DPPIV抑制剂维格列汀化合物专利无效案例
抗糖尿病药DPP_4抑制剂的研究进展及市场情况_张建忠
日本
2011 年 5 月 暂未上市
2 日，美国
备注
上市的还有西格列 汀 + 二甲双胍、西 格列汀 + 辛伐他汀 的复方制剂 维格列汀 + 二甲双 胍复方制剂已上市
沙格列汀 + 二甲双 胍复方制剂已上市
阿格列汀 + 吡格列 酮复方制剂已上市
日本田边三菱制药公司（田边三菱）与日本第一三 共公司（第一三共）于 2012 年 3 月 6 日发布消息称，双
2009 年 7 月美国 FDA 批准百时美施贵宝公司与阿 斯利康公司研制的沙格列汀（saxagliptin）用于治疗成人 2 型糖尿病，成为继 Januvia 之后在美国上市的第 2 个（全 球第 3 个）DPP-4 抑制剂。
目前国内外已上市和在研的 DPP-4 抑制剂的研发进 展 [12] 见表 1~ 表 3。
上海医药 2013年 第34卷 第7期 （4月上）
55
·药物研发·
床结果 [ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ-8] 显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未 发现如胰岛素类、磺酰脲类糖尿病药物所产生的常见体 重增加和低血糖等不良反应，因此有关 DPP-4 抑制剂研 究逐渐成为抗糖尿病药物研究的热点。现就 DPP-4 抑制 剂的作用机制、国内外上市开发现状及销售情况等进行 综述。
制 DPP-4 能提高体内 GLP-1 的浓度，延长其作用时间， 同时也可以抑制胰增血糖素的生成，延长 GLP-1 刺激胰 岛素分泌的持续时间 [2]。
2 国外 DPP-4 抑制剂的上市开发现状
美国默克公司研制的磷酸西格列汀于 2006 年 8 月 8 日被墨西哥卫生部批准 1 次 /d 用药治疗 2 型糖尿病，上 市的商品名为 Januvia，成为治疗 2 型糖尿病的首个在全 球上市的 DPP-4 抑制剂。2006 年 10 月 17 日，美国食品 药品监督管理局（FDA）批准 Januvia 在美国上市。
透视万艾可专利之争(一)
透视万艾可专利之争(一)“内容摘要”本文从知识产权角度评述万艾可专利纠纷案的来龙去脉，并试图分析国家知识产权局所作专利复审裁决的法律考量，最后据此论述对专利制度的几点思考。
“关键词”万艾可、辉瑞公司、中国制药企业、国家知识产权局、专利权纠纷、公开性、创造性近期国家知识产权局因为一起专利纠纷案受到国内外空前的关注，用《华尔街日报》文章的话讲：“外国制药公司一直将此案视为中国对遵守知识产权国际标准承诺的试金石”。
事情源起于1994年，美国辉瑞制药公司（PfizerInc.，PFE）向国家知识产权局提出“枸橼酸西地那非（万艾可，俗称伟哥）”治疗男性ED（勃起功能障碍）的用途专利申请。
经过长达几年的波折，辉瑞公司终于如愿以尝在2001年获得名为“用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮类”的94192386.X号发明专利（2001年9月19日授权公告），专利期20年，即从申请之日起的1994年一直保护到2014年。
然而就在专利获得批准的同时，以上海双龙高科技公司为代表的国内12家制药企业外加一名叫潘华平的自然人，也向国家知识产权局提出集体申诉，要求宣告这一专利无效，理由是：该专利不符合专利法第22条，第26条第3、4款，第25条第1款第3项，第33条，实施细则第20条第1款及第21条第2款的规定。
之后双方历经两年多的较量，直到今年7月5日，国家知识产权局专利复审委员会做出了宣告专利权无效的裁决，从而引起了广泛的争议。
本案被指称是近年来专利复审中最大的一个案子，也是中外最为关注的专利案之一。
专利复审委员会裁决的法律依据是专利法第26条第3款：（专利申请）说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准；必要的时候，应当有附图。
摘要应当简要说明发明或者实用新型的技术要点。
专利复审委员会指出，根据辉瑞公司提供之专利说明书中记载的技术内容并结合所属领域的现有技术，所属领域技术人员不花费创造性劳动，无法确信该专利化合物能够治疗或预防雄性动物勃起机能障碍。
维格列汀等DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病合并肾功能障碍的研究进展
2020年12月 第17卷 第24期2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一种以胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌减少导致的慢性高血糖为特征的严重代谢疾病［1-4］，而T2DM 是慢性肾病的主要病因之一［5-9］，T2DM患者即使不存在蛋白尿的情况下，其肾功能下降也增加了发生重大心血管不良事件和死亡的风险［10］。
强化葡萄糖控制不仅可以降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的风险，还可以降低肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）的下降率。
二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制剂能够通过抑制胰高血糖素样肽 1（Human Glucagon-like peptide-1, GLP-1）降解来改善血糖控制，且具有理想的安全性［10-14］。
