药物代谢动力学
药物代谢动力学
第三章药物代谢动力学学习目标：1.掌握药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）、首关消除（首关效应）、酶诱导剂和酶抑制剂、恒比消除和恒量消除、半衰期、稳态血药浓度、生物利用度等概念。
2.熟悉表观分布容积概念。
3.了解其他内容。
基础知识一、药物的跨膜转运：（一）被动转运：简单扩散、滤过、易化扩散。
（二）主动转运。
二、药物的体内过程：吸收、分布、生物转化和排泄。
（一）吸收 : 药物从给药部位进入血液循环的过程。
给药的途径：1.口服给药：首关消除（首关效应、首关代谢、第一关卡效应）：口服药物在从胃肠道进入肠壁细胞和门静脉系统首次通过肝脏时被部分代谢灭活，使进入体循环的有效药量减少的现象。
2.舌下给药：3.直肠给药：4.皮下注射及肌内注射：5.静脉注射和静脉点滴：6.吸入给药：7.皮肤、粘膜给药：（二）分布：药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。
影响吸收的因素：血浆蛋白结合率、局部器官血流量、药物与组织的亲和力、体液PH值、体内屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障）。
（三）生物转化（代谢）：进入机体内的药物发生的化学结构变化的过程。
生物转化的主要器官是肝脏。
1.生物转化的意义：灭活和活化。
2.生物转化的方式：i相反应：氧化、还原和水解反应，n相反应：结合反应。
3.药物生物转化酶系：（ 1）微粒体酶（ 2）非微粒体酶4.酶诱导与酶抑制（ 1）酶诱导：酶活性增强。
药酶诱导剂凡能使肝药酶活性增强或合成增多的药物。
（ 2）酶抑制：酶活性降低。
药酶抑制剂凡能使肝药酶活性降低或合成减少的药物。
（四）排泄：药物原型及其代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程。
排泄的主要器官是肾脏。
1.肾排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小球重吸收。
2.胆汁排泄：肝肠循环（肠肝循环）：药物随胆汁流入肠腔内重新被吸收入血。
3.乳汁排泄：4.其它：唾液、汗腺等。
三、药物代谢动力学的一些概念：（一）药物消除动力学：1. 恒比消除（一级消除动力学）：单位时间内消除恒定比例的药物。
药物代谢动力学概念
药物代谢动力学概念
药物代谢动力学是指药物在体内被代谢的过程，包括药物分子的转化、消除和降解等过程。
药物代谢的速度和途径取决于许多因素，如药物的物理化学性质、剂量、给药方式、个体差异、环境因素等。
药物代谢动力学可以用一些参数和模型描述和评价。
常用的参数包括药物的清除率、半衰期、生物利用度等。
药物清除率是指单位时间内体内药物的消除量，可以反映药物代谢的速度。
药物的半衰期是指药物在体内消除一半所需要的时间，可以反映药物的停留时间。
生物利用度是指经口给药后进入循环系统的药物与静脉给药下，进入循环系统绝对生物利用度的比值，可以反映药物在肠道和肝脏的代谢情况。
药物代谢动力学涉及许多代谢途径，包括氧化、还原、水解、酰基化、硫酸化、葡萄糖醛酸化等。
药物代谢通常发生在肝脏，药物经过肝脏的代谢可以增加药物的溶解度、降低药物的毒性、促进药物的排泄等。
此外，药物代谢还可以受到药物相互作用、遗传因素、疾病状态等的影响。
了解药物代谢动力学对于合理用药和预测药物效果、副作用等具有重要意义。
通过了解药物的代谢规律，可以选择适当的给药途径和剂量，提高疗效，减少不良反应。
药物代谢动力学
药物代谢动力学药物代谢是指身体对药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程的总称。
药物在体内的效力和毒性与其代谢过程密切相关。
药物代谢动力学主要研究这些过程的速率、途径和影响因素。
药物吸收和分布药物的吸收和分布是药物代谢的第一步。
药物进入体内，首先会通过口腔、胃肠道或皮肤等方式吸收。
其中，胃肠道是主要吸收途径。
吸收过程一般分为被动扩散、主动转运和被动扭曲等方式。
药物吸收后，会随着血液循环分布到整个身体，但不同药物的分布具有明显差异。
一般来说，与血浆蛋白结合能力低的药物可以更容易地通过血液-脑脊液屏障和胎盘，进入神经组织和胎儿体内。
药物代谢和药物成分药物代谢是安全和有效用药的必要操作。
药物代谢通常指药物在体内发生的化学变化。
在药物代谢过程中，药物会被转化成一些代谢产物。
药物代谢可以分为两类，即生物转化和体内消除。
药物生物转化包括氧化、还原、羟化、脱甲基化、脱乙基化和酰化等反应。
其中，最常见的是药物氧化反应，通过这种反应，药物可以被细胞内的细胞色素P450酶代谢成水溶性代谢产物。
药物体内消除相当于垃圾清理。
药物体内消除是从体内排出药物及其代谢产物的过程。
主要包括肝脏和肾脏的代谢和排泄。
肝脏扮演了药物代谢的主要角色。
药物通过肝脏进行生物转化，并由肾脏或胆汁排出体外。
其中，药物代谢产物很少有活性，从而减轻了药物对身体的毒性。
药物代谢动力学的影响因素药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程具有种种影响因素。
考虑到这些因素有助于了解药物代谢动力学。
下面列举了一些主要影响因素：1.个体差异。
个体差异是最常见的影响因素之一，每个人的生理和代谢过程都有可能不同，这也导致了药物的代谢动力学不同。
例如，儿童和老年人的药理学反应与成人不同。
2. 用药途径。
不同的用药途径和方式会对药物吸收和分布产生明显不同的影响。
3.生物利用度。
生物利用度指药物的口服剂量吸收的百分比。
这个值对于药物的效果和毒性有很大的影响。
4.药物代谢速率。
药物代谢速率指药物体内代谢的速度。
药物代谢动力学
药物代谢动力学药物代谢动力学是研究药物在体内的代谢和排泄过程的一门学科，它是药物学中非常重要的一个分支，它可以帮助我们更好地理解药物在人体内的行为，从而更好地使用药物，防止药物的不良反应，并为药物的开发提供理论依据。
