非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识
肺腺癌免疫组化标记物的临床应用及其与基因突变关系的研究进展
肺腺癌免疫组化标记物的临床应用及其与基因突变关系的研究进展
杨翠林1自宝莉1李萍1周开华2
肺癌是最常见诊断和导致死亡的恶性肿瘤之
—⑴!非小细胞肺癌(noncmU l cell lung ccrcinomu, NSCLC)约占所有肺癌的80%-85%,腺癌(约占40%-50%)和鳞癌(约占20%-30%)是非小细胞肺癌的主要亚型［2-3］o在以前由于治疗的局限性，通常不需要对非小细胞肺癌进一步分类，因此在小样本中很少区分腺癌和鳞癌,随着靶向治疗和免疫治疗的发展，不仅改变了治疗策略，而且强调将NSCLC进一步分类为特定亚型的重要性［4-5］o在临床实践中，超过60%的肺癌患者就诊时已是晚期或出现远处转移，无法通过手术切除进行形态学诊断,诊断通常仅限于小活检标本或细胞系标本，而小活检标本在形态学上往往不足以确定组织学类型!在上述背景下，结合2015年世界卫生组织更新的肺癌亚分类指南，建议使用免疫组化法进一步对非小细胞肺癌精确分类;TTF-1、NapsFA、CK7和CK5/6% P63、P40分别为肺腺癌和鳞癌标记物［3］o本文就肺腺癌免疫组化标记物的临床应用及其与基因突变关系作一综述。
一、TTF-1的生物学特征与功能
TTF-1(Thyroid transc/ption factor-1)是NKx2家
族的成员之一，官方全名为(NK-2homeobvx1,
NKX2-1)，是一种含有同源结构域的转录因子。人类TTFG由位于14号染色体上的单基因编码,cD-NA克隆实验表明,TTFG由三个外显子和两个内含子组成，多个转录起始点和选择性剪接产生5,末端具有异质性的mRNAs,3,端有一个较长的非翻译区［6］o牛、大鼠、小鼠和人类的TTFG由371-378个氨基酸组成,分子量在38-42kDu之间，它们的氨基酸序列具有98%相似性,60个氨基酸同源结构域完全保持不变［7］，表明TTFG具有高度的序列保
肺癌p53免疫组化判读标准
肺癌p53免疫组化判读标准是P53阳性细胞数超过10%或者阳性细胞数大于20%即为阳性。
P53是一种抑癌基因，由于P53基因编码的蛋白条带出现在Marker所示53KDa处，故命名为P53。临床工作中的测得的P53，无论是免疫组化还是基因检测，指的是突变的P53蛋白或基因。P53表达蛋白可见于乳腺肿瘤、胃肠道肿瘤、肺癌、肝细胞肿瘤等多种肿瘤细胞中。P53基因在肺癌中也有很高的突变率，在非小细胞肺癌（NSCLC）中约为50%~60%；小细胞肺癌（SCLC）中超过80%。
非小细胞肺癌检测指标说明汇总
非小细胞肺癌检测指标说明汇总
1、EGFR基因突变
指标说明：
表皮生长因子受体（EGFR）由一个胞内的酪氨酸激酶结构域，一个跨膜的亲脂性片段和一个胞外的配基结合域构成。表皮生长因子（EGF）通过与EGFR的胞外区结合调控细胞的增殖与分化。临床研究表明，癌细胞中发生EGFR基因外显子19缺失、外显子20插入或外显子21突变的患者，应用靶向药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）易瑞沙治疗的有效率高达80%以上，而无此突变的患者则有效率不到20%。同时，研究亦证实EGFR突变分布与临床上EGFR-TKI治疗有效人群一致，主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。
实际治疗中，EGFR-TKI用药敏感的患者最终大多会产生耐药，其原因主要是由于EGFR基因外显子20的T790M突变（C-T）。在2011年版《非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》中明确提出，EGFR外显子19缺失, 外显子21突变, 以及外显子18突变与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感度有重要关系。大量研究数据表明EGFR 基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(Tyrosine KinaseCodingdomain，18-21 外显子)，其中19 外显子多为框内缺失(746-753)性突变，约占所有突变的45％﹔ 21 外显子多为替代突变(主要是L858R)，约占所有突变的40％。目前普遍认为，这两个热点突变可以增强肿瘤细胞对TKI 的敏感性，并且可作为TKI 治疗的有效预测指标。因此，检测EGFR基因突变对于指导NSCLC 病人临床用药具有重要的参考价值。30-40%NSCLC癌患者存在EGFR基因扩增，治疗非小细胞肺癌的部分靶向药物正是针对EGFR基因扩增的患者，研究表明，EGFR基因扩增的患者，应用Gefitinib/ Erlotinib的有效率为
非小细胞肺癌NCCN指南更新-
非小细胞肺癌NCCN指南更新
本套幻灯仅以学术交流为目的。内容中可能涉及厄洛替尼未在中国批准的临床适应症。如需处方，请参考国家食品药品监督管理局批准的药品说明书；厄洛替尼在中国的适应症为1：厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。贝伐珠单抗在中国的适应症为2：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
dKaplan−Meier methodeBrookmeyer−Crowley method
Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)
靶病灶相对于基线的最佳百分比变化
(全体分析人群)