同时，DPP-4抑制剂还可能具有减少蛋白尿的疗效［10］。
现以维格列汀等为例简述DPP-4抑制剂对T2DM肾功能保护作用的相关研究。
1 维格列汀保护肾功能的相关动物实验1.1 维格列汀对肝脏缺血再灌注后肾损伤的保护作用Sherif等［15］为考察维格列汀对肝和肾缺血再灌注动物模型是否具有肝肾保护作用，将Wistar雄性大鼠分为假手术组、缺血再灌注组和维格列汀+缺血再灌注组，后者以10 mg/kg腹腔注射维格列汀10 d。
除肾和肝组织样本外，血液样本还用于生化和组织病理学研究。
肝缺血再灌注组血清肌酐、血尿素氮、肝酶、肾组织一氧化氮、丙二醛、肿瘤坏死因子-α水平明显升高，转化生长因子-β（Transforming Growth Factor β，TGF-β）、Smad 2、Smad 3和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth Muscle Actin，α-SMA）表达明显升高，肾脏过氧化氢酶含量较假手术组明显降低。
缺血再灌注组肝、肾组织呈现病理学异常。
维格列汀显著改善了这些生化指标和组织病理学改变。
无效决定被撤，四环金奖专利实验数据真实性被否（附判决）
⽆效决定被撤，四环⾦奖专利实验数据真实性被否（附判决）（本⽂系编辑根据相关素材采写，不代表知产⼒⽴场。
转载请在显要位置注明⽂章来源。
）（本⽂6030字，阅读约需12分钟）齐鲁制药与四环制药围绕桂哌齐特药物的系列专利纠纷备受⾏业关注。
针对四环制药获得第⼗九届专利⾦奖的名为“⼀种安全性⾼的桂哌齐特药⽤组合物及其制备⽅法和其应⽤”的第201110006357.7号发明专利（下称“357专利”），北京知识产权法院经审判委员会讨论决定，作出（2016）京73⾏初6067号⾏政判决，不认可357专利的实施例5、6、7的实验数据和技术效果的真实性、客观性，以357专利公开不充分和不具有创造性为由撤销复审委做出的第29876号⽆效宣告请求审查决定；责令复审委重新作出审查决定。
此前，北京市⾼级⼈民法院于2018年12⽉24⽇作出⼆审判决，对于名为“桂哌齐特氮氧化物、其制备⽅法和⽤途”的第200910176994.1号发明专利（下称“994专利”）的专利杀⾍活性实验数据的真实性不予认可，撤销了被诉决定。
值得注意的是，994专利的杀⾍活性实验数据亦为357号专利实施例16的实验数据。
⾄此，四环制药357号⾦奖专利的实施例5、6、7、16的数据真实性均获得⼈民法院的否定评价。
北京知识产权法院（2016）京73⾏初6067号⾏政判决对实验数据的技术分析、药品专利涉及公共利益的考量和原始实验数据的重要性展开了详细论述。
现将法院对于上述争议焦点的裁判观点整理如下，⽂末附判决全⽂。
⼀、本专利说明书是否符合专利法第⼆⼗六第三款的规定（⼀）关于实施例5表1、桂哌齐特及其氮氧化物的LD50值…本专利说明书实施例5的记载仍然⾄少存在以下⼏个容易引发本领域技术⼈员合理质疑的地⽅：（1）未说明试验动物是否分组以及具体的分组情况；（2）仅记载了通过动物尾静脉注射桂哌齐特氮氧化物，⽽未记载作为对照的桂哌齐特的给药⽅式；（3）仅记载了给药体积，⽽未记载具体的给药浓度。
阿卡波糖联合维格列汀对2型糖尿病患者血糖控制及不良反应的影响
阿卡波糖联合维格列汀对2型糖尿病患者血糖控制及不良反应的影响引言2型糖尿病是一种常见的慢性代谢疾病，其特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，导致血糖升高。
有效的血糖控制对于2型糖尿病患者至关重要，可以减少患者的并发症风险。
阿卡波糖和维格列汀是两种常用的口服降糖药物，分别属于α-葡萄糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。
本文旨在探讨阿卡波糖联合维格列汀对2型糖尿病患者血糖控制及不良反应的影响。
1. 阿卡波糖和维格列汀的作用机制阿卡波糖是一种口服降糖药物，属于α-葡萄糖苷酶抑制剂，其作用机制是抑制肠道内葡萄糖酶的活性，减缓碳水化合物的降解和吸收，从而降低餐后血糖升高。
维格列汀是一种DPP-4抑制剂，通过抑制DPP-4酶的活性，可以提高胰岛素和降血糖素的水平，减少胰岛素释放后被降解的速度，从而降低血糖水平。
2. 阿卡波糖联合维格列汀对血糖控制的影响多项临床研究表明，阿卡波糖联合维格列汀可以有效改善2型糖尿病患者的血糖控制水平。
一项研究中，将2型糖尿病患者分为联合用药组和单药治疗组，结果显示联合用药组的空腹血糖和餐后血糖水平均显著低于单药治疗组。
另一项研究发现，阿卡波糖联合维格列汀治疗组的HbA1c水平显著降低，且联合用药组的血糖控制效果优于单药治疗组。
这些研究结果表明，阿卡波糖联合维格列汀能够有效提高2型糖尿病患者的血糖控制水平。
3. 阿卡波糖联合维格列汀的不良反应尽管阿卡波糖和维格列汀在改善血糖控制方面表现出色，但它们也可能导致一些不良反应。
常见的不良反应包括消化道反应，如腹泻、恶心、腹胀等。
这些不良反应通常是轻度的，随着治疗时间的延长，患者通常可以逐渐适应这些不良反应。
少数患者可能出现皮疹、过敏反应等不良反应，但发生率较低。
4. 阿卡波糖联合维格列汀的安全性从目前的临床研究结果来看，阿卡波糖联合维格列汀的安全性良好。
一项大规模的荟萃分析发现，与单药治疗组相比，联合用药组的不良反应发生率并未显著增加。
若干药物专利纠纷案例分析
若干药物专利纠纷案例分析药物专利纠纷案例是指涉及制药行业中的专利权纠纷，涉及到新药研发、专利保护、市场竞争等方面的问题。