药物代谢动力学的主要研究对象是药物在体内的代谢和排泄。
药物有很多来源，它们可以从食物、空气、水、药物等各种渠道进入我们的体内。
因此，药物代谢动力学的研究内容非常广泛和复杂。
药物在体内的代谢和排泄的过程对于药物的疗效、毒性和安全性具有重要的影响。
药物的代谢过程包括三个主要的步骤：吸收、分布和消除。
吸收是指药物吸收到人体内的过程。
分布是指药物在体内经过血液和其他液态组织的输送，从而分布到各个组织和器官的过程。
消除是指药物经过代谢和排泄等过程被从人体内清除的过程。
药物的代谢和排泄主要是由肝脏和肾脏来完成的。
肝脏是人体内最重要的代谢器官，它可以通过氧化、还原和水解等化学反应将药物代谢成不同的代谢产物。
这些代谢产物可能是无活性或具有活性，有时它们可能具有比药物本身更强的效力或毒性。
肾脏则通过尿液排泄药物及它们的代谢产物。
药物代谢的动力学过程是非常复杂的，与许多因素有关。
这些因素包括药物本身的性质、剂量、给药途径、进入通道、药物的代谢酶和其他因素。
药物的代谢动力学不仅对于药物产生了很大的影响，而且对于药物的不良反应也产生了很大的影响。
药物代谢动力学也为药物的开发提供了很好的理论基础。
药物的代谢动力学研究可以帮助药物研发人员更好地理解药物在人体内的行为，从而更好地设计药物，并提高药物疗效和安全性。
不仅如此，药物代谢动力学还有助于药物的个体化治疗，即根据患者个体的代谢剖面来调整药物的剂量和给药方式，以达到更好的临床效果和更少的不良反应。
总之，药物代谢动力学是药物学中重要的一个领域，它研究药物在体内的代谢和排泄过程，对药物的临床治疗和药物的研发都具有重要的作用。
药物代谢动力学的研究不仅有助于我们更好地使用药物，而且有助于我们更好地理解人体的代谢过程。
药物代谢动力学
36
人类细胞色素P450家族
目前已证实的人CYP家族:
CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51
功能:
CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3 外来物代谢 CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 内源性类固醇 激素的代谢 CYP 2J2, 4, 5, 8A1 脂肪酸代谢
8
解离性和离子障 (ion trapping)现象
解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后 可生成离子型或非离子型。非离子型药物疏 水而亲脂，易通过细胞膜，容易吸收。 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨 膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。 临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性 药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态 不同。
P.O 门静脉入肝脏 如硝酸甘油不宜口服 药物浓度
首过效应愈强，药物被代谢越多，其血药 浓度也愈低，药效会受到明显的影响。
19
药物的首过效应
药物口服后,经胃肠道到达肝脏,一部分药物将在代 谢酶作用下被代谢
20
① ②
舌下给药（sublingual） 直肠给药（per rectum） 注射给药 静注(intravenous injection,iv) 静滴(intravenous infusion)
30
四、药物代谢
指药物进入机体后，在体内各种酶以及 体液环境作用下，可发生一系列生化反应， 导致药物化学结构发生转变的过程，又称生 物转化（biotransformation）。 药物发生转化的器官主要是肝脏，此外 肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参 与某些递质和药物的转化或灭活作用。
药理学药物代谢动力学
$item5_c{文字是您思想的提炼，为了最终呈现发布的良 好效果，请尽量言简意赅的阐述观点；根据需要可酌情增 减文字，4行*25字}
06
$item6_c{文字是您思想的提炼，为了最终呈现发布的良 好效果，请尽量言简意赅的阐述观点；根据需要可酌情增 减文字，4行*25字}
药物相互作用
药物相互作用是指两种或多种药物同时或先后使用时 ，由于药物之间的相互影响而导致药效增强或减弱的 现象。
细胞培养法
通过使用特定的细胞系或组织细胞，模拟药物在体内 的代谢过程。
计算药物代谢动力学方法
房室模型法
将体内药物分布看作是一个或多 个房室，通过数学模型描述药物 的动态变化。
统计矩法
通过计算药物的分布容积、清除 率等统计矩参数，了解药物在体 内的动力学特征。
生理药代动力学模
型
结合生理学参数和药代动力学参 数，模拟药物在体内的动态变化 ，预测药物在不同生理状态下的 表现。
特点
药理学药物代谢动力学的研究涉及多 个学科领域，如药理学、生理学、生 物化学等，具有综合性、交叉性和实 践性等特点。
研究目的与意义
目的
通过对药物在体内的代谢过程进行深入研究，为药物的合理使用、新药研发和临床疗效评估提供科学依据。
意义
药理学药物代谢动力学的研究有助于提高药物的疗效和安全性，降低不良反应和药物相互作用的风险，为患者提 供更加有效的治疗方案。
表示药物在体内消除一半所需的 时间，是衡量药物作用持续时间 的重要参数。
表观分布容积（Vd）
表示药物在体内分布的容量，是 衡量药物分布广窄的重要参数。
吸收速率常数（Ka）
表示药物进入体内的速率，是衡 量药物吸收快慢的重要参数。
药理学第二章药物代谢动力学
当细胞内[Na+]升高或细胞外[K+]升高时,钠泵被激活。 分解ATP供能，将Na+泵出细胞,同时将K+泵入细胞.