a不包括早期死亡，缓解不能确认，或病灶不可测量的患者b按照 RECIST v1.1, 当淋巴结计为靶病灶时，完全缓解可以表现为相对基线变化小于100%
Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)
克唑替尼四大临床研究
有效性参数
PROFILE 1001(N=149)
PROFILE 1005(N=261)
2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新
2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新
2024年4月26日至4月27日，CSCO指南大会在济南香格里拉大酒店举办。会议由中国临床肿瘤学会(CSCO)和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办。本次肿瘤医学论坛将为您带来非小细胞肺癌指南的更新要点整理。
1、早中期非小细胞肺癌
更新一：分子分型部分
1、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行PD-L1表达检测，指导辅助免疫治疗”作为I级推荐。
证据来源：IMpower010研究。
2、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行ALK融合检测，指导辅助靶向治疗”作为Ⅱ级推荐。
3、新增“不可手术Ⅲ期及IV期NSCLC肿瘤组织进行免疫组化MET
蛋白过表达检测”作为Ⅱ级推荐。
更新二：不可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分
新增”SABR联合免疫治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：2023年6月18日发表在The Lancet上的一项立体定向放射治疗(SABR)联合纳武利尤单抗对比SABR用于早期或孤立性复发NSCLC的随机对照、Ⅱ期研究。
更新三：可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分
1、辅助靶向治疗：
新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：ALINA研究。
2、围手术期免疫治疗：
1)新增“含铂化疗联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅱ级推荐；
证据来源：KEYNOTE-671研究、RATIONALE-315研究。
2)新增“含铂化疗联合度伐利尤单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅲ级推荐；
证据来源：AEGEAN研究。
3)新增”新辅助含铂化疗联合纳武利尤单抗治疗后的纳武利尤单抗辅助治疗”作为Ⅲ级推荐。
非小细胞肺癌免疫组化指标
非小细胞肺癌免疫组化指标
非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（large cell carcinoma，LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的NSCLC 明确诊断。
对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如EGFR、EML4-ALK），用于满足NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。
在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。NSCLC 常用免疫标志物
1. 肺腺癌常用免疫标志物
（1）TTF-1
TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约20% 的肺腺癌不表达TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达（表1）。
NCCN指南：NSCLC之免疫组化鉴别诊断
NCCN指南：NSCLC之免疫组化鉴别诊断
美国国家综合癌症网络(NCCN)于2015年4月28日更新了第六版的非小细胞肺癌临床实践指南。3月份，NCCN曾发布2015年第一版的非小细胞肺癌指南(NCCN GuidelinesVersion 1.2015 Non-Small Cell Lung Cancer)。基因科技整理了指南中所提及的免疫组化对于非小细胞肺癌的鉴别诊断作用。
概述：
肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%。NSCLC主要包括两种类型：1、非鳞状细胞癌（包括腺癌、大细胞癌、其它细胞类型）；2、鳞状细胞（表皮样）癌。
肺癌的病理评估：
免疫荧光染色：
免疫荧光染色常用于区分肺原发腺癌和转移性腺癌，区分腺癌与恶性间皮瘤，确定肿瘤的神经内分泌状态。
免疫组织化学染色：
1、区分腺癌与鳞癌：免疫组化染色鳞状细胞癌经常是TTF-1阴性而P63阳性且P40在肺鳞癌中具有高敏感性，而腺癌通常TTF-1阳性且P40罕见表达。指南中指出TTF-1和P63两个标志足以区分腺癌和鳞癌。
2、区分恶性间皮瘤与肺腺癌：在腺癌中CEA，B72.3，Ber-EP4，MOC-31和TTF-1均呈阳性表达，而这些指标在间皮瘤中均呈阴性；对间皮瘤具有高度灵敏度和特异性的标志物包括WT-1、calretinin （钙网膜蛋白）、和细胞角蛋白CK5/6。指南中指出免疫组化在NSCLC中最大的价值便在于区分恶性间皮瘤与肺腺癌，4种标志的组合可用于区分间皮瘤和腺癌：calretinin、CK5/6、CEA、和MOC-31 (或B72.