下面将分析三个药物专利纠纷案例，以帮助读者更好地了解该领域的法律问题和挑战。
案例一：InterMune v. Actavis该案以抗癌药Esbriet（pirfenidone）为中心，涉及到InterMune 公司对Actavis公司的专利侵权指控。
InterMune公司持有Esbriet的专利，并通过该药物治疗肺纤维化病患者。
Actavis公司推出与Esbriet相似的通用药，并申请了对应的生产和销售批准。
InterMune随即起诉Actavis侵犯了其专利权。
此案的争议点在于InterMune的专利是否有效和Actavis是否构成了侵权。
InterMune论证其专利是有效的，并且Actavis的通用药与其专利所涵盖的技术相似。
而Actavis则主张InterMune的专利无效，并且其通用药不侵犯InterMune的专利权。
最终，法院裁定Actavis侵犯了InterMune的专利，并禁止其在专利有效期内生产和销售通用药。
该案例对于制药公司在专利侵权纠纷中证明专利有效性的重要性进行了强调。
案例二：Bayer v. Natco Pharma该案以抗癌药Nexavar（索拉非尼）为中心，涉及到Bayer公司对Natco Pharma公司生产和销售其通用版本的专利侵权指控。
Nexavar是一种口服的多激酶抑制剂，用于治疗肝癌和肾癌。
Natco Pharma在印度获得了生产和销售Nexavar的许可，但其通用版本的价格远低于Bayer拥有专利的原始药物。
Bayer公司指控Natco Pharma侵犯了其对Nexavar专利的独家权益，并要求法院禁止Natco Pharma销售其通用药。
该案例的争议点在于Natco Pharma是否违反了Bayer的专利权，并且是否构成了非法的竞争。
Natco Pharma主张其通用药没有侵犯Bayer的专利，并且提供了低价药物使更多的患者能够获得治疗。
五种上市DPP-4抑制剂的临床药动学比较
肠 促 胰 岛素 （ 在 血 糖 调 节 中 发 挥 着 重 要 作 用 ）是２ 型 糖 尿 病 治 疗 的新 靶 点 ， 其 主 要 包 括 葡 萄
旨在为 临床 医师制 定个体 治疗 方案提供 依据 。 需要 说 明 的是 ，近 年来 ，亚洲 地 区 的２ 型 糖尿 病 发 病 率 不 断 增 加 ， 而其 代 谢 特 点 也 往 往 不 同 于非 亚 洲地区 （ 北 美 或 欧 洲 ）患者 。基 于 此 ， 日本 药 品管 理 机 构 在 新 药 评价 指 导 原则 中 ，要 求 在 一定 的人 群
Ｄ Ｐ Ｐ ： 二肽 基 肽 酶 ；ＧＬ Ｐ － １ ：胰 高 血 糖 素 样 肽 １ ；Ｉ Ｃ５ ｏ ： 半 数 抑制 浓 度 。
动学及 其 影响 因素和 药物 相互 作用进 行 了系统 综述 ，
利格利汀 西他列汀 阿格列汀 沙格列汀 维格列汀
Ｎ
图１ 五种上 市ＤＰ Ｐ ． ４ 抑 制剂 的结构
２ ４．
．
Ｗ＿ ０ ｒ １ ｄ Ｎｏ ｔ ｅ ｓ ｏ ｎ Ａｎ ｔ ｉ ｂ ｉ ｏ ｔ ｉ ｃ ｓ ， ２ ０ １ ４ ， Ｖｏ １ ． ３ ５ ， Ｎｏ ． １
）各 异 ，但 服 用 推 荐 剂 量 药 物 可 使 餐 后 活 性
Ｇ Ｌ Ｐ － １ 水平增 大１ ． ８ ～３ 倍 。此外 ，它们 的血药浓度 与给
小 分 子抑 制 剂对Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 具 有 高度 的亲 和 力 ，其 半数 抑 制 浓度 （ Ｉ Ｃ ）为纳 摩 尔级 。其 中，阿 格列 汀 、利 格 列 汀和 西 他 列汀 通过 非 共价 键 与Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 酶催 化 区域 结 合 。相 反 ，沙 格 列汀 则 通过 共 价键 形 成酶 一 抑制 剂 复 合 物 ，而后 者 的 生成 和 分 解 速 度 均 非 常 缓 慢 ，故 即 使是 原 药 已从 循环 系 统清 除 后仍 对Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 具 有抑 制 作 用 。这类 口服 降糖 药 物 （ 其 构一 效 关 系及 重 要 的药 效 ／ 药动 学性 质见表 １ ）具有 良好 的耐 受性 、安全 性及 临 床疗 效 ，可能特 别适 于轻 、 中度 空腹 高血 糖症 老年 患 者 的治疗 。本 文对 五 种 已上 市Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 抑 制 剂 的 临床药
比较分析维格列汀及阿卡波糖在治疗老年糖尿病的有效性和安全性
比较分析维格列汀及阿卡波糖在治疗老年糖尿病的有效性和安全性简介老年糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病。
随着人口老龄化的加剧和生活方式的改变，老年糖尿病的发病率正在不断上升。
维格列汀和阿卡波糖是两种常用于治疗老年糖尿病的药物，本文将就其治疗效果和安全性进行比较分析。
维格列汀作用机理维格列汀是一种口服药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。
其作用机理是通过抑制DPP-4酶的活性，减少血糖生成并提高胰岛素分泌。
临床研究在老年糖尿病患者中，维格列汀已被广泛研究和应用。