（2）继发性主动转运（secondary active transport）：又称二次性主动转运。即不直 接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主 动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内 代谢产生的能量来进行转运。这种转运使物质 跨膜转运的最普遍方式。
三、代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）
指药物在体内发生的化学结构改变。转 化后的大多数药物药物活性降低或失去 药理活性，极性增加，易于排泄。
部位：主要在肝脏，
其它如胃肠、肺、皮肤、肾。
代谢主要由细胞色素P450单氧化酶系（简 称“肝药酶”）催化。
药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系（CYP）
需特异性载体。
如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、 Ca2+等）的吸收。
顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度 转运。
2、主动转运（active transport）：
药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一 侧的转运，又称逆流转运、上山运动。
主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制
药物跨膜转运速度符合Fick定律
通透量（分子数/min） =（C1-C2）× 膜面积×通透系数
膜厚度
C1-C2 为药物浓度差，通透系数即 药物分子的脂溶度
（二）药物转运体
药物转运体（transporter）是跨膜转运蛋白，是 药物载体的一种。转运体可分为：
药理学 第2章 药物代谢动力学
等量等间隔多次给药血中积累药物总药量
t1/2数
给药后的
经过半衰期药量
1
100% A0
50% A0
2
150% A0
75% A0
3
175% A0
87.5% A0
4
187.5% A0
93.8% A0
5
193.8% A0
96.9% A0
6
196.9% A0
98.4% A0
7
198.4% A0
99.2% A0
常用药动学参数
1.. 血浆半衰期：
Half-life (in Conc.-Time Curve)
是临床用药间隔的依据
Half-Life The amount of time required to rid the body of half of the initial concentration of the drug.
三、药物的分布：
影响药物分布的因素： 1.药物与血浆蛋白结合； 2.局部器官的血流量； 3.体液pH； 4.组织亲和力； 5.体内屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障。
血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
D＋P
DPc
可逆性（Reversible equilibrium） 可饱和性（Saturable）
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成
Blood Brain Barrier
四、生物转化 （transformation / metabolism）
又称为药物代谢，是药物在体内发生的 化学变化，药物经转化后成为极性高的 水溶性代谢物而利于排出体外。
药物代谢动力学1
药物代谢动力学〔pharmacokinetics〕简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在生物体内的过程〔吸收、分布、代谢和排泄〕，并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。
确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作用部位能否到达平安有效的浓度。
药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而动态变化。
在创新药物研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成局部。
包括药物消除动力学：一级消除动力学〔单位时间内消除的药量与血浆药物浓度成正比，又叫恒比消除〕和零级消除动力学〔单位时间内体内药物按照恒定的量消除，又叫恒量消除〕药物代谢动力学的重要参数：1、药物去除半衰期〔half life，t1/2〕，是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。
其长短可反映体内药物消除速度。
2、去除率〔clearance，CL〕，是机体去除器官在单位时间内去除药物的血浆容积，即单位时间内有多少体积的血浆中所含药物被机体去除。
使体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官去除药物的总和。
3、表观分布容积〔apparent volume of distribution，V d〕，是指当血浆和组织内药物分布到达平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。
4、生物利用度〔bioavailability，F〕，即药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环药物的相对量。
可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
体内过程即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。
其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。
代谢属于化学变化亦称转化。
机体对药物作用的过程，表现为体内药物浓度随时间变化的规律。
药物动力学是研究药物体内过程规律，特别是研究血药浓度随时间而变化的规律。
1.吸收〔absorption〕药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。
第二章 药物代谢动力学
肾脏排泄
肾小球滤过； 肾小管分泌(主动分泌通道, 竞争性抑制)；
肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）、
消化道排泄 肝肠循环：胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经
肝脏进入血液循环，形成的肝—胆汁—小肠间的循环。
其他途径 汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。
第三节 药物的速率过程
一、一次给药的药—时曲线下面积
内转运的药物量随时间而下降；
t1/2恒定，与剂量或血药浓度无关， t1/2=0.693/ ke
消除 5单位/h
2.5单位/h
1.25单位/h
零级动力学消除
单位时间内消除恒定量的药物（超过机体的消除能力），
即血药浓度按恒定消除速度进行消除，也称恒量消除。
过量用药时出现；
单位时间消除恒量的药物；
消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关；
特点 通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）; 可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响； 可避免首过消除现象； 给药剂量准确； 药物效应快速显著.
影响因素 药物在组织间液的溶解度； 注射部位血流量。
血管内给药
无吸收过程，可迅速起效； 静脉注射、静脉滴注； 静脉滴注适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性
代第 谢二 动章 力药 学物
药物代谢动力学
研究机体对药物的处置过程，即药物在体内吸收、分布、生
物转化（代谢）及排泄的过程，以及血药浓度随时间变化而 变化的规律的科学。
第一节 药物的跨膜转运
药物分子的跨膜转运方式
被动转运(passive transport)：滤过、简单扩散 载体转运(active transport)：主动转运、易化扩散 膜动转运：胞吐、胞饮
第2章 药物代谢动力学
（三）膜动转运（cytosis）
指大分子转运伴随膜 运动。 1 胞饮（pinocytosis）： 又称吞饮或入胞，指 液态蛋白质或大分子 物质，可通过生物膜 内陷形成吞噬小胞， 进入细胞内。 胞饮：垂体后叶素粉 剂经鼻粘膜吸收
2 胞吐（exocytosis）： 又称胞裂外排或出胞， 指液态大分子，可从细 胞内转运到细胞外。 胞吐：腺体分泌，递质 释放
硝酸甘油（95％）
3 吸收环境
（1）胃的排空、肠蠕动的快慢 推进性蠕动过快影响吸收。 适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。
（2）胃肠内容物的多少和性质 内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。 油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。
三 药物的分布和影响因素
分布:指药物随血液循环到达全身各个部位的过程。 影响因素： 1 与血浆蛋白结合: 血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量 的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度） ①不能跨膜转运 ＋ ②不能被代谢或排泄 ③暂时无生物活性 ④结合率高，消除慢，维持时间长
图：苯巴比妥加速双香豆素代谢
苯+双 双香豆素 凝 血 酶 原 时 间
36
血药浓度(mg/L)
28 20 12 4 30 60 90 120 150 180 210 服药时间 (日 )
（2）酶的抑制
酶的抑制:某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶 的活性，减慢其他药物的代谢速率，使药物效应增 强此现象称酶的抑制（enzyme inhibition）。 ①常见抑制剂：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰 松。 ②意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。 长期应用可产生积蓄中毒。 ③例如：肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因 肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使 苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应.