中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断专家共识-副本
中国ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌诊断共识
●目的： 提高我国ALK 融合基因型肺癌的个体化精准治疗能力 （precision therapy ）
– 非小细胞肺癌的个体化靶向治疗： 伴随分子诊断是前提 – 虽然ALK 融合基因阳性患者仅占NSCLC的5%，但是总体患者负荷较
9.7% (11/113, Stage IV )
Oncology 2012
Ren S, Zhou C, et al.
9.6% (10/104, Female, AC, non-smoker)
Cell Biochem Biophys. 2012; Cancer 2012
[GLCI internal data: 7%
阳性
阴性
IHC 3+ 8 0
为ALK 阳性非小细胞肺癌
18
中国ALK 阳性非小细胞肺癌诊断专家共识
●专家组推荐定义：
ALK 阳性非小细胞肺癌：
是指包括 ALK FISH 检测阳性、 ALK 序列融合变异或 ALK 融合蛋白表达阳性的肺癌，肿瘤细胞中存在 ALK 融合基因表达，是非小细胞肺癌的一个分子亚 型，常见于腺癌，该类患者通常可从 ALK 抑制剂治 疗中获益。
Tam et al 非粘液型 粘液型 Sakuma, et al 非粘液型 粘液型
肺癌常用免疫组化标记物初识
在肺腺癌中的阳性率为10% ~ 33%，常为局灶性
肺腺癌常常需要与性转移性结直肠腺癌鉴别,对于大部分肺腺癌,利用肺腺癌特异性的标志物如 CK7、TTF-1 和 Napsin A,
TTF-1、Napsin A、CK5/6 和p63(p40)是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合.
3%肺鳞癌表达 Na%psin的A 肺 腺 癌 表 达 N a p s i n A
缺乏100% 的特异性标志物,因此应至少选择 2 个间皮和 2 个上皮标志物。
TTF-1 和 Napsin2A 是. 与目前T诊T断F肺- 腺1 癌相最似 , N a p s i n A 在 肺 腺 癌 中
肺腺癌常常需要与转移性结直肠腺癌鉴别,对于大部分肺腺癌,利用肺腺癌特异性的标志物如 CK7、TTF-1 和 Napsin A,
与TTF-1相似,Nap癌sin等A 在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性
TTF-1、Napsin A、CK5/6 和p63(p40)是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合.