一项针对老年糖尿病患者的临床研究发现，使用维格列汀能显著降低HbA1C水平，改善口服葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，而且长期使用维格列汀不会增加低血糖风险。
安全性维格列汀对老年糖尿病患者的安全性也被证实。
在一项维格列汀治疗老年糖尿病患者的研究中，使用维格列汀的患者并没有出现更多的副作用。
阿卡波糖作用机理阿卡波糖是一种口服药物，属于α-葡萄糖苷酶抑制剂，可以抑制小肠中的α-葡萄糖酶，减缓糖的吸收，从而降低血糖水平。
临床研究与维格列汀类似，阿卡波糖也被广泛研究和应用于老年糖尿病的治疗。
最近一项针对老年糖尿病患者的研究发现，阿卡波糖显著降低了HbA1C水平，并能明显改善餐后血糖水平。
在此研究中，阿卡波糖的应用还降低了心脏事件的发生率。
安全性虽然阿卡波糖被广泛研究和应用于治疗老年糖尿病，但其安全性仍有争议。
一些研究揭示了阿卡波糖可能增加心血管事件的风险，而且可以导致腹泻和腹胀等副作用。
维格列汀和阿卡波糖的比较有效性维格列汀和阿卡波糖在老年糖尿病的治疗中都有着显著的疗效，能够有效降低HbA1C水平和血糖水平。
虽然维格列汀的降糖效果不如阿卡波糖明显，但是其长期的安全性更好。
同时，长期使用维格列汀不会增加低血糖的风险，这对老年糖尿病患者而言更加重要。
安全性阿卡波糖的安全性比较有争议，长期使用可能增加心血管事件的风险。
虽然阿卡波糖能够明显改善餐后血糖水平，但其应用也往往导致腹泻和腹胀等不适应症状，影响患者的生活质量。
抗糖尿病新药物维格列汀的研究进展
抗糖尿病新药物维格列汀的研究进展樊建领;焦伟杰【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2012(9)12【摘要】DPP - Ⅳ inhibitors are a new class of agents with multiple anti -hyperglycemic action by inducing insulin biosynthesis and secretion, inhibiting β -cell apoptosis, inhibiting glucagon secretion, reducing food intake, and which could reverse the deteriorating conditions while in control of blood sugar. Vildagliptin is a representative of dipeptidyl peptidase inhibitors. In clinical studies, it has shown good anti-diabetic effects and tolerability either alone or in combination with other agents. Its pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug safety are reviewed in this paper.%二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物,通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、减少食物摄取等多种机制发挥降血糖作用,且在控制血糖的同时能逆转糖尿病患者胰岛功能不断恶化的状况,显示了良好的应用前景.维格列汀是二肽基肽酶抑制剂的一个代表药物,在临床研究中无论单独用药还是联合用药,均显示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性,本文检索相关文献,综述维格列汀的药动学、药效学以及用药安全性.【总页数】2页(P9-10)【作者】樊建领;焦伟杰【作者单位】河南省中医院药学部,河南郑州,450002;河南省中医院药学部,河南郑州,450002【正文语种】中文【中图分类】R587.2【相关文献】1.抗糖尿病新药维格列汀 [J], 樊新星;徐珽;卢静;唐尧2.维格列汀通过α细胞和β细胞"双调节"机制改善葡萄糖代谢的研究进展 [J], 张加兴3.维格列汀对糖尿病认知障碍患者神经保护作用的研究进展 [J], 黄颢子;李丹丹;于彤;汪敏4.新诊断2型糖尿病使用维格列汀和二甲双胍早期联合治疗的研究进展 [J], 杜文5.维格列汀对2型糖尿病患者心血管保护作用的研究进展 [J], 曹俊丽;范聪聪;顾敏杰;苏冬月因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
DPP-4抑制剂维格列汀的心血管效应
ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ／Ｄ Ｐ Ｐ ４
ｌ ｉ ｆ ｌ ｄ ａ ｇｌ ｉ ｐｔ ｉ ｎ
ＤＰ Ｐ － ４ 抑制 剂维格 列汀的心血 管效 应
防微 血 管 和 大 血 管 并 发症 … 。 现有 的讨 论 和 争 议 。
的传统 降糖 药物 ，如磺 脲 类及 噻
基 于 此 ， 美 国食 品 药 品 监 督
唑 烷 二 酮 类 均 可 能 出 现 心 血 管 不 管 理 局 （ Ｆ ＤＡ） 于２ ０ ０ ８ 年 发 布 了糖 尿 】 ，用 以评 良反 应 ， 因 此 ， 抗 糖 尿 病 药 物 的 病 新 药 研 发 的 指 导 意 见 心 血 管 安 全 性 及 作 用 备受 关注 ］ 。 估 糖 尿病 新 药 心血 管 安 全性 。其 中