药物代谢动力学
药物代谢动力学药物代谢动力学是指药物在体内代谢过程中的速率和方式。
了解药物代谢动力学对于合理用药和安全用药非常重要，因为药物代谢的速度直接影响药物在体内的浓度和作用时间。
药物代谢动力学主要包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程。
吸收是指药物从给药途径进入体内。
不同的给药途径会影响药物的吸收速度和程度。
例如，通过口服给药的药物首先要经过胃肠道吸收，然后通过肠道壁进入血液循环。
而经皮给药的药物需要通过皮肤屏障进入血液循环。
分布是指药物在体内不同组织和器官间的分布。
药物通过血液循环到达不同的组织和器官，如肝脏、肾脏、肺等，从而产生药物在体内的浓度梯度。
药物的脂溶性、蛋白结合率以及组织的血流量等因素都会影响药物的分布。
代谢是指药物在体内经过化学反应转化为代谢产物的过程。
药物主要在肝脏中进行代谢，但其他组织和器官如肾脏、肠道等也能参与药物代谢。
药物代谢的主要目的是通过改变药物的化学结构来提高其水溶性，使其更容易被排泄出体外。
其中，药物代谢的主要途径包括氧化、还原、水解和酰基转移等。
排泄是指药物从体内排出的过程。
主要通过肾脏、肝脏、肺和肠道四个途径排出。
药物在肾脏中通过肾小球滤过和肾小管分泌和再吸收等过程，经尿液排出体外。
肝脏通过胆汁分泌药物代谢产物，然后经肠道排出。
肺脏通过呼吸作用排出药物气体和挥发性物质。
肠道的排泄主要通过粪便排出。
药物代谢动力学的研究可以通过测定药物在体内的浓度变化来获得。
主要有口服给药后的血浆药物浓度-时间曲线和尿液中的药物代谢产物浓度变化。
通过分析药物在体内的浓度变化可以获得药物的代谢速率（代谢净速度），以及代谢的半衰期、清除率等参数，从而了解药物在体内的代谢过程。
药物代谢动力学的知识对于临床用药具有重要的指导意义。
了解药物的代谢特点可以预测和调整药物的剂量、给药方式和给药时间。
对于肝功能或肾功能受损患者，药物代谢动力学的研究可以帮助调整药物的剂量和给予频率，避免药物在体内积累和毒副作用的发生。
药物动力学和药物代谢动力学
药物动力学和药物代谢动力学药物动力学和药物代谢动力学，听上去好像是科学家们的专利，但其实它们和我们日常生活息息相关。
想象一下，你感冒了，医生给你开了药，你是不是也想知道这个药到底是怎么在你体内工作的？那就让我们从头说起，轻松聊聊这两位科学界的“老朋友”吧。
1. 药物动力学的基本概念1.1 什么是药物动力学？药物动力学，顾名思义，就是研究药物在体内是如何运动的。
想象一下，药物就像一位舞者，走进你的身体，在各个角落跳舞。
它的舞蹈包括几个步骤：吸收、分布、代谢和排泄。
听起来复杂，其实就是药物是怎么进入你体内、在体内传播、被处理和最终被排出去的。
1.2 药物的吸收和分布说到吸收，药物就像一颗颗小水滴，进到你的身体里。
你吃药后，胃肠道就像个热锅上的蚂蚁，忙着把药物吸收到血液里。
不同的药物吸收速度也不一样，有的快得像闪电，有的则慢得像蜗牛。
而一旦药物进了血液，接下来就是分布。
药物就像个快递小哥，奔波在全身各处，有的直奔目标，有的可能在你肚子里晃荡半天。
2. 药物代谢动力学的奥秘2.1 药物的代谢接下来，咱们要说的就是药物的代谢了。
这一过程可以理解为药物在你体内的“美容院”，在这里，药物被“打磨”、被“加工”，最终变得“适合出门”。
代谢主要发生在肝脏，肝脏就像个大工厂，忙着把药物转化成各种代谢产物。
有的药物在这里会变得更活跃，有的则会被“废弃”，准备排出体外。
2.2 药物的排泄说到排泄，那可是个不得不提的环节。
药物的代谢产物最终会通过尿液、汗水、甚至是呼吸排出体外。
你知道吗？有时候，药物的气味也可能通过呼吸释放出来，真是“内外兼修”啊！排泄的速度因人而异，跟你身体的代谢能力、喝水的多少、甚至饮食习惯都有关系。
3. 影响药物动力学的因素3.1 个体差异每个人的身体都是独一无二的，所以药物在你身上的表现可能大相径庭。
有些人可能对某种药物“特效”，而有些人却“毫无感觉”。
这就好比你去参加派对，有的人一杯酒就能嗨到天边，而有的人喝了半天还没感觉到热乎乎的。
药理学：第3章 药物代谢动力学
药物的理化性质决定其固定的pKa值。 。
一个弱酸性药物（布洛芬，pKa=4.4)
胃液 （pH=2.4)
血液
尿液
（pH=7.4) （pH=8.4)
10pH-pKa
10-2
103
104
[离子型][A-] 0.01
1000 10000
[非离子型] [HA] 1
1
1
总量
1.01
1001 10001
胃肠道内影响吸收的因素
(2) 静脉注射给药(Intravenous，iv)
直接将药物注入血管，吸收完全
(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection， im and sc)
被动扩散＋过滤，吸收快而全
毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药 可滤过
肝药酶的特性
1) 选择性低：能催化多种药物转化；
2) 变异性较大：常因遗传、年龄、营养 和疾病等机体状态的影响而存在明显的 个体差异；如CYP450多态性
3) 酶活性易受外界因素影响而出现增强 （酶诱导）或减弱（酶抑制）现象。
肝药酶诱导剂和抑制剂
药酶诱导 (Induction)：
苯巴比妥、利福平，环境污染物等
解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后 可生成离子型或非离子型。
