--第八章单室模型-3血管外给药
生物药剂学与药物动力学考试复习
生物药剂学与药物动力学第一章生物药剂学概述1、生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂型因素,机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学;2、研究生物药剂学的目的：为了正确评价药物制剂质量,设计合理剂型、处方及制备工艺,为临床合理用药提供科学依据,使药物发挥最佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性;3、影响剂型体内过程的剂型因素药物的某些化学性质、药物的某些物理因素、药物的剂型及用药方法、制剂处方中所用的辅料的性质及用量、处方中药物的配伍及相互作用4、影响剂型体内过程的生物因素：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素第二章口服药物的吸收1、被动转运的特点：1从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；2不需要载体,膜对药物无特殊选择性；3不消耗能量,扩散过程与细胞代谢无关,不受细胞代谢抑制剂的影响；4不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象；2、膜孔转运中分子小于微孔的药物吸收快,如水,乙醇,尿素,糖类等;大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过含水小孔吸收;3、主动转运的转运速率可用米氏Michaelis-Menten方程描述：4、主动转运的特点①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量；③需要载体参与；④速率及转运量与载体量及其活性有关；⑤存在竞争性抑制作用；⑥受代谢抑制剂影响；部位特异性5、被动转运与载体媒介转运速率示意图,如右图6、胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程;7、胃空速率：胃排空的快慢用胃空速率来描述;8③食物的组成；④药物的影响;9、肝首过效应：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后,在肝药酶作用下药物可产生生物转化;药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首过代谢”或“肝首过效应”;10、避免首过效应的方法：答：①静脉、肌肉注射；②口腔黏膜吸收；③经皮吸收；④经鼻给药；⑤经肺吸收；⑥直肠给药;11、避免首过效应的剂型：①贴剂皮肤给药；②气雾剂和粉雾剂经呼吸道或经鼻黏膜吸收；③口腔粘附片黏膜吸收;12、肠肝循环：指经胆汁排入肠道的药物,在肠道中又重新被吸收,经门静脉又返回肝脏的现象;肠肝循环现象在药动学上表现为药时曲线出现双峰现象;13、引起肠肝循环的因素：现象主要发生在经胆汁排泄的药物中,有些由胆汁排入肠道的原型药物如毒毛旋花子苷G,极性高,很少能再从肠道吸收,而大部分从粪便排出;有些药物如氯霉素、酚酞等在肝内与葡萄糖醛酸结合后,水溶性增高,分泌人胆汁,排入肠道,在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物,又被肠道吸收进入肝脏;14、pH-分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数;胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数,可用Henderson-Hasselbalch方程表达：弱酸性药物：弱碱性药物：式中C u,C i分别为未解离型和解离型药物的浓度;·当酸性药物的pka值大于消化道体液pH值时通常是酸性药物在胃中,则未解离型药物浓度C u占有较大比例;·当碱性药物pka值大于体液pH值时通常是弱碱性药物在小肠中,则解离型药物浓度C i 所占比例15、评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数K o/w16、溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：dC dt =DhS(C s−C)dCdt为药物的溶出速度,D未溶解药物的扩散系数,S为固体药物的表面积,h为扩散层厚度,C s为药物在液体介质中的溶解度,C为t时间药物在胃肠液或溶出介质中的浓度;17、漏槽效应：在胃肠道中,溶出的药物不断地透膜吸收入血,形成漏槽状态;18、影响溶出的药物理化性质1药物的溶解度；2粒子大小；3多晶型；4溶剂化物19、崩解时限：用来描述固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程;20、溶出速率：指在规定溶出介质中,片剂或胶囊剂等固体制剂中药物溶出的速度和程度;21、溶出速率的测定方法：转篮法、桨法、小杯法;22、溶出介质有人工胃液、人工肠液、蒸馏水;第三章非口服药物的吸收1、透皮吸收促进剂：月桂氮卓酮2、影响口腔黏膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用;3、药物粒子在气道内的沉积机制：①惯性碰撞；②沉降；③扩散第四章药物的分布1、药物的分布：药物从吸收部位进入血浆后,在血液和组织之间的转运过程;2、影响分布的因素：药物的化学结构、脂溶性、对组织的亲和性、相互作用,血液循环与血管通透性,不同组织的生理结构特征等药物的理化性质和机体的生理特性表观分布容积的意义;3、表观分布容积：用来描述药物在体内分布的程度,表示全血或血浆中药物浓度与体内药量的比例关系;