ｉ尿 病 流 行 病 奖 、２ ＿ ０ １ ２ 年 评 为
全 国 卫生 系统 先进 个人 等 。
试 验 中应纳 入 心 血管 事 件高 风险 患 者 ，包括 长病 程 、老 年 、合 并 肾功
发 表 在Ｎ Ｅ Ｊ Ｍ、Ｃ ｉ ｒ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｉ ｏ ｎ 、
Ｅｕ ｒ ｏ ｐ ｅ ａｎ Ｈ ｅ ｒ ｔ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ｌａ ｎ ｃ ｅ ｔ
ｊ题 ，获得卫生部科技进 步二
； 等 奖 、 北 京 市 科 技 进 步 一
等 奖 、 中华 医学科 技 进 步二
ｉ 等 奖、 获２ ０ ｔ ５ 年 首 届Ａ Ａ Ｓ Ｄ 糖
本 文 重 点 阐 述 新 型 口服 降 糖 药 物 推 荐 的方 法 学 包括 ：在Ｉ Ｉ ／ Ｉ Ｉ Ｉ 期 研 究 二 肽基 肽 酶 一 ４ （ ＤＰ Ｐ 一 ４ ） 抑 制 剂 维格 中 ，建 立 独 立 的 心 血 管 终 点 委 员 列 汀 的 心 血 管 安 全 性 和 潜 在 的 心 会 ，盲法 前 瞻 性裁 定 心 血管 事 件 ； 血管 保 护 作 用 。
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂：一种新型口服抗高血糖药物
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堕堂塑ｉ！巫ｉ二：１
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图２二肽基肽酶ＩＶ（ＤＰＰ－１Ｖ）是一种丝氨酸蛋白酶，可以剪切
Ｎ－末端第二位为脯氨酸或丙氨酸的肽链，例如胰升糖素
样肽１（ＧＬＰ—１）。ＧＬＰ一１在Ｎ一末端第二位被ＤＰＰ－ＩＶ剪切
后失活。ＤＰＰ－ＩＶ存在于多种组织，包括肠道黏膜的毛细
【提要】 目前认为二肽基肽酶ＩＶ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－ＩＶ，ＤＰＰ一１Ｖ）抑制剂通过可逆性抑制二肽基肽 酶，延缓活性肠促胰岛激素如胰升糖素样肽１（ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １，ＧＬＰ—１）的降解，从而降低２型糖尿病 患者的空腹血糖、餐后血糖和ＨｂＡ。。水平。现有证据表明，ＤＰＰ－ＩＶ抑制剂如维格列汀、西他列汀能够有效 地增加胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌，并且这种效应具有葡萄糖依赖性。本文主要回顾了在２型糖尿病 患者中，这类药物单药治疗及联合其他降糖治疗的临床试验数据。结果显示，ＤＰＰ—Ｎ抑制剂降低ＨｂＡ。。的 幅度与治疗前的基础水平关系密切；不引起体重增加，所致低血糖和胃肠道不良反应的发生率亦很低。作 为一种新型的口服抗高血糖药物，ＤＰＰ．Ⅳ抑制剂作用机制独特，临床疗效确切，安全性和耐受性良好，必将 成为２型糖尿病治疗的新选择。
肠促胰岛激素并不是ＤＰＰ·ＩＶ的唯一底物，除此之外，各种 神经肽类如垂体腺苷酸环化酶激活多肽（ＰＡＣＡＰ）、血管活性 肠肽、胃泌索释放肽（ＧＲＰ）、神经肽Ｙ（ＮＰＹ）、生长激素释放激 素、ＧＬＰ－２和ＹＹ肽也具有ＤＰＰ．ＩＶ的作用位点Ⅲ圳。给予小鼠 ＰＡＣＡＰ、ＧＩＰ、ＧＲＰ或ＧＬＰ—ｌ后，发现小鼠对静脉葡萄糖刺激的 反应增强憎Ｊ。但是目前还不清楚这些内源性底物的生理学意 义是什么，也不清楚它们被其他酶代谢的程度如何。
西格列汀专利技术分析
2019年10月西格列汀专利技术分析211西格列汀专利技术分析周琼马永涛侯琴赵春霖(国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，天津300304)摘要:西格列汀为首个DPP- IV抑制剂，化合物专利即将到期，本文通过对其产业 现状、原研专利以及中国授权专利进行分析，对西格列汀的知识产权状况进行梳理。
关键词:西格列汀原研专利授权专利随着近年来对n型糖尿病发病机理的深人研究和 认识，d pp- i v成为治疗n型糖尿病的新靶点，在此基 础上开发的DPP- IV抑制剂具有良好的降血糖效果，不良反应轻微,以独特的作用机制及良好的耐受性，被 广泛应用于临床治疗。
目前已有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等10个单剂品种上市。
2009年至今，我国相继批准引进了全球新一代DPP- IV抑制剂类药物。
在这些DPP- IV抑制剂中，全球销 售额最高、上市最早的是默克的西格列汀[14],其化合 物专利也将于2022年到期，国内已有多家药企申请了 对其进行仿制，下面就围绕西格列汀专利情况进行分 析。
—、产业现状鱗酸西格列汀（sitagliptin phosphate,商品名Janu-via)简称西格列汀(西他列汀），化学名称为(2R) -4- 氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氢[1，2,4]三唑 并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-l-(2,4,5-三氟苯 基）丁烷-2-胺。
2006年10月，美国F D A批准西格列汀磷酸盐上 市，此后西格列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获 得批准用于治疗2型糖尿病。