1 TTF-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)
GCDAT5A6-是3 是最乳常腺用癌的的神T特经T异内F性分-1标泌和志标物志N物a组p合sin A 是目前诊断肺腺癌最 缺乏100% 的特异性优标秀志物的,因抗此应体至组少选合择之2 一个间皮和 2 个上皮标志物。
肺腺癌？肺鳞癌？免疫组化标志物必杀鉴别教程
肺腺癌？肺鳞癌？免疫组化标志物必杀鉴别教程
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%，可按组织学类型分为腺癌、鳞癌（30%）、大细胞癌（10%）。
免疫标志物可以诊断 NSCLC 不同组织学类型、肺原发癌与转移癌，明确特征性的分子学改变（如EGFR、EML4-ALK），助力于NSCLC 个体化治疗和预后判断。
肺腺癌和肺鳞癌的鉴别
TTF-1、Napsin A、CK5/6 和p63（p40）是目前鉴别二者最常用的抗体组合之一。
TTF-1 + p63 ：均阳性，倾向于诊断腺癌；TTF-1/p63 均阴性，则仍然怀疑腺癌。
表肺腺癌、鳞癌鉴别诊断的免疫组化标志物
肺腺癌常用免疫标志物
1. 甲状腺转录因子-1（TTF-1）
80% 左右的肺腺癌表达 TTF-1，TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一。主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺神经内分泌肿瘤（NETs）。
在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达TTF-1。所有类型的肾细胞癌均不表达 TTF-1。
2. 天冬氨酸蛋白酶 A（Napsin A）
70%～90% 的肺腺癌表达Napsin A，也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，其敏感度和特异度均优于TTF-1。约3% 的肺鳞癌表达Napsin A，肺 NETs 不表达，因此可以用于鉴别肺腺癌和 NETs。
TTF-1 + Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。
3. 细胞角蛋白 7（CK7）
100% 肺腺癌均表达 CK7、30%～60% 肺鳞癌表达 CK7，此外，CK7 广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种部位的腺癌。
非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识
非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识(2014)
非小细胞肺癌(non-smaｌｌceｌｌluｎg carｃinoｍa,NSCＬC)占所有肺癌得８０％,可以分为不同得组织学类型,主要包括腺癌(≥ 40％)与鳞癌(３0%),以及较为少见得大细胞癌(larｇｅｃell carcinoma,LCC)(10%)。随着肺腺癌与鳞癌个体化治疗方案得日趋不同,临床强烈要求对不同组织学类型得 NSＣLＣ明确诊断。
对于绝大多数手术切除病例而言,经充分取材均能够正确诊断,但病理医师在实际工作中经常面临得就是小活检标本(占 7０％)得诊断,此时有效得免疫标志物在辅助诊断与鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物得重要性不仅体现在 NSCLC不同组织学类型之间得诊断与鉴别诊断,肺原发癌与诸多类型转移癌之间得鉴别诊断,还在于明确特征性得分子学改变(如EGFＲ、EML４-ALＫ),用于满足NSＣLC 个体化治疗与预后判断得需要、
在越来越多得免疫标志物中,如何选择简单而有效得抗体(组合)达到对NSCＬＣ,特别就是小活检标本得病理诊断与鉴别诊断目得,本文综合国内外权威文献形成以下共识、
NSCＬC 常用免疫标志物
1。肺腺癌常用免疫标志物
(１)TTF－１
ＴTF－1 就是肺腺癌最常用得免疫标志物之一,７５%-8５％得肺腺癌表达 TTF—1,且常呈弥漫一致性得强阳性,约20% 得肺腺癌不表达TTF—1。TTF-1 在肺腺癌中得表达与分化程度与组织学类型有关,总体而言,肿瘤分化程度越差,TＴＦ—1 越可能表达缺失,具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Ｃaｌar 细胞特征得腺癌几乎全部表达 TTF-1,泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等)呈不同程度表达(表１)。
新指南新策略！一文掌握III期肺癌治疗决策
新指南新策略！一文掌握III期肺癌治疗决策
肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤。非小细胞肺癌占全部肺癌的约85%，其中，按病情严重程度又分为I期、II期、III期、IV期肺癌。
I期和II期肺癌都属于早期发现的肺癌，手术后5年生存率较高。IV期肺癌阶段，癌细胞出现向胸腔之外的远端扩散，5年生存率只有5%左右。