X表示体内药量,C表示相应的血药浓度;4、血浆中的三种蛋白质：白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白;5、血脑屏障：由单层脑毛细血管内皮细胞形成连续性无膜孔的毛细血管壁,细胞之间存在紧密连接,几乎没有细胞间隙;6、弱碱性药物易透过血脑屏障;7、提高药物脑内分布的方法①对药物结构进行改造；②药物直接给药；③暂时破坏血脑屏障；④利用血脑屏障跨细胞途径⑤通过鼻腔途径给药第五章药物代谢1、代谢:药物被机体吸收后,在体内各种酶以及体液环境作用下,其化学结构可发生改变的过程,又称生物转化;代谢主要在肝中进行,也发生在其他器官,如肠、肾、肺、血液和皮肤等;2、代谢的临床意义1代谢使药物失去活性；2代谢使药物活性降低；3代谢使药物活性增强；4代谢使药理作用激活；5代谢产生毒性代谢物;3、药物代谢反应的I相反应包括氧化反应、还原反应和水解反应;4、首过效应：指某些药物经胃肠道给药,在尚未吸收进入血循环之前,在肠粘膜和肝脏被代谢,而使进入血循环的原形药量减少的现象;5、影响药物代谢的因素;1生理因素：种属、种族、年龄、性别、妊娠、疾病等;2剂型因素：给药途径、剂量、剂型、手性药物、药物相互作用等;第六章药物排泄1、排泄：是指体内药物或其代谢物排出体外的过程;肾排泄是许多药物消除的主要途径;2、药物肾排泄包括肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收3、影响肾小管重吸收的因素答：①、药物的脂溶性：脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大,自尿中排泄量小;②、尿pH值和药物的pKa：对于弱酸来说,pH升高将增加解离程度,重吸收减少,肾清除率增加;对于强碱性药物,在任何尿pH范围内均呈解离状态,几乎不被重吸收,其肾清除率也不受尿pH值得影响且常较高;③、尿量：当尿量增加时,药物在尿液中的浓度下降,重吸收减少；尿量减少时,药物浓度增大,重吸收量也增多;4、肾小管的主动分泌机制：阴离子分泌机制和阳离子分泌机制5、测量肾小球滤过：以菊粉清除率为指标,可以推测其他各种物质通过肾单位的变化;6、影响药物胆汁排泄的因素：1排泄机制的影响；2水溶性的影响；3分子量的影响;第七章药物动力学概述1、隔室模型：将整个机体按动力学特性划分为若干个独立的隔室,把这些隔室串接起来构成的的一种足以反映药物动力学特征的模型;2、隔室模型的划分隔室的划分与器官、组织的血流量、膜通透性、药物与组织的亲和力等因素密切相关;只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似,而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何;3、一级速率过程特点：①半衰期与剂量无关；②一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比；③一次给药情况下,尿排泄量与剂量成正比;4、零级速率过程：指药物的转运速率在任何时间都是恒定的,与药物量或浓度无关;临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速率即为零级速率过程;5、生物半衰期：指体内药量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间,以t1/2表示6、清除率：整个机体或机体内某些消除器官、组织的药物消除率,是指机体或机体内某些消除器官、组织在单位时间内消除掉相当于多少体积的流经血液中的药物;即单位时间内从体内消除的药物表观分布容积;用Cl表示,公式如下：Cl=−dX/dtC=kXC=kV-dX/dt代表机体或消除器官中单位时间内消除的药物量,X为体内药物量,V为表观分布容积,C为血药浓度;第八章单室模型1、单室模型：某些药物进入全身循环后迅速向全身各部位分布,并在血液、组织与体液之间达到分布动态平衡,即动力学上的“均一”状态,因而称为单室模型;2、静脉注射1血药浓度与时间的关系lg C=−k2.303t+lg C0k为一级消除速率常数,C0初始浓度;2基本参数k与Co的求算以上述公式的lg C对t作图,可得一直线k=C0=10ab为直线斜率,a为截距;3生物半衰期t1/2=0.693 k4表观分布容积V=X0 C0X0为静脉注射剂量;3、静脉滴注体内血药浓度C与时间t的关系1稳态血药浓度或坪浓度C ssC ss=k0 kVk0为静脉滴注速率;4、血管外给药1达峰时间t max和峰浓度C maxt max=ln k a−ln k k a−kC max=FX0Ve−kt maxk a一级吸收速率常数,F为吸收率0≤F≤1,X0给药剂量; 2血药浓度-时间曲线下面积AUCAUC=FX0 kV3残数法步骤①根据lg C-t数据,采用线性回归求得尾段直线方程ln C=−kt+ln A或lg C=−k2.303t+lg A,式中,根据斜率求得消除速率常数k、消除半衰期t1/2,根据截距求得A;②将吸收相中的时间代入尾端直线方程,求得尾端直线外推线上血药浓度值;③用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间点的实测浓度,即得一系列参数浓度C.