西格列汀作为DPP- IV 抑制剂中的拳头产品,2017年西格列汀的全球销售额高达59亿美元，稳居降糖药全球销售额前十位。
西格 列汀的化合物专利将于2022年到期，对于西格列汀的 仿制也是众多企业争夺的项目，从2013年，陆续有企 业向CDE提出了西格列汀或西格列汀二甲双胍的仿制 药申报，截止2018年9月18日，已有24家中国企业向 CDE提出了西格列汀或西格列汀二甲双胍的仿制药申 报，共有6家企业完成西格列汀片的人体等效性实验，包括四川珍珠制药有限公司（科伦药业）、正大天晴等，还有四家企业的西格列汀或西格列汀二甲双胍片的人 体等效性实验在进行中。
专利保护伟哥专利案的两种结果
专利保护伟哥专利案的两种结果近期一度闹得满城风雨的两个药品专利案件，最后都以不尽人意的方式告一段落。
针对美国辉瑞公司的“伟哥”案，国家知识产权局复审委员会以“专利说明书不够完整、准确”为由裁定辉瑞用途专利无效引发广泛争议。
这个案件还需要等待辉瑞公司的上诉，上诉之后中国制药企业也许会继续纠缠不清、没完没了的官司，“持久战”意味着昂贵的律师费。
葛兰素史克的“罗格列酮”案件随着葛氏自动撤销专利，悄然淡出公众视线，但是事情远远没有结束，谁能笑到最后还是个问题。
之前公众普遍以为伟哥案的积极意义更胜一筹，至少从某一程度上体现了中国药企已经具有了初步的知识产权意识。
然而从中国药企所追求的目的来看，积极的一面显得黯淡无光：在摧毁对手的专利之后，他们的首要目的并不是要创新，而仅仅是为了清除专利障碍以方便仿制。
这一点两个专利纠纷案如出一辙。
可见，问题的关键并不在于专利权本身是否应该被无效，而在于申请专利无效的动机以及无效后的做法。
专利之道首先需要解决的问题是，为什么要打专利这张牌？在英国的伟哥案中，申请专利无效一方的目的并不是为了仿制。
法官在最后判定专利无效的时候，除了提到专利无效的直接理由――本身确实存在缺乏创新性之外，还提到使专利无效的动机――辉瑞在英国的万艾可用途专利损害了其他制药公司的研发创新。
在“伟哥”案中，辉瑞公司反复强调，中国和英国等国家的法律以及专利都存在差别，不具备可比性。
然而正因为如此，英国的伟哥案对我们来说，更具有相当的借鉴意义。
辉瑞公司在英国被裁定无效的专利并不是万艾可药品活性成分西地那非的化合物专利，而仅仅是一个用途专利。
这一点貌似与中国的案件，实际却有本质差别。
在中国，如果万艾可用途专利最后仲裁无效，这种药品就会完全裸露到阳光下，任人仿制。
然而在英国，尽管有过专利纠纷案并且辉瑞败诉，但万艾可仍然受到其他形式的专利保护，辉瑞之外的公司仍然不能仿制这种药品。
因为西地那非的另一专利――化合物成分的专利在英国等许多欧洲国家仍然有效，到2011年6月7日专利权才过期。
创新药专利 成功案例
创新药专利成功案例
1. Gilead Sciences: 创新药专利的成功案例之一是Gilead Sciences的Sovaldi（sofosbuvir），一种用于治疗慢性丙型肝
炎的革命性药物。
该药物于2013年获得FDA批准，成为丙肝治疗的重要突破。
Sovaldi的专利保护促使Gilead Sciences赢
得了市场垄断地位，并创造了巨大的销售收入。
2. Pfizer: Pfizer的创新药物专利也取得了显著成功。
例如，他
们的Viagra（西地那非）是一种用于治疗男性勃起功能障碍的药物。
Viagra的专利保护帮助Pfizer在市场上建立了强大的品牌，并在20多年的时间里成为畅销药物。
3. Roche:Roche是一家全球领先的生物制药公司，在创新药物
专利方面也取得了巨大成功。
他们的癌症药物Herceptin（曲
妥珠单抗）是一种用于治疗HER2阳性早期和晚期乳腺癌的靶向疗法。
该药物的专利保护使Roche能够独享市场，并成为
世界上最畅销的抗癌药之一。
4. Novartis: Novartis也是一家世界领先的制药公司，他们的创
新药物专利也取得了显著成就。
例如，他们的白血病药物Gleevec（伊马替尼）是一种靶向治疗药物，用于治疗慢性髓
细胞白血病和胃肠道间质瘤。
该药物的专利保护使Novartis能够在市场上独享优势，并创造了可观的销售收入。
这些都是创新药专利方面的成功案例，这些专利保护鼓励制药公司进行大规模的研发投资，并为他们带来了巨大的商业回报。
同时，这些药物也为患者提供了突破性的治疗选择，改善了他们的生活质量和健康状况。
DPP-4抑制剂西格列汀主要中国证据盘点
Chinese Evidence of DPP-4 Inhibitor Sitagliptin
YANG Wen-ying Department of Endocrinology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China [Abstract] Recently, with the large-scale application of DPP-4 inhibitors in China, especially after entering the medical insurance directory, DPP-4 inhibitors have Chinese population and accumulated a large amount of evidence-based evidence. It provides more choices for diabetes management