III期肺癌的阶段，癌细胞出现扩散但仍局限在胸腔内，因此III期肺癌也被称为局部晚期肺癌，大多数失去了最佳手术治疗时机。然而“局部晚期”并不等同于“晚期”，与传统认识里认为III期肺癌和IV 肺癌同属“晚期阶段”不同，III期肺癌的治疗仍以治愈为首要目的，而IV期肺癌治愈可能性低，主要是延长生存期和改善生存质量。
非常遗憾的是，这占到非小细胞肺癌30%的III期患者，时常被误导或误诊为“晚期”，进而放弃了更好的诊疗机会。III期肺癌的诊治仍有较多争议，III期患者如何把握好自己身上的治愈机会？怎样做出正确的治疗选择？
不久前，亚洲胸部肿瘤研究组(ATORG)发布了最新的III期肺癌指南，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中华医学会肿瘤学分会肺癌学组也发布了《Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识（2019版）》，有这两个指导性的文件，相信会给III期患者更好的指导！
最新研究显示，辅助靶向治疗相比辅助化疗能够显著延长无病生存期（DFS），鼓励对手术治疗的III期患者进行靶点检测。PD-L1免疫组化作为III期患者预测性生物标志物的作用还未明确。
ATORG共识
生物标志物检测在III期NSCLC患者中的预测作用仍在进行中，但是鉴于敏感EGFR突变的高发生率和对治疗决策的潜在影响，鼓励进行EGFR敏感突变检测以促进决策关于III期疾病的最优方案[II,C]。
中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识(2023)
▪ Ⅲ类为RAS依赖型二聚体，激酶活性受损（如G596R、N581Y/S/I、 D287Y）。
BRAF突变肺癌的分类及其临床特征
▪ NSCLC中BRAF V600类突变约占所有BRAF突变类型的30%～50%， BRAF V600突变又以BRAF V600E突变最为常见（约90%）。
BRAF基因突变肺癌的检测
3. BRAF基因突变检测的标本类型： ▪ 国内外权威指南和共识均推荐优先选择组织标本用于检测BRAF基
因突变。肺癌肿瘤组织检测标本通常来源于手术、CT引导下肺穿 刺、胸腔镜、纤维支气管镜、超声支气管镜和淋巴结穿刺活检等。 ▪ 当组织检测无法实现时，可考虑采用液体活检对BRAF基因突变进 行检测。液体活检指在血液或身体分泌物中进行癌细胞检测的过 程，血液检测是临床上最常见的液体活检。
▪ 虽然BRAF突变在NSCLC患者中的发生率相对较低（1%～5%），但由 于肺癌的整体患病率高，故BRAF突变NSCLC仍存在巨大未被满足的检 测和治疗需求。BRAF基因突变主要在肺腺癌或含腺癌成分的肿瘤中常 见。
BRAF百度文库因突变肺癌的检测
▪ 肺腺癌患者术后存在复发风险，分子分型可直接指导复发肿瘤治 疗方案的选择。因此，对于诊断为肺腺癌（包括含腺癌成分）的 患者需进行包括BRAF基因在内的分子检测。诊断为肺鳞癌的患者， 也有一定比例存在驱动基因突变，并能够从靶向治疗中获益。
《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》(2020)要点
《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》
（2020）要点
1 引言
近年来，以程序性死亡受体1（PD-1）/PD配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为
主的免疫治疗在晚期肺癌中取得了突破性的进展，改变了该领域的治疗格局，为患者带来了更多生存获益。虽然对于免疫治疗适宜人群筛选和疗效预测的生物标志物越来越多，但PD-L1仍是目前应用最为广泛的指标。免疫组织化学（IHC，简称免疫组化）检测是评估肿瘤组织PD-L1表达状态的一种有效且最常用方法，广泛应用于包括非小细胞肺癌（NSCLC）等在内的多种恶性肿瘤中，以识别或辅助预测可能从免疫治疗中获益的患者。
2 国内肺癌免疫检查点抑制剂适应证
按照《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019版）》内容推荐，目前针对晚期NSCLC驱动基因阴性患者，中国已有多个PD-1/PD-L1抑制剂适用于一线、二线或以上治疗，其中PD-L1检测结果可以作为伴随诊断指导晚期NSCLC患者一线接受帕博利珠单抗单药或联合治疗。PD-L1检测结果也可作为补充诊断为晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗作为二线或以上治疗提供信息。
3 免疫检查点抑制剂预测标记物PD-L1指标使用
随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂获批，NSCLC患者PD-L1免疫组化检测试剂等也随适应证需要作为伴随诊断或补充诊断而相应获批。其中最
大特点是各个药物分别对应不同的PD-L1试剂克隆或平台，且其判读阈值也各不相同。本共识建议选择我国NMPA批准的免疫组化检测试剂盒或抗体试剂，具体推荐内容详见表1 。
《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》(2020)要点