④根据根据lg C r-t数据,采用线性回归求得残数直线方程ln C r=−k a t+ln A或lg C r=−k a2.303t+lg A,从而根据斜率求得吸收速率常数k a、吸收半衰期;⑤若已知F、X0,根据A可求出V值;第九章多室模型1、α称为分布相混合一级速率常数或快配置速率常数；β称为消除相混合一级速率常数或慢配置速率常数;α和β又称为混杂参数;两者的关系有：α+β=k12+k21+k10αβ=k21k10第十章多剂量给药1、多剂量给药：指药物按一定的剂量、一定的给药间隔,经多次给药后才能达到并保持在一定的有效血药浓度范围内的给药方法;多数疾病的治疗必须采用多次给药方可达到有效治疗目的;2、多剂量函数：n为给药次数,k i为一级速率常数,τ为给药间隔时间;3、达坪分数：指n次给药后,血药浓度C n相当于坪浓度C ss的分数以f ssn表示4、平均稳态血药浓度：当血药浓度达到稳态后,在一个剂量间隔时间内t=0→τ,血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间τ所得的商;用C ss̀表示：5、蓄积系数：指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值,以R表示;6、波动百分数PF：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与稳态最大血药浓度比值的百分数;PF=C maxss−CminssC maxss∗100%7、波动度DF：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平均稳态血药浓度的比值;8、血药浓度变化率：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与稳态最小血药浓度比值的百分数;第十一章非线性药物动力学1、非线性动力学特征的药物的体内过程特点1药物的消除不遵循一级动力学,而遵从米氏Michaelis-Menten方程,消除动力学是非线性的；2血药浓度和SUC与剂量不成正比；3药物消除半衰期随剂量增加而延长；4其他药物可能竞争酶或载体系统,其动力学过程可能受合并用药的影响；5药物代谢物的组成和或比例可能由于剂量变化而变化;2、米氏Michaelis-Menten方程−dC为药物在t时间的下降速率,表示消除速率的大小；V m为药物在体内消除过程中理dt论上的最大消除速率；K m为米曼常数,指药物在体内的消除速度为V m的一半时所对应的血药浓度,即当时,K m=C;十二章统计矩分析1、只要药物的体内过程符合线性药物动力学过程,都可以用统计矩分析;2、MRT：代表给药剂量或药物浓度消除掉%所需的时间;3、MDT：药物的平均溶出时间;第十三章药物动力学在临床药学中的应用1、静脉滴注给药方案的设计给药间隔第十四章药物动力学在新药研究中的应用1、生物利用度：指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度与程度;有相对生物利用度F rel和绝对生物利用度F abst跟r分别代表受试制剂与参比制剂,iv表示静脉注射给药,X给药剂量;2、生物等效性：指一种药物的不同制剂在相同试验条件下、给以相同剂量,反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异;——以上由C_D-m整理。
第八章 单室模型
表观分布容积(V)
V X 0 / C0
Drug with low Vd
Drug with high Vd
high tissue binding
血药浓度－时间曲线下面积AUC
AUC Cdt 0 C0e dt
kt
0
C0 k
X0 Vk
清除率(Cl)
dX kX dt kV Cl C C
药物应主要经肾排泄， 药物较多以原型经肾排泄，且此过程符
合一级动力学过程。
1．尿排泄速度与时间的关系（速度法）
原型药物从尿液中排泄
X Xu
ke
其中，X为t时间体内药物的量，Xu为t时间排泄于 尿中原型药物累积量。
速度方程：
dXu = keX dt
dXu -kt = ke· X0e dt
lgC
k 2.303
t
3、基本参数(k和C0)求解
作图法：
C
lgC
k 2.303
t
t
最小二乘法：
（线性回归法）
4、其它参数的求解
半衰期(t1/2)
C0 k 0.693 lg t1/ 2 lg C0 t1/ 2 2 2.303 k
t1/2的临床意义:
(1)是体内药量或血药浓度下降一半所需要 的时间，反映药物在机体贮留的时间。
得
Xu
ke X 0 kt Xu e k
上式两边取对数得
lg( X u
k Xu ) t lg X u 2.303
式中 ( X u X u ) 项为待排泄原型药物的量， 简称亏量。
生物药剂学与药物动力学资料
由此式可以计算静脉注射后，随时间变化的血药浓度值
血药浓度与时间关系
用图解析：
C0 lgC logC0 斜率(slope)= C= C0 e-Kt lgC1
K
2.303
C
=
lgc2-lgc1 t2 - t1
gC0- Kt/2.303
t2
t
Y=a + bt
最小二乘法求算k 和C0
= fss = (1- e
–0.693 n)
5. 达稳态血药浓度后，中止给药时血药浓度 1）设：T 中止给药时的时间 2）体内药物量的变化只与排泄，即消除速度有关 3）反应过程为一级反应过程 此时： K
C0 = Css =
0
KV
K0 –K(t – T) – Kt ’ e = C = Css e KV 取对数得： K0 K lgC = lg (t-T) KV 2.303
lgC=lgC0- Kt/2.303 Y=a + bt
n 1 n t i Yi ( t i )( Yi ) n i 1 i 1 i 1 b n 1 n 2 2 t ( t ) i i n i 1 i 1
n
n 1 n a ( Yi b t i ) n i 1 i 1
无吸收过程的线性单室模型
Kex
Xu Xm Xb
X0
X V C
X= Xu+ Xm+ Xb K=Kex+Km+Kb
Kex：尿中排泄速度常数（hr-1） Km：代谢速度常数（ hr-1 ） Kb：胆汁，肺，汗腺等其它 排泄速度常数（ hr-1 ） Xu：尿中排泄的药物量（mg） Xm：被代谢的药物量（mg） Xb：其它途径排泄的药物量（mg）
第八章 单室模型(血管外).