非离子型药物可自由跨膜转运，易吸收 离子型药物带有正电荷或负电荷不易跨 膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子 障(ion trapping)现象。
酸性药 (Acidic drug):
HA H+ + A
碱性药 (Alkaline drug):
logC Time
第四节 药物消除动力学
药物代谢与药物动力学
药物代谢与药物动力学药物代谢与药物动力学是药学领域中非常重要的研究方向，涉及到药物在体内的代谢过程和它们的动态变化。
药物代谢和药物动力学的研究不仅对药物的开发、生产和使用具有重要意义，还对药物治疗的个体差异和不良反应的发生机制有着深入的了解。
药物代谢是指药物在机体内经过一系列的化学转化作用，转化成其他化合物的过程。
药物代谢发生在机体的肝脏、肠道、肾脏和其他组织中，主要涉及细胞内的代谢酶。
药物代谢的主要目的是增强药物的溶解度、改变药物的活性、减少药物的毒性以及减少药物在体内的半衰期。
药物代谢主要包括两个阶段：相应的药物代谢酶对药物进行氧化、还原、羟化、乙酰化、甲基化等反应，将其转化为代谢产物；将代谢产物与体液或胆汁一起排出体外。
这个过程中，药物代谢酶和药物转运蛋白质起着重要的作用。
药物代谢酶主要包括细胞色素P450酶系列和非细胞色素P450酶系列，它们通过催化药物的氧化还原反应，将药物转化为水溶性的代谢产物，方便排出体外。
药物动力学研究的是药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及这些过程的速率和降解的影响因素。
药物动力学的主要参数包括药物的生物利用度、血浆浓度-时间关系、药物消除速率常数、半衰期等。
这些参数可以用来评估药物在体内的药效学和药代动力学特性，从而指导药物的剂量和给药方案。
药物代谢和药物动力学具有很多的关联性。
首先，药物的代谢过程是药物动力学的一部分，代谢产物的生成速率和消除速率决定了药物在体内的浓度变化。
其次，药物代谢的速率和途径会影响药物的生物利用度和毒性，从而影响药物的疗效和安全性。
最后，个体的药物代谢能力不同，可能导致药物在个体之间的差异性反应。
药物代谢和药物动力学研究的重要性不言而喻。
首先，了解药物的代谢途径和代谢产物有助于药物开发和改良，提高药物的疗效和安全性。
其次，药物代谢和动力学的研究可以解释药物的个体差异和不良反应的发生机制，从而制定个体化的治疗方案，提高临床疗效。
药物代谢动力学
生物转化
图 肝微粒体药物-代谢酶系统的主要组份
*示e 和 2H+来自NADH-黄素蛋白-细胞色素b5或来自NADPH-黄素蛋白
生物转化
肝药酶的特点： （1）专一性低：不仅可对许多脂溶性高的药物发挥 酶促作用，也能对一些内源性生理物质起酶促作 用。 （2）活性有限：数种药物合用后易达饱和，会发生 竞争抑制现象。 （3）个体差异很大，除先天性遗传性的差异外，生 理因素（年龄、营养状态、应激反应等）、病理 因素（肝脏疾病等）均可影响它的活性。 （4）可以受某些药物的诱导：活性增加（肝药酶诱 导）或活性减弱（肝药酶抑制剂）。
体内药量的时-量（效）关系
时－量（效）关系曲线
时－量（效）关系曲线
图 多次静脉注射或静脉滴注后的时－量曲线
a.静脉注射；b.静脉注射（D/t1/2）；c.静脉注射（2D/t1/2）；d.静脉注射首次量2D、后D/t1/2
被动转运
简单扩散 又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧 向浓度低的一侧扩散。 特点： ① 不消耗能量不需载体 ② 不受饱和限速与竞争性抑制的影响 ③ 受药物分子大小、脂溶性、极性等因素 的影响。当细胞膜两侧药物浓度达到平衡 状态时就停止转运。
第三节 药物代谢动力学的一些基本 参数及其概念
药物代谢动力学：研究药物及其代谢产物在体内的吸收、分布、 代谢、排泄的时间过程。 房室模型： 用抽象的数学模型即房室模型来模拟机体，把机体 看作由许多房室构成的体系，将药物转运速度相似的都归为 同一房室，如：一室、二室、多室模型。 表观分布容积： 用来测定药物在体内的表观空间，是通过药 物在体内的总量（A）除以初始血药浓度（C0）计算出来的 参数（Vd）。 Vd = A（总药量）/C0（初始血药浓度） 生物利用度：服用某种药剂后，药剂中主药到达体循环的相对 量和相对速率。F 半衰期： 一般是指血浆半衰期（t1/2），指血浆药物浓度下降 一半所需的时间。
药物代谢动力学
利福平
香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、
美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑
常用药酶抑制剂及受影响的药物
抑 制 剂 氯霉素、异烟肼 受 影 响 的 药 物 双香豆素、丙磺舒、甲苯磺 丁脲 氯氮卓、地西泮、华法林
西米替丁
五、排泄（excretion）
排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄 器官或分泌器官排出体外的过程。
弱酸性药物 阿司匹林 头孢噻啶 呋塞米 青霉素 噻嗪类利尿药 丙磺舒 弱碱性药物 吗啡 哌替啶 氨苯蝶啶 多巴胺
2、胆汁排泄 和 肝肠循环
Liver Bile duct
Gut Portal vein
Feces excretion
肝肠循环