in China. As the first available DPP-4 inhibitor, been more and more widely used in the siglitatin can improve blood glucose control in type 2 diabetic patients by increasing the level of active intestinal trypsin. There is plenty of evidence to show that siglitatin is effective and safe on both single and combined drugs, has a low risk of hypoglycemia, does not gain weight, and has potential cardiovascular and microvascular clinical benefits. To meet the clinical needs of patients with type 2 diabetes. [Key words] Sitagliptin; DPP-4 Inhibitor; Type 2 Diabetes; Chinese Population
维格列汀的合成研究进展
维格列汀的合成研究进展司旭;赵岩;程晓峰;霍彩霞【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2015(42)2【摘要】Vildagliptin is a kind of dipeptidyl peptidase Ⅳ(DPP-4) inhibitors. It is a new oral diabetes drug which is developed by Novartis. It reduces blood glucose levels by decreasing the concentration of glucagon,has remarkable advantages in drug safety and is widely used in the treatmentof type 2 diabetes in clinic. In this paper,we summarize the synthetic methods of vildagliptin that have been reported in literature in recent years and their advantages and disadvantages.%维格列汀是一种二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂，它是由Novartis公司研发的新型降糖药。
该药物通过降低胰高血糖素的浓度降低血糖，在用药安全性方面具有显著优势，应用较为广泛，临床上主要用于治疗2型糖尿病。
本文综述近年来文献报道的维格列汀的合成方法，并评述其优缺点。
【总页数】4页(P156-159)【作者】司旭;赵岩;程晓峰;霍彩霞【作者单位】010110 呼和浩特，内蒙古医科大学药学院;010110 呼和浩特，内蒙古医科大学药学院;010110 呼和浩特，内蒙古医科大学药学院;010110 呼和浩特，内蒙古医科大学药学院【正文语种】中文【中图分类】R916【相关文献】1.维格列汀相关物质的合成工艺改进 [J], 张明;张豪;王天宝;钟彩灵;向圆圆;林宏博;石忠波;胡湘南2.维格列汀与沙格列汀治疗2型糖尿病的疗效对比研究 [J], 黄海华;许文琼;汤佳珍3.维格列汀与西格列汀降糖疗效对比 [J], 朱晖;梅齐建;肖鸣4.维格列汀与沙格列汀对糖尿病小鼠心肌细胞凋亡的干预作用 [J], SONG Chen-fang;MAO Yan-fang;WANG Fang;HUANG Zhen-he5.维格列汀合成工艺研究 [J], 杨和军因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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D2（W09601813A1）提供了一种包含金刚烷衍生物 的化合物，具有α2受体阻断活性。可用于治疗抑郁、 眼压升高、非胰岛素依赖型糖尿病、男性阳痿和肥 胖。
说明书
请求人 请求人认为权利要求1-9不具有创造性：
专利权人
合议组
认为证据3-5 • 由于除证据1和7外的证据因真实性 都不被采纳，而证据7为国家知识 与本领域不 • 证据1的权利要求1和2公开了N-(N’-取代的氨 相同，不影 产权局检索中心出具的检索报告， 对合议组的判断不具有任何约束作 基乙酰基）-2-氨基吡咯烷及相应的通式化合 响创造性评 用。所以创造性评述理由不成立。 判。而且不 物，本专利权利要求1与证据1的区别在于：R 认可证据3-5 • 证据2为外文证据，请求人提交证 据2部分译文的时间超出了该证据 是在3位和／或5位被一个或多个取代基取代 的真实性， 的举证期限，故证据2视为未提交。 以及后续提 的金刚烷基，其中所述取代基选自OH。 • 证据3、5、6、8-11、17、18均为复 交的证明公 印件，在专利权人不认可这些证据 • 证据2公开了N取代的金刚烷的双环刚性衍生 知常识和常 规手段的证 真实性的情况下，请求人有义务提 物用于治疗糖尿病、肥胖症。 据的真实性。 供证据原件以供核实。由于请求人 未能在规定期限内提供证据原件， • 结合公知常识，证据3-5给出了在己知药物中 因此应承担举证不利的法律后果。 引入金刚烷基来改造磺服类药物的结构从而 • 尽管证据5、17和18是作为公知常 识性证据提交，但是在请求人未提 提高降糖药物活性的技术启示。 供原件以供核实的情况下，请求人 未完成相应的举证责任，其真实性 不能得到认可，请求人的上述主张 也不能得到支持。