（二）曲线下面积AUC
1.积分法
AUC 0 M e kt e k t dt 0
a
M kt M e d kt 0 k ka M M 0 1 0 1 k ka M M k ka FX 0 kV
ci 1 ci cn AUC 0 ti 1 t i 2 k i 0
n 1
（三）k和ka的计算
1.残数法： 是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分，从 而求药动学参数的方法。 在单室模型和二室模型中均有应用。 总之，凡C-T曲线为多项指数时，均可采用此方法。
该式为待排泄的原型药物量与时间t的关系。
当ka>k,t充分大时，e
u
-ka t
0
X k kt X Xu e ka k
X k k lg( X X u ) lg t ka k 2.303
u u a
u a
以
lg( X u X u ) 对t作图，从直线的斜率可求出K。
对上式积分得
( X A )t VCt KV Cdt
0
t
其中,(XA)t为t时间体内已吸收的药量，Ct为t时的血药浓度
( X A )t VCt KV Cdt
0
t
当t→∞时
( X A ) KV Cdt
0
其中,(XA) ∞为体内完全被吸收的药量。
( XA)t VCt kV 0 Cdt Ct k 0 Cdt 吸收分数 XA kV Cdt k Cdt 0
dX u / dt 故 C= keV
（dX u / dt） k dX u 1 d . ke dt ke dt
生物药剂与药物动力学(附习题及答案)
⏹课程内容与基本要求生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门主要专业课，其中生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学；药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学。
本课程教学目的是使学生了解生物药剂学与药物动力学对于新药、新剂型与新制剂的研究与开发及临床合理用药的重要理论和实践意义。
掌握生物药剂学与药物动力学的基本工作原理、基本计算方法和基本实验技能，培养学生分析问题与解决问题的能力，培养学生一定的动手能力，为毕业后从事新药研发和药学服务等专业工作打下必要的基础。
⏹课程学习进度与指导（*为重点章节）第九章多室模型 1 学习课件，理解多室模型特点和识别方法第十章* 多剂量给药 3 学习课件，重点掌握稳态血药浓度的计算第十一章非线性药物动力学 2 学习课件，重点理解特点，机制和识别方法第十二章统计矩分析 1 学习课件，掌握MRT含义及计算第十三章* 药物动力学在临床药学中的应用3 学习课件，重点掌握给药方法设计方法第十四章* 药物动力学在新药研究中的应用3 学习课件，重点掌握第一章生物药剂学概述一、学习目标掌握生物药剂学的定义，剂型因素与生物因素的含义。
熟悉生物药剂学的研究内容和进展，了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。
二、学习内容生物药剂学的定义与研究内容；剂型因素与生物因素的含义。
三、本章重点、难点生物药剂学的概念；剂型因素与生物因素的含义。
四、建议学习策略通读教材后观看视频,并复习相关药剂药理知识帮助理解.五、习题一、名词解释1、生物药剂学（Biopharmacutics）2、吸收(absorption)3、分布(distribution)4、代谢 (metabolism) 5、排泄 (excretion) 6、转运 (transport) 7、处置 (disposition) 8、消除 (elimination) 二、简答题1．简述生物药剂学研究中的剂型因素。
第八章 单室模型
地西泮治疗癫痫发作所需血药浓度为 0.5~2.5μg/mL,已知V=60L,t1/2=55h。今对一患 者先静脉注射10mg，半小时后以每小时10mg速 度滴注，经2.5h是否达到治疗所需浓度？
0.570 μg/mL
第三节 血管外给药 （一、血药浓度）
血管外给药途径包括口服、肌肉注射或皮下注 射，透皮给药，粘膜给药等
Ci 1 Ci Cn [ti 1 - ti ] 2 k
求算时间从0→t的AUC时，不加后缀相
C2
C0
k lg C t lgC0 2.303
C1
t1 t2
t
t
静注： AUC = C0/k
AUC
n 1 i 0
Ci 1 Ci Cn [ti 1 - ti ] 2 k
tc (h) 0.5 1.5 2.5 4.5 9 18 30 ……
（二） 亏量法
dX u ke X dt
拉氏变换
ke X 0 Xu (1 - e k
- kt
)
当t→∞时，最终经肾排泄的原型药物总量为：
X
u
ke X 0 ke X 0 - k (1 - e ) k k
ke X 0 X k
1、tmax由ka、k决定，与剂量无关 2、Cmax与剂量有关
血药浓度-时间曲线下面积（AUC）
AUC 0 Cdt 0 ka FX 0 FX 0 -kat -kt (e - e ) V (ka - k ) kV
AUC也可由实验数据用梯形法求得：
AUC
n 1 i 0
dX a = -k a X a dt dX = k a X a - kX dt
吸收相
消除相
第八章 单室模型
X u 代替 dX u t dt
2
• 具体实例见教科书 p176 （用速度法和亏量法求药 动学参数）。
第二节 静脉滴注
一、血药浓度
1、模型的建立
• 是以恒定速度向血管内给药的方式。单室模型以静 脉滴注方式进入体内，在滴注时间T之内，体内除有 消除过程外，同时存在一个恒速增加药量的过程， 当滴注完成后，体内才只有消除过程 • 因此这种模型包括两个过程：（1）药物以恒定速度 k0 进入体内；（ 2 ）体内药物以 k 即一级速度从体内 消除。其模型如下图：
静脉注射计算公式汇总：
C C0 e
lgC
kt
X=X0 e
lgC 0
V = X0 / C0
-kt
kt
2.303
t1/2 = 0.693/k
斜率(-k/2.303)和截距（lgC0）
• T (min) 2 5 10 15 20 • C(mg/100ml) 10.20 7.20 3.80 2.05 1.11 • ㏒C 1.0086 0.8570 0.5798 0.3118 0.0453