有的药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结 合后分泌到胆汁中，随后排泄到小肠中被 水解，游离药物可经肠粘膜上皮细胞吸收， 经肝门静脉重新进入体循环，这种在小肠、 肝、胆汁间的循环称为肝肠循环 ，使药物 作用时间延长。
1. 主动转运（active transport）
药物借助于特殊的载体并需消耗能量
的跨膜转运，可以由浓度低的一侧向浓 度高的一侧转运，又称逆梯度转运或上 山转运。
主动转运的特点
①需要载体
②消耗能量
③转运时有饱和现象
④不同药物同时转运时有竞争性抑制现象 ⑤当膜一侧药物转运完毕后，转运即停止 如有机酸（或有机碱）药物的转运：青霉素 和丙磺舒在肾小管的主动分泌。
药物/代谢产物 （血循环）
肾脏 体外 胆道，乳腺，汗腺，肺
1．肾排泄
肾小球滤过 (glomerular filtration)
肾小管主动分泌 (active tubule secretion)
肾小管被动重吸收 (passive tubule reabsorp-tion)
药物代谢动力学的名词解释
药物代谢动力学的名词解释1. 什么是药物代谢动力学？药物代谢动力学，听起来像个高大上的名词，其实就是研究药物在我们身体里怎么被吸收、分布、代谢和排泄的一门科学。
简单来说，就是药物在我们身体里的“旅行路线图”。
你想象一下，吃了药后，这药就像一位小旅客，得经过好多地方，最后才能走出体外。
想要搞懂药物对身体的影响，这个学科简直是必不可少的！1.1 药物的吸收首先，咱们得说说药物的吸收。
你吃药后，它可不是立马就发挥作用的，而是需要时间在肠道里被吸收。
这就像你在超市里买东西，得排队付款，才能拿到你心爱的商品。
有些药物通过口服进入体内，有些则是打针、喷雾或者贴片，这些方式都影响着药物的吸收效率。
要是吃了个药，但吸收得慢，那你就等着吧，效果可得等一等。
不过，有时候也会有特例，比如那些能迅速进入血液的药物，简直是直通车，让你快点儿见效。
1.2 药物的分布接下来，药物吸收完了，就要分布了。
想象一下，药物在血液里就像小船在河流里漂，得去到各个需要的地方。
有些药物可能喜欢待在特定的器官，比如肝脏、肺部或大脑，而有些则四处游荡。
这个分布过程受好多因素影响，包括血液流动、药物的脂溶性、蛋白结合等等。
这就像每个小船都有自己的航行偏好，有些走得快，有些走得慢，最终目的地各不相同。
2. 药物的代谢说完了吸收和分布，接下来的大戏就是药物的代谢。
其实，代谢就像给药物进行了一场“整容手术”，让它变得更容易被身体处理。
有些药物经过肝脏代谢，变得更小，变得更温柔，最终准备好被排出体外。
这个过程真是妙不可言，像是把大块头的药物切割成小块，方便“快递”走人。
代谢的速度和效率也受个人身体状况、年龄、性别等多种因素影响，像个变幻莫测的天气，让人难以捉摸。
2.1 药物的排泄最后，我们得谈谈药物的排泄。
排泄就像把药物送回家，一般通过尿液、汗水、唾液等方式离开身体。
想象一下，药物在体内住了一段时间，终于可以打包回家，这种感觉绝对爽快！不过，有些药物可能在体内逗留的时间比较长，这就有点让人担心了，因为它们可能会导致不必要的副作用。
药物代谢动力学药动学
第三章药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）简称药代动力学或药动学，是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和血药浓度随时间变化规律的科学。
体内过程即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程，又称ADME系统。
吸收、分布、排泄通称药物转运（tranportation of drug）。
代谢也称生物转化（biotransformation）。
代谢和排泄合称为消除（elimination）。
图3-1 药物体内过程示意图第一节药物的跨膜转运生物膜：生物膜是细胞膜和细胞内各种细胞器膜（如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等）的总称。
一、转运方式（一）被动转运（passive transport）1．脂溶扩散（lipid diffusion；简单扩散，simple diffusion）2．水溶扩散（aqueous diffusion；滤过，filtration through pores）3．易化扩散（facilitated diffusion）（需转运体，有饱和、竞争抑制）特点：顺差（浓度、电位），不耗能；无饱和、竞争抑制。
（二）主动转运（active transport）1．膜泵转运（pump transport）特点：逆差（浓度、电位），耗能；需转运体，有饱和、竞争抑制。
2．膜动转运（cytopsis transport）（1）胞饮（pinocytosis）（2）胞吐（exocytosis）图3-2 药物转运方式示意图二、药物转运体易化扩散和膜泵转运均需要依赖生物膜上的载体介导，这些载体即药物转运体（drug transporter；药物转运蛋白）。
药物转运体分布广泛，影响药物体内过程的各个环节，进而影响药理活性。
药物转运是药物在体内跨越生物膜的过程。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药物代谢动力学在药物研发中的应用[摘要]：近年来药物动力学方法在中药缓释、控释和靶向制剂研究中的应用情况,提示药物动力学的研究方法有助于中药制剂达到“三效”、“三小”的要求,实现中药制剂研究与生产的现代化。