《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》
(2020)要点
1引言
近年来，以程序性死亡受体1 （PD-1 ）/PD酉己体1 （PD-L1 ）免疫检查点抑制剂为
主的免疫治疗在晚期肺癌中取得了突破性的进展，改变了该领域的治疗格局，为患者带来了更多生存获益。虽然对于免疫治疗适宜人群筛选和疗效预测的生物标志物越来越多，但PD-L1仍是目前应用最为广泛的指标。免疫组织化学（IHC ,简称免疫组化）检测是评估肿瘤组织PD-L1表达状态的一种有效且最常用方法，广泛应用于包括非小细胞肺癌（NSCLC ）等在内的多种恶性肿瘤中，以识别或辅助预测可能从免疫治疗中获益的患者。
2国内肺癌免疫检查点抑制剂适应证
按照《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019版）》
内容推荐，目前针对晩期NSCLC驱动基因阴性患者，中国已有多个PD-
1/PD-L1抑制剂适用于一线、二线或以上治疗，其中PD-L1检测结果可以
作为伴随诊断指导晚期NSCLC患者一线接受帕博利珠单抗单药或联合治疗。PD-L1检测结果也可作为补充诊断为晚期NSCLC患者接受纳武利尤
单抗作为二线或以上治疗提供信息。
3免疫检查点抑制剂预测标记物PD-L1指标使用
随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂获批，NSCLC患者PD-L1免疫组化检测试剂等也随适应证需要作为伴随诊断或补充诊断而相应获批。其中最大特
点是各个药物分别对应不同的PD-L1试剂克隆或平台,且其判读阈值也各不相同。本共识建议选择我国NMPA批准的免疫组化检测试剂盒或抗体试剂,具体推荐内容详见表1o
肺腺癌免疫组化报告怎么看
肺腺癌免疫组化报告怎么看首先，我们需要了解免疫组化是什么。免疫组化是指通过特定抗体与待检组织某一特定抗原反应，在显微镜下观察免疫染色结果，以便识别或协助诊断某些病理组织学改变的一种技术方法。在癌症诊断中，免疫组化可以帮助我们确定肿瘤类型、预测预后和制定治疗方案。
对于肺腺癌免疫组化报告，我们需要关注的是哪些指标。以下是常见的几种：
1. CK7：阳性表示原发灶常为腺癌，阴性表示可能是鳞癌或大细胞癌。
2. TTF-1：在肺腺癌中广泛表达，阳性提示可能为腺癌。
3. Napsin A：阳性提示为肺腺癌，阴性提示为非腺癌。
4. P40和P63：通常用于区分腺癌和鳞癌。
在报告中，我们需要查看这些指标的结果，根据阳性或阴性来判断肺腺癌的类型。如报告中显示CK7和TTF-1均为阳性，而Napsin A为阴性，可以确定该病例为非小细胞肺腺癌，需要进一步明确分期和治疗方案。
在阅读肺腺癌免疫组化报告时，我们还需要注意一些细节。首先是样本来源，以确保报告所涉及的组织与病人实际情况一致。其次是结果的准确性和可靠性，需要检查病理科技师是否按照标准操作程序进行处理和评估。最后，对于结果不确定或不一致的情况，需要请教专业医生进行分析和解释。
综上所述，肺腺癌免疫组化报告是临床诊断和治疗中一个重要的检测手段，通过对指标结果的分析和判断可以帮助我们更准确地诊断和治疗肺腺癌。我们需要认真阅读报告，注重细节，并在需要时请教专业医生。
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非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识（2014）
非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的 80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（large cell carcinoma，LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的 NSCLC 明确诊断。
对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占 70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在 NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如 EGFR、EML4-ALK），用于满足 NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。
在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对 NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。
NSCLC 常用免疫标志物
1. 肺腺癌常用免疫标志物
（1）TTF-1
TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达（表 1）。TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）、部分典型类癌（typical carcinoid，TC）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC）、约 50% 的大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及 90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此，TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺 NETs。
在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与
Napsin A 不同，所有类型的肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）均不表达 TTF-1。
表 1. TTF-1 和 Napsin A 在不同组织学类型肺腺癌中的表达
（2）Napsin A Napsin A
也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90% 的肺腺癌表达Napsin A，其敏感度和特异度均优于 TTF-1，TTF-1 和 Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他Ⅱ型肺泡标志物（TTF-1、细胞表面糖蛋白）相似，Napsin A 在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性（表 1）。
约 3% 的肺鳞癌表达 Napsin A，肺 NETs 不表达 Napsin A，因此可以用于肺腺癌和 NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达 Napsin A，高达 80% 乳头状 RCC 和 34% 的透明细胞 RCC 表达 Napsin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达 Napsin A，见于约 7% 的卵巢腺癌和 15% 的子宫内膜腺癌，其中高达 2/3 的透明细胞腺癌表达 Napsin A。其他组织器官发生的小部分腺癌也表达Napsin A，如甲状腺的乳头状癌和差分化（间变性）癌、胆管细胞癌等。
（3）CK7
几乎 100% 的肺腺癌均表达 CK7，极高的敏感度使 CK7 成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常用的抗体之一，特别是在鉴别肺原发性腺癌和转移性结直肠腺癌时，CK7 常作为首选的抗体组合成员。但 CK7 的特异性较低，30%-60% 的肺鳞癌表达 CK7。在非肺源性腺癌中，CK7 表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌，
因此，在肺腺癌鉴别诊断时，需与其他特异度较高的抗体（TTF-1、Napsin A）联合应用。
（4）肺泡表面糖蛋白（SP-A、SP-B）
SP-A、SP-B 仅表达于约 50% 的肺腺癌。其表达的组织学谱系较窄，主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞分化特征的腺癌，在差分化肺腺癌常常表达缺失，对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等），肺泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。
（5）Cam5.2
Cam5.2 是常用的低分子量角蛋白，包括 CK8 和 CK18。几乎 100% 的肺腺癌表达 Cam5.2，约 35% 的肺鳞癌和 20% 的肺 LCC 也表达Cam5.2。此外，Cam5.2 可表达于人体几乎所有类型的腺癌，特异性较低使 Cam5.2 在肺腺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值均非常有限。
2. 肺鳞癌常用免疫标志物
（1）p63 及ΔN p63（p40）
p63 和 p40 是肺鳞癌最常用的免疫标志物。高于 90% 的肺鳞癌
p63 呈强烈核表达，一般认为 p63 在肺腺癌中的阳性率为 10%-33%，且常常呈局灶性低水平表达。p63 诊断肺鳞癌的敏感度高达97.4%，但特异度较低，仅有 72.8%。相当比例的肺非鳞癌表达
p63，肺 NETs 不同程度表达 p63，在 TC 和 AC 中 p63 不表达或呈较低水平（6%）表达，p63 在 13.5%-18% 的 LCNEC 以及约 22% 的 SCLC 中表达。p40 的敏感度与 p63 相似，但特异度优于 p63，高达 96.8% 的肺鳞癌均强表达 p40，仅在 3%-5% 的腺癌中表达，且常呈局灶阳性（＜5%）表达。肺 NETs 中，p40 不表达于肺类癌，仅在 3.6% 的 LCNEC 中表达。此外，2.4% 的间皮瘤表达
p40。
（2）CK5/6
CK5/6 是肺鳞癌最常用的免疫标志物之一，75%-100% 的肺鳞癌表达CK5/6，其表达与鳞癌的分化、分级无关，但也有研究显示，20% 的低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%-33% 的肺腺癌可表达 CK5/6，但