Clr keV
• 从(8-37)可得：
dX u Clr C dt
………………..(8-40)
• 从(8-40)可知，用尿药排泄速度对相应的集 尿间隔内中点时间tc的血药浓度C作图（前 有讲述），可得到一条直线，直线的斜率 即为肾清除率（见教科书p176）。
• 在实际工作中，用实验所测得的 ，对 集 ti ti 1 尿期中点时间tc（ ）的血药浓度作图。
lg( X u X u ) k t lg X u 2.303
…………..(8-36)
上式中， ( X u X u ) 项称为待排泄原型药物 量，或称为亏量。
8单室模型
单室模型
定
义
• 药物进入体内以后，可迅速分布于机体 各组织器官，并迅速在血液、其它体液 和各组织器官之间达到动态平衡，即药 物在全身各组织部位的转运速率是相同 或相似的，此时，把整个机体视为一个 房室，称之为单室模型或一室模型。
第一节
（一）模型的建立
X0 公式推导：
静脉注射
一、血药浓度
X
k
lg Ct / Co = k t = lg 1/2 t = lg2 2.303/k = 0.693 / k ∴ t1/2 = 0.693 / k
2.303
• 体内消除到某一百分数所需的时间即所需半 衰期的个数：
C0 2.303 C0 2.303 t lg t 1 / 2 lg k C 0.693 C
lg
-
k t+ 2.303
lg Xu∞
其中( Xu∞ - Xu ) 为待排泄原形药物的量，即亏量
得到直线方程，其斜率为 -k/2.303， 求得k消除速度常 数, 截距为lg Xu∞
图8-5 尿药累积曲线
图8-6 尿药亏量-时间关系
k e X0 已知 Xu = k
∞
当药物完全以原型经肾排泄时，k=ke 则 Xu∞=X0 即尿中原型药物排泄总量等于静脉注射的给药剂 量。 X ke u X0 k
（三）药动学参数的求算
1、作图法
静脉注射给药后，测定不同时间ti的血药
浓度Ci（i=1, 2, 3, 4, 5…..n），将血药浓度
的对数lgC对时间t作图，可得一条直线，
从直线斜率和截距求出k和C0。
2、线性回归法 (求算k和Co)
• 半衰期
lgCt = 当Ct = 0.5 Co 时 :
第八章_单室模型
(一)尿排泄速度与时间的关系(速度法)
根据上述条件，若静脉注射某一单室模型药物，则原 形药物经肾排泄的速度过程，可表示为:
dXu/dt：原形药物经肾排泄速度，
XU：t时间尿中原形药物累积量，
X：t时间体内药物量;
Ke：一级肾排泄速度常数。
将X=X0e-kt式代入
dXu/dt=keX
得:
dXu/dt=keX0e-kt
由 Xu= keX0 (1-e-kt) /k= Xu∞ (1-e-kt) 当t→∞时， Xu∞= keX0 /k 以上二式相减得 Xu∞-Xu = Xu∞ - Xu∞ (1-e-kt) = Xu∞ （1- 1+e-kt) = Xu∞ e-kt 两边取对数得： lg(Xu∞-Xu) =lg Xu∞ e-kt = lg Xu∞ +lge-kt = lg Xu∞-kt/2.303
4.其它参数的求算 (1)半衰期(t1/2 ) : t 1/2表示药物在体内通过各种途径消 除一半所需要的时间。由
k C0 k lg C t lg C0 t lg C0 lg C lg 移项 2.303 2.303 C
得
2.303 C0 t lg k C
将t = t1/2时，C = C0/2 代入
t1/ 2
2.303 2C0 lg k C
得 t1/2=0.693/k
体内消除某一百分数所需的时间即所需半衰期个数可 用下法计算。 如消除90%所需时间为
t=3.32t1/2logC0/C 消除某一百分数所需的时间(半衰期个数)
（2）表观分布容积(v): V=X0/C0 可由式回归直线方程的截距求得C0， 代入上式即可求出V.
dX/dt=k0-kX dX/dt：体内药物量X的瞬时变化率; K0：零级静脉滴注速度常数，以单位时间内的 药量来表示; K：一级消除速度常数。
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P1生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。
P2转运、处置、消除：药物的吸收、分布和排泄过程统称为“转运”，而分布、代谢和排泄过程称为“处置”。
代谢与排泄过程药物被消除，合称为“消除”。
P3药物的体内过程关系到“吸收、分布、代谢与排泄”。
P13生物膜液态镶嵌模型：以脂质双分子层为基本结构，是动态的，“蛋白质”分子以不同的方式和不同的深度镶嵌入磷脂双分子层中（流动性和不对称性）P19胃：除一些“弱酸性”药物有效好吸收外，大多数药物吸收较差。
P20小肠：是药物的主要吸收部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位。
小肠液的pH约5~7.5是”弱碱性”药物吸收的最佳环境。
P27 pH-分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说。
P30脂溶性：对于主动吸收的药物，其吸收是受载体或酶作用实现转运的。
主动转运药物的吸收也药物脂溶性不相关。
通过细胞旁路转运吸收的药物，脂溶性大小也与其吸收没有直接相关性。
P30溶出速率：溶出是难溶性药物吸收的限速过程。
P33亚稳定型：介于稳定型和无定型之间其熔点较低，具有较高的溶解度和溶出速度。
P35防止药物在胃肠道不稳定的方法有，制成药物的“衍生物”和“前体药物”。
P55促进药物吸收的方法：①提高药物溶出速度②加入口服吸收促进剂一、注射给药P67静脉注射：不存在吸收过程，作用迅速，生物利用度为100%。
静脉注射的容量一般小于50ml，当药物的半衰期较短或需要大容量（100~1000ml）给药时，可采用静脉滴注给药。
P67静脉注射或静脉滴注的药物制剂一般为水溶性或水醇溶液，有时亦为乳剂或脂质体制剂。
P68肌内注射：①药物经肌内注射有“吸收”过程。
毛细血管壁是具有微孔的脂质膜，药物以“扩散”和“滤过”两种方式转运，通过速度快于其他生物膜。
②一般认为药物吸收程度与静脉注射相当。
生物药剂学第八章 单室模型
第八章单室模型山西医科大学药学院张淑秋Chapt 8 单室模型本章要求：⏹掌握单室模型药物静注、静滴、血管外给药药动学参数的含义、药动学特征及利用血药浓度数据求算参数的方法。