根据创新药物研发过程中所使用的方法和技术手段不同,我们可以将其大致分为两个阶段:药物发现阶段和药物开发阶段，药物代谢动力学国内外研究现状,在新药研发、药理学、中药现代化、毒理学和临床药理学研究等应用领域,。
本文将针对目前药物代谢动力学在各个阶段的应用和进展作综述。
[关键词]：药物代谢动力学；新药研发；中药现代化；研究进展药物代谢动力学(phamraeokineties,PK)是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)随时间变化的过程及规律的一门学科[1]。
理想的药物要有优良而持久的药效和较低的毒副作用,同时还应具有良好的药动学性质,即较高的生物利用度和合适的药物半衰期。
回顾药物发现与发展的历史,药物研究已经由初始的经验性、偶然性研究发展到现今的理论性和科学性研究[2]。
1945一1995年间,药物研究遵循“分子库一活性筛选一传统定量构效关系(QSAR)模型一ADME/PK研究一毒性(oTx)研究一侯选药物”的垂直模式;而1995年至今,则遵循“分子库一平行筛选(包括活性、ADME/Tox等)-ADME/Tox模型一合成分子一平行筛选一侯选药物”的平行过程,使药物发现和开发变的更加快捷和有效[3]。
然而,据资料报道,在进人临床试验后大约有40%左右的候选化合物由于其药动学方面的原因而功亏一签[4,5]。
因此如何让药代动力学尽早介人到新药的研发过程,在药物开发的早期即帮助发现药代参数不理想或代谢特征不佳的候选化合物,从而缩短药物开发时间,降低药物开发成本已成为一个迫在眉睫的问题。
1药代动力学在新药发现阶段中的应用针对前面所提及的药物在开发后期由于药动学行为不佳而被淘汰的问题,目前已有人提出在药物设计的最初过程,提前对药物的ADME性质和毒性进行预测评估,遵循“不行即止,降低成本(ifahgnfast,butfailing。
heap)”的原则[4],以减少药物开发成本[3,6-8]。
创新药物设计和筛选一般包括先导化合物的产生(leaddiseove)和先导化合物的优化(leadopti-mization)两个阶段。
先导化合物的产生可有多种途径,包括天然生物活性物质,如动植物、海洋生物、微生物等体内活性成分以及矿物质有效成分;组合化学方法制备的化合物库;一些重要的内源性物质,如与疾病有关酶系的底物、受体和配体等;基于生物大分子例如核酸、酶、受体、生物膜的三维结构而进行的分子设计,基于生物大分子与配体小分子作用机制而进行的分子设计等。
然后对得到的先导化合物进行筛选,或者进行结构的修饰和改造,从而得到需要的候选化合物。
近年来,组合化学方法制备化合物库,辅以自动化或高通量筛选(highthorughputseerening)已经成为寻找和优化先导化合物的一种新的且有效的途径。
组合化学是将一些称之为构建模块的基本分子(如氨基酸、核昔酸、单糖及化学小分子)通过化学或生物合成的手段,将它们系统的装配成不同的组合,它可以在较短的时间内得到大量的具有结构多样性特征的分子,从而建立化学分子库,然后使用体外和体内高通量筛选,快速的从数以万计的化学分子库中筛选出药效持久、毒性较小、药代动力学属性较好的候选化合物,或者根据体内体外筛选得到的信息,进一步指导组合化学的药物设计和优化。
因此,在新药的设计和筛选阶段如何提高筛选的高通量,如何能够在较短短的时间内得到足够的相对准确的反馈信息,成为当今比较关注的问题。
新药设计阶段的ADME筛选包括计算机辅助药物虚拟筛选v(irtualscerenign),体外筛选和体内高通量筛选。
2药物代谢动力学在药理学研究中的应用药物产生药理效应,必须分布到靶部位,维持一定的浓度,并与作用部位产生受体-药物相互作用,产生一定的效应。
通过PK-PD研究可以探索药物的作用机制,机体内外环境因素对药物体内过程的影响,评价新药或新制剂开发研究的前景,也有利于研究药物治疗的个体差异[9]。
药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关,与血药浓度的关系比剂量关系更密切;不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差异;正常动物对某种药物和受体部位之间的个体差异很小,血药浓度相同,在不同动物出现的作用亦相似。
速尿利尿作用强度与血药浓度、尿流量和Na+排出量存在着良好的线性关系。
水杨酸的血药浓度在50～100mg/L出现镇痛作用;大于250mg/L则有抗风湿作用;在350～400mg/L具有抗炎作用;达到500mg/L则出现毒性;当达到1600～1800mg/L则引起中毒死亡。
因此药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。
维生素D3被摄入体内以后,首先是在肝脏中通过羟化酶在25-位引入1个羟基,然后又在肾脏中在分子的1-位引入第2个羟基,成为骨化三醇才具有活性的。
手性药物单体S-布洛芬具有抗炎镇痛作用,而R-对映体则没有活性,药代研究表明口服消旋体布洛芬后,R-对映体在胃肠内可部分转化为S-布洛芬,发挥药理作用,且在胃肠道内停留的时间越长,转化程度越大,实验也证实体内两对映体的比率与药物从制剂中的吸收速率呈显著相关性,这可能是由于肠壁异构酶参与了吸收过程。
如果没有药代的参与,得出的结论与疗效或不良反应的发生有时不一致,甚至会错误地指导临床用药。
3药物代谢动力学在制剂学研究中的应用理想的药物剂型是有效、安全、稳定、均匀和适用性的统一;药物代谢动力学可以有效的评价和筛选药物剂型,为临床合理用药提供科学依据,保证临床用药的安全性[10]。