维格列汀化合物专利 无效案例
一、维格列汀名称与结构： 化学名称：1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(S)-腈 ((S)-1-[2-(3-Hydroxyadamantan-1-ylamino)acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile) 中文名称：维格列汀、维达利汀、维达列汀、维他列汀 英文名称：Vildagliptin,Galvus,NVP-LAF-237,NVP-LAF237,Laf237,Laf-237,UniiI6B4B2U96p,Vidagliptin,LAF327,Jalra,Xiliarx,Equa 继西格列汀后的DPPIV抑制剂，2008年于欧盟上市，用于2型糖尿病。
说明书 实施例中的活性数据 仅有实施例1、4、8
请求人
专利权人
合议组 针对新的权利要求书，请 求人放弃这一主张。
权利要求3、5-9得不到说明书支持：删除权利要求1-3，将权 4上升为独权。 权利要求1包含了除实施例1、4、 8以外的大量化合物，说明书并未 记载实施例1、4、8以外的化合物 的试验数据，因此权利要求1得不
本发明提供新的DPPIV抑制剂，权利要求1保护了一种 式1的化合物，R是在3位和/或5位被一个或多个取代 基取代的金刚烷基。其中所述取代基选自C1-C10烷基、 -OR1或-NR2R3„„ 权2-3对权1进一步限定，权4保护盐，权5-9保护用途。 D1提供了一种如图所示的DPPIV抑制剂， 权利要求1包含本发明的权1，权2中的R取 代基与本发明不相同。权2中的R取代基为 取代的烷基、芳基、环烷基或杂芳基。 区别技术特征为：
合议组 说明书实施例1记载了权利要求1所述化合物的制备方法，在 给定各步骤的反应原料和反应条件的情况下，本领域技术人 员能够确信通过该方法能够制备得到所述产物，步骤 C 也给 出了终产物的熔点，记载了用13CNMR表征其在119.59ppm处 有峰的结构表征数据，在此情况下，若没有相反证据，本领 域技术人员没有理由怀疑化合物不能被制备，结构不能得到 确认。至于每个步骤的具体细节，以及如何检测、如何去除 有机溶剂残留、如何去除杂质等问题，并不要求说明书中必 须把本领域技术人员所熟知的技术内容一一作文字记载。
（2）说明书没有公开分子结构和分子量，无法确定 权利要求书中只要求保护化合物本身，并未要求保护其结晶 晶体是否有杂质残留，没有给出X光衍射图谱以确认 形式。在通过其他表征方式能够确认化合物结构的情况下， 制备得到了晶体； 并不必须对化合物的晶体结构进行表征。
（3）说明书中提到了静脉给药，用于人体，但未进 专利审查过程中，要求在说明书中提供实验数据的目的在于 行毒性测试，未给出毒性毒理实验，不符合药品管 证明技术方案的可行性，但在药品上市申报审批中要求提供 理法的规定； 实验数据，目的则在于证明药品的可靠性、安全性和有效性， 二者属于完全不同的要求。 （4）从证据14和15可以看出，如果说明书中未公开 这与最高人民法院在证据14中要求对证据15中所保护的阿托 化学产品的制备和确认，所述化学产品将不符合专 伐他汀钙水合物晶体进行制备和确认的观点并不矛盾。 利法第26条第3款的规定。
到说明书的支持。
请求人 （1）本专利实施例 1的制备工艺不清楚，没有提供 必要的原料、操作步骤和检测、反应条件，没有提 供每个步骤的具体细节，也没有公开如何检测、如 何去除有机溶剂残留、如何去除杂质等：实施例1没 有通过拆分得到单一 s 构型的产物，不清楚 S 构型如 何得到，S构型是否有毒有害；
二、维格列汀化合物专利 维格列汀化合物最早在申请日为1999年12月9日的专利申请CN99814202.6中
公开，该申请已经授权，保护了维格列汀化合物或其可药用盐以及它们用
于抑制DPP-IV、糖尿病、肥胖症的用途，该专利到期日为2019年12月9日。 实施例1中给出了维格列汀的制备方法。
本专利的专利号为99814202.6，优先权日为1998年12月10日，申请日为1999年12月09日，授权 公告日为2004年08月04日，专利权人为诺华股份有限公司（由诺瓦提斯公司变更而来）。 北京汇康博源医药科技有限公司（下称请求人）于2017年04月条第3款规定的创造性，权利要求1、3、5-9不符合专利法 第26条第4款的规定为由，请求宣告本专利权利要求1-9全部无效，同时提交了如下证据： 证据1：第W09819998A2号国际专利文献的公开文本复印件，公开日为1998年05月14日； 证据2：第W09601813A1号国际专利文献的公开文本复印件，公开日为1996年01月25日； 证据3：程东亮，“金刚烷化学概述”，《兰州大学学报》第3期第71-96页复印件，公开时间为 1978年09月; 证据4：第US5260275A号美国专利文献的公开文本复印件，公开日为1993年11月09日; 证据5：中华人民共和国卫生部药典委员会编，《中华人民共和国药典一九七七年版二部》，封 面、出版信息页、目录第vi页及正文第101102页的复印件，1979年04月第1版。