⏹熟悉静注给药后，利用尿药数据计算药动学参数的方法及尿药法的特点。
⏹熟悉血管外给药后尿药数据计算药动学参数的方法。
⏹了解Wagner-Nelson 求吸收速率常数。
静脉注射给药静脉滴注给药血管外给药血药浓度法尿排泄数据法参数的求算主要内容第一节静脉注射给药d d X t kX=kt0eX X -=kt0eC C -=0ln ln C C kt=-一、血药浓度法X , CkX 00lg lg 2.303kC C t=-参数的求算：⏹ln C -t 回归，根据斜率求k ⏹根据截距求ln C 0，C 0；⏹V =X 0/C 0⏹t 1/2=0.693/k⏹CL= kV⏹静脉注射给药-血药浓度法0000d ///AUC C t C k X kV X CL∞=⋅===⎰静脉注射给药-血药浓度法t 1/2个数剩余%消除%t 1/2个数剩余%消除%0123100502512.50507587.545676.253.121.560.7893.7596.8898.4499.22消除某一百分数所需的时间：2103233032C Clgt .C C lg k .t /-=⨯=消除90%, 3.32 t 1/2; 消除99%, 6.64 t 1/2; 消除99.9%,9.96 t 1/2;静脉注射给药-血药浓度法One compartment020406080100120024681012t (h)C (u g /m l )One compartment1101001000024681012t (h)C (u g /m l )t (h)12346810C( ug/ml)11080.458.84323.112.4 6.61k = 0.312 h -1 C 0=150 g/ml → t 1/2、V 、Cl 、AUC*可求出某时间的血药浓度或达某一浓度所需时间。
Single_Compartment-Extravascular_administration
，表观分布容积V
V ka FX 0 3.4651100 1000 29.59L M(ka k ) 3.90 (3.465 0.462)
tmax
2.303 lg ka k
ka k
0.671h
e e C M( ) ktmax
katmax
max
e e 3.9( 0.4620.671 ) 3.4650.671
tmax=- A1/2A2=0.67h
Cmax
4A2A0 A12 4A2
2.56g/ml
2、求V、tmax、Cmax
e 如果不知道ka, 由
Cmax
FX 0 V
kt max
也能求出Cmax
3、求AUC、Cl
AUC FX 0 7.31(g / ml) h
kV
Cl kV 0.46229.59 13.67L/ h
C
dX a dX E
Cmax dt
dt
MTC
onset
dX a dX E 吸收后相
dt dt
dX a dX E dt dt
吸收相
MEC dX a 0消除相
dt
tmax
t
（一）达峰时间tmax和血药峰浓度Cmax
1.求极值法（Ka 与k已知）
C kaFX 0 ekt ekat V (ka k )
Cl=FX0/AUC
表观分布容积（V）：
M kaFX 0 V (ka k )
V kaFX 0 M (ka k)
11
（四）k和ka的求算
1.残数法：（羽毛法、削去法、剩余法）
C
8_单室模型 8-2 -4版
ln(1 f ss ) k 当达到坪浓度某一分数 所需要的时间以 n个t1/ 2来表示时，上式可写为 ： ln(1 f ss ) nt1/ 2 k 整理得 : n 3.323lg(1 f ss ) 1.44ln( 1 f ss )
不论何种药物，达到坪浓度某一分数所需半 衰期个数相同，但所需时间不同。
C C0 e
kt
k0 - kt (1 - e ) kV
练习题
已知利多卡因的t1/2为1.9小时，分布容积为 100L，现以每小时150mg的速度静脉滴注，求 （1）滴注10小时的血药浓度是多少？ （2）稳态血药浓度是多少？ （3）达到稳态浓度的95%所需时间是多少？ （4）如静脉滴注6小时终止滴注，终止后2小时的 血药浓度是多少？ （C10=4µ g/ml, Css=4.11µ g/ml, t0.95=8.2h, C=1.76µ g/ml)
迅速分布
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静脉注射 静脉滴注
血管外给药
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本章要求
掌握单室模型静脉注射、静脉滴注、血管外给药 药动学参数的含义及利用血药浓度数据计算参数的 方法。 熟悉静脉注射给药后，利用尿药数据计算药物动力 学参数的方法。
了解血药浓度与尿药浓度的相互关系。
k0 20 60 1200 （mg / h） V 50 2 100 （L） 0.693 k t1/2
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例6
对某患者静脉滴注单室模型药物利多卡因，已知 t1/2 =1.9h， V = 100L，若要使稳态血药浓度达到 3mg/ml，应取 k0 值为 多少？
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单室模型——血管外给药
k FX
X a
(e e ) O
kt
kat
k k
a
（2-3-6）
上式两端除以药物的表观分布容积V得：
k FX
C
a
(e e ) O
kt
kat
V (k k)
a
（2-3-7）
单室模型血管外途径给药， 体内药物浓度C与时间t的关系
上式表示单室模型血管外途径给药，体内药 物浓度C与时间t的关系。 当某药的药动学参数为ka，k，V及F时可通 过（2-3-6）式、（2-3-7）式计算出任何时 间体内药量或血药浓度，以便进行临床血药 浓度的监测及其给药方案的调整。
0.8 0.7 200
8
(e e ) 0.07t
0.8 t
(0.8 0.07)10
上式是一个超越方程，只能寻求近似解。由于当t
e e 取适当大的值时, 0.07t
0.8t ，因此，上式
e 中 0.8t 可以忽略不计，则上式可以简化为：
0.8 0.7 200