药物缓、控释制剂和靶向制剂已成为国内外为研究的热点,具有减少用药次数、维持稳定的有效治疗药物浓度、或靶向到效应部位和降低毒副作用的优点,通过对制剂代谢动力学研究,可有效的评价各种剂型是否达到预期的研究目的。
口服缓释控释制剂是根据药物的扩张、溶出、渗透及离子交换等理化性质和胃肠道的生理特性,用制剂的手段延缓药物的释药速率,使药物在体内保持较长的有效治疗浓度,达到较好的治疗效果。
靶向制剂是利用脂质体、微球、抗体和糖基体等载体[26],把药物靶向输送到特定器官,通过改变药物分子的环境,提高药物的溶解性和稳定性,改变药物的动力学性质,使靶部位的药物浓度提高,并维持较长的时间,以获得缓慢释放和较好的治疗效果。
4药物代谢动力学在中药现代化中的应用方剂是中药的主要形式,也是中药的特色。
中药复方药物代谢动力学研究是中药现代化的重要组成部分,研究中药活性成分、组分、单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄动态变化规律,有助于阐明方剂组方原理,如方剂配伍的增效减毒,归经与药物组织分布的关系等;有助于说明某些中药的作用机理,如茵陈的药酶诱导作用与解毒、保肝功效的关系。
中药中每一味药物本身就是一个复方,其作用实际上是多途径、多环节、多靶点协同作用,对于复方更是如此。
复方的治疗作用,可以认为是各药的协同作用的总作用,其众多的活性成分可视为“活性分子群”,与中医用药的“君、臣、佐、使”原则认识单味药在方剂中的作用有相似之处。
药物口服以后,经过胃酸、各种消化酶和体内菌群和机体的代谢作用,真正起药效作用的物质不一定是原来存在于中药或单味药中的化学物质,可能是代谢转化后的新化学物质。
对于药物代谢动力学研究来说,要认识真正的有效成分的作用,必须设法阐明活性成分在吸收、分布、代谢的全过程中所发生的一系列化学变化。
近年来发展的血清药理学研究是一种研究中药活性物质的新方法,通过测定血中或靶器官中主要药效成分或毒性成分,考察不同配伍的“君、臣、佐、使”关系,考察不同配伍对靶组织分布的影响,以说明组方原理或为优化组方提供依据。
通过血清全指纹图谱分析,比较不同拆方对指纹图谱的影响,分析不同味药在血清峰群的贡献以及峰群与药理效应的关系[11]。
直接研究用药后血液中的有效成分,可能会使研究过程简化、发现有效成分的机率提高,对复方药物的活性物质研究可能更为适宜。
5药物代谢动力学在毒理学研究中的应用药物代谢动力学与毒性试验相结合,探讨药物毒性或不良作用发生和规律。
毒代动力学伴随毒性实验,应用毒性作用剂量,定性或定量研究药物吸收、分布、代谢和排泄的变化规律[28]。
药物毒代动力学作为非临床和临床试验间的桥梁,其主要任务是提供毒代动力学数据和比较全身暴露、毒性与时间之间的关系,重点解释毒性试验结果。
许多毒理研究表明,全身暴露程度与它们的血药浓度或组织浓度相关性比效应与给药剂量的相关性好得多。
通过毒代动力学研究可以阐明重复给药的暴露延长对代谢过程的影响,包括对代谢酶的影响(如药物代谢酶的诱导或抑制)[12];描述在毒性试验条件下所达到的全身暴露与毒理发现的内在联系;通过比较动物与人的全身暴露将有助于评价这些毒理发现与临床安全性的关系;解释药物在毒性试验中的毒理学发现或改变[13-15]。
为临床前毒性试验设计(动物种属、剂量、剂型、给药途径与频率的选择)提供依据;分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值,如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害,可为后续安全性评价提供信息。
结合PK试验结果,可求得有效浓度/中毒浓度的安全范围。
提示可能毒性靶器官,例如在组织分布研究中发现骨髓蓄积,则应考虑骨髓可能是毒性靶器官,在后续毒理试验中要相应增加对造血功能、血细胞形态学的考察指标;代谢产物研究可能提示毒性作用机制,例如大剂量对乙酰氨基酚可导致肝坏死,代谢研究发现对乙酰氨基酚的主要代谢产物是羟基化产物,该羟基化产物与谷胱甘肽结合而解毒,但在过量的情况下,剩余的羟基化产物还会与肝细胞内的酶和调节蛋白结合,从而导致肝损伤;也有助于评价药物在不同种属、性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应,支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案。
6药物代谢动力学在临床用药中的应用临床药物代谢动力学主要是阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄规律。
代谢产物动力学研究首先要比较在人体内与动物体内代谢转化是否一致;对人体具有生理活性的主要代谢产物,应同时进行其临床药物代谢动力学研究。
药物与药物相互作用的动力学研究,阐明新药在治疗相关适应症的条件下,药物相互作用对其临床药物代谢动力学规律的影响[1]。
对药物上述处置过程的研究,是全面认识人体与药物间相互作用规律不可或缺的重要组成部分,既是临床制定合理用药方案,亦是个体化药物治疗的科学基础,还可以预测毒性反应的发生[33-35]。
在临床给药方案设计中,药物剂量的确定,多剂量给药间隔时间的确定,均需要药物代谢动力学研究,方能做出正确回答。
若给药剂量太小,则无效;剂量太大,则容易引起中毒;给药间隔时间长则不能保持体内有效的血药浓度;若给药时间过短,容易造成体内药物蓄积中毒。