8
e 0.07 t
(0.8 0.07)10
k FX
C
a
(e e ) O
kt
kat
V (k k)
a
3、达峰时间、峰浓度与曲线下面积
（1）达峰时间（tmax）和达峰浓度（Cmax） 在上面曲线中，一般将 峰左边称为吸收相，此时吸收速度大于消除速 度，曲线呈上升状态，主要体现药物的吸收情 况； 峰右边称为吸收后相（即消除相），此时的吸 收速度一般小于消除速度。
因此曲线在一定程度上反映了药物的消除情况。 在到达峰顶的一瞬间，吸收速度恰好等于消除速
度，其峰值就是峰浓度(Cmax)，这个时间称为 达峰时 (tmax)。这两个参数可通过建立数学关
单室模型——血管外给药-PPT文档
0 . 8 0 . 7 200 8 ( e e) ( 0 . 8 0 . 07 ) 10
0 . 0t 7 0 . 8 t
上式是一个超越方程，只能寻求近似解。由于当t 取适当大的值时, e 中
0 . 07 t
e ，因此，上式
0 . 8 t
e
0 .8 t
药物的变化速度与吸收部位的药量成正比， 用微分方程表示为：
dX k X dt
a a
（2-3-1）
a
体内药物的变化速度dX／dt应等于吸收速度
与消除速度之差，即：
dX k X kX dt
a a
（2-3-2）
两次拉氏变换得：
S X X k X
a O a a
（2-3-3）
S X k X k X
因此曲线在一定程度上反映了药物的消除情况。 在到达峰顶的一瞬间，吸收速度恰好等于消除速 度，其峰值就是峰浓度(Cmax)，这个时间称为 达峰时
(tmax)。这两个参数可通过建立数学关
系式进行估算。
kFX C ( e e ) V ( k k )
a O kt k t a a
展开（2-3-7）式，得：
0.0 7 3
0.8 0.7 200 C (e (0.8 0.07) 10
e
0.83
)
112 (0.810 0.091 ) 7.3 11.03(mg/ L) 11.03(g / ml)
（2）在临床用药时，一般情况下，为达到有效治
疗目的，需维持体内血药浓度始终高于最低有效 浓度，因此第二次给药最好在血药浓度降至 8ug/ml之前。现在需求第一次服药后血药浓度降 至8ug/ml时所需的时间，这是一个已知浓度C,反 过来求t值的问题，即：
--第八章单室模型-3血管外给药
t0
近似有：
C ' Ka FX 0 eKt Ka K V
（完全吸收后C`---t）
B线
t
取对数有：
lg C' lg( Ka FX0 ) K t B线（消除曲线）
Ka K V 2.303
从lgC-t上曲线末端点（大于4个点）拟和lgC`-t 直线，外推：（B线）有
斜率=- K 2.303
t(h) 0.25 0.5 1 2 3 5 8 12 C(ng/ml) 15.38 30.75 36.38 49.13 58.63 54.75 41.63 25.5
解（1）滞后时间的计算：用前三点代入得： 15.38=0.625a+0.25b+c 30.75=0.25a+0.5b+c 36.38=a+b+c
尾段直线 lnC = – Kt +lnC0 残数线 ln (C0e-kt – C) = – Kat+ lnA
在两直线的交点处： lnC = ln (C0e-kt – C)
则： lnC0 - Kt = lnA – Kat
所以：t = (lnA-lnC0) / (Ka-K)
例：8人口服强的松龙10mg，测得药-时数据如下：
lnC = lnM – kt 斜率就是-k, 截距就是lnM 注意：此处回归时，应采用实验中
最尾端的几个数据点。（只有消除）
（2） 进一步求算ka
Ae-kt – C =Ae-kat
ln (Ae-kt – C ) = lnCr = – kat +lnA
用lnCr对t进行线性回归,截距=lnA 斜率 = -ka 注意：此处回归时，应采用实验测定的吸收相端的数
第三节 血 管 外 给 药
(完整版)生物药剂学与药物动力学考试复习资料
生物药剂学与药物动力学 第一章 生物药剂学概述 1、 生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。
2、 研究生物药剂学的目的：为了正确评价药物制剂质量，设计合理剂型、处方及制备工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性。
3、 影响剂型体内过程的剂型因素药物的某些化学性质、药物的某些物理因素、药物的剂型及用药方法、制剂处方中所用的辅料的性质及用量、处方中药物的配伍及相互作用4、 影响剂型体内过程的生物因素：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素第二章 口服药物的吸收1、被动转运的特点：(1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性；(3)不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；(4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象；2、膜孔转运中分子小于微孔的药物吸收快，如水，乙醇，尿素，糖类等。
大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过含水小孔吸收。
3、主动转运的转运速率可用米氏（Michaelis-Menten ）方程描述：4、主动转运的特点①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量；③需要载体参与；④速率及转运量与载体量及其活性有关；⑤存在竞争性抑制作用；⑥受代谢抑制剂影响；⑦有结构特异性和部位特异性5、被动转运与载体媒介转运速率示意图，如右图6、胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。
7、胃空速率：胃排空的快慢用胃空速率来描述。
8、影响胃空速率的因素：①食物理化性质的影响；②胃内容物黏度、渗透压； ③食物的组成；④药物的影响。
9、肝首过效应：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化。
药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首过代谢”或“肝首过效应”。
10、避免首过效应的方法：答：①静脉、肌肉注射；②口腔黏膜吸收；③经皮吸收；④经鼻给药；⑤经肺吸收；⑥直肠给药。
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取对数： lnk-ktmax = lnka-katmax 整理得：
• 再将e-katmax = k/kae-ktmax 代入 药时曲线方程得：
求： k,ka,A
答：k = 0.1099/h，ka=0.6801, A = 96.7788
待吸收百分数法（Wagner-Nelson法）
求ka
应用：
药时曲线不能拟合合适模型时 1. 此方法与数据符合哪个吸收模型无关 2. 此方法与吸收常数符合哪个吸收速度类型无关
一级/零级
待吸收百分数法（Wagner-Nelson法） 求ka
浓度由 下降。
ka
和
k
共
同
支
配
，
呈
双
指
数
2. 第三段为消除相，血药浓度只受 k支配，呈单指数下降。
3. V吸 和V除 是指吸收速度和消除 速度，等于浓度和速率常数的乘积 （ 是恒V吸定=不ka变Xa的、。V除= kX）；而ka和k
药时曲线的特征：
1. 较静脉给药多一个吸收相 2. 曲线有2个特征点：峰点（tmax,
即： (uv)´= u´v + uv ´ 这里： u = X; v = eKt
即: d(XeKt)/dt = eKt（dX/dt + kX）
所以： d(XeKt)/dt = KaFX0e(K-Ka)t 积分得： XeKt = KaFX0e(K-Ka)t/(K-Ka) + C
已知： t = 0时，X = 0 所以： C = -KaFX0/(K-Ka)
K=
截距=lg Ka FX 0
Ka K V
？
用残数法求Ka：
C ' C Ka FX 0 eKat
Ka K V
A线（吸收曲线）
lg(C ' C) lg( Ka FX 0 ) Ka t
Ka K V 2.303
若Ka<K时，则刚好反过来，B线为吸收曲线， A线为消除曲线。
（1） 先求算k （当ka ＞ ＞k；并t ∞） C ≈ A e-kt 药时曲线的尾段
三、参数的计算 1．半衰期：t1/2 = 0.693/k； t1/2Ka = 0.693/ka； 2．分布容积： 因为 A = KaX0F/(Ka-K)Vd 所以 Vd = Ka X0F /(Ka-K) A 3．AUC：（1）积分法：
（2） 梯形法：同前
4．清除率： Cl = KVd = X0F/AUC 5．峰时和峰浓度(tmax,Cmax）： (1) 公式法： 即令其一介导数等于零，(药量变化为零)
t0
近似有：
C ' Ka FX 0 eKt Ka K V
（完全吸收后C`---t）
B线
t
取对数有：
lg C' lg( Ka FX0 ) K t B线（消除曲线）
Ka K V 2.303
从lgC-t上曲线末端点（大于4个点）拟和lgC`-t 直线，外推：（B线）有
斜率=- K 2.303
将积分常数代入并整理得： 两边除以V得：
该式即为单室血管外给药的C-t曲线方程
二、方程的确定
设
M kaFX0
(ka k)V
则：C = M(e-kt - e-kat) （8-71）
C-T曲线图分析：
第一段 峰点 第二段
拐点 第三段
相应时间 变化状态
浓度 变化
速度变化
0 ~ tmax 凸形上升
Cmax）和拐点（ti，ci） 3. 曲线可分为三段：
药时曲线的特征, 可分为三段：
第一段：达峰以前，吸收为主，
dXa/dt>dX/dt直至 dXa/dt=dX/dt 第二段：峰点-拐点，消除为主， dXa/dt<dX/dt直至
dXa/dt→0， 曲线呈双指数下降
第三段：拐点以后，只有消除，
dXa/dt=0，dX/dt→0， 曲线呈单指数下降
lnC = lnM – kt 斜率就是-k, 截距就是lnM 注意：此处回归时，应采用实验中
最尾端的几个数据点。（只有消除）
（2） 进一步求算ka
Ae-kt – C =Ae-kat
ln (Ae-kt – C ) = lnCr = – kat +lnA
用lnCr对t进行线性回归,截距=lnA 斜率 = -ka 注意：此处回归时，应采用实验测定的吸收相端的数
据点。其中Ae-kt – C为残数浓度（记为Cr），等于用 求算的k在吸收相端外推得到的Ae-kt减去该时刻的血
药浓度实测值C。
残数法
条件： 1. ka ＞ ＞k（大多数符合）
Байду номын сангаас
•
2. 吸收相内多次取样（ ＞3），减少误差
•
3. 取样时间足够大，减少误差
•
4. 药时曲线须能拟合某一合适模型
* k ＞ ka 残数法先求出的是 ka
Page 205 残数法步骤
吸收半衰期 0.693/K 消除半衰期 0.693/Ka
例：8人口服强的松龙10mg，测得药-时 数据如下：
t(h) 0.25 0.5 1 2 3 5 8 12 C(ng/ml) 15.38 30.75 36.38 49.13 58.63 54.75 41.63 25.5
第三节 血 管 外 给 药
一、模型的建立和C-t关系式
dXa/dt = -KaXa dX/dt = KaXa – kX
求解：由（1）式得：Xa = FX0e-Kat 代入（2）： dX/dt = KaFX0e-Kat – kX 两边乘以积分因子eKt得：
eKt(dX/dt+kX）= KaFX0e-Kat eKt = KaFX0e(K-Ka)t 上式左边符合微分法则-函数积的公式，
残数法 （K/Ka）
• 药动学中将一曲线分段分解成若干指数函数 • Feathering / peeling / stripping • 应用：血药浓度曲线由多指数函数表达
K/ Ka估算 （残数法）
A线
一般来说，Ka＞ ＞ K, 则 有当经过一定时间药物绝
lgC
大部分被吸收，这时
eKat 0(t )
tmax 峰顶
tmax ~ ti 凸形下降
增加；增 最大值； 下降；下 加量逐减 增量为0 降量逐增
V吸>V除 V吸=V除 V吸<V除
ti
下降量由逐 增变为逐减 的转折点
V吸→0
ti ~ ∞
下降； 下降量
逐减 V吸=0
一阶导数
C(t)` =0
二阶导数
C(t)`` =0
备注：
1. 第一段和第二段曲线(合称为吸收相)，血药