药物性肝损伤诊治现状和进展

药物性肝损伤（DILI ）是临床上比较常见的不良反应，随着新药的不断研发与应用、大量保健品的滥用，DILI 发病率呈逐年增加趋势。

该文通过检索国内外最新发表文献，对DILI 发生背景、临床表现与分型、诊断、预后的预测及治疗等方面进行了综述，为临床医生诊断和治疗DILI 提供参考。

DILI 是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM ）、天然药（NM ）、保健品（HP ）、膳食补充剂（DS ）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。

临床可表现为急慢性肝炎、肝纤维化、肝衰竭，甚至死亡。

但由于现阶段缺乏特异的诊断指标和有效的治疗手段，DILI 的诊断仍需要进一步研究和规范。

2014年美国胃肠病学院（ACG ）出版了首部针对临床医生的DILI 临床实践指南，为DILI 的诊治提供了很好的参考[2]。

在中国，由于药品种类繁多，人口基数庞大，中草药保健品泛滥，公众及医务人员认知不足，缺乏规范符合中国国情的DILI 指南等诸多原因，DILI 成为发病率仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病的肝损伤疾病[3]。

因此，2015年中华医学会肝病分会药物性肝病学组也发布了中国版DILI 诊治指南[1]，针对我国的实际情况制定了一系列诊治标准。

1引起DILI 的药物目前，引起DILI 的药物种类繁多，几乎涉及了全部类别，如抗感染药物（含抗结核药物），抗肿瘤药物（吉西他滨），中草药及营养保健品（何首乌、大黄、逍遥丸、百消丹等），中枢神经系统药物（苯巴比妥等），代谢性疾病用药（甲硫氧嘧啶等），非甾体类抗炎药物（扑热息痛等），性激素类药物（雌激素类药物），生物制剂（利妥昔单、PD⁃1拮抗剂等）。

国内有报道相关药物涉及TCM （23.0%）、抗感染药物（17.6%）、抗肿瘤药物（15.0%）、激素类药物（14.0%）、心血管药物（10.0%）、NSAIDs （8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等[1]。

2DILI 的临床分型和表现临床上根据发病机制将DILI 分为固有型DILI 和特异质型DILI （IDILI ）。

固有型DILI 具有剂量依赖性及可预测性，个体差异小。

IDILI 具有不可预测性，与药物剂量、患者年龄及性别等关系不大，潜伏期长短不一，临床表现各不相同，个体之间的差异性明显，动物实验难以复制，临床表现多样化[4]。

根据受损靶细胞类型表现，临床上常将DILI 分为3类[5]，即肝细胞损伤型：R≥5；胆汁淤积型：R≤2；混合型：2≤R≤5。

R=[谷丙转氨酶（ALT ）实测值/ALT 正常值高·药物性肝损伤专题·△通信作者，E⁃mail ：drchenjun@药物性肝损伤诊治现状和进展方志雄1，张海明1综述，陈军2△审校（1.湘潭市中心医院，湖南411100；2.中南大学湘雅二医院，湖南长沙410011）【专家简介】陈军，教授，博士研究生导师。

湖南省预防医学会肝病委员会主任委员，中华肝脏病学学会药物性肝病学组委员，湖南省药物性肝病学组组长，中国研究型医院学会肝病分会肝纤维化学组副组长，中国医师学会中西医肝病学会常委，湖南省感染病学会委员，湖南省225人才培养计划感染病学学科学术带头人。

长期从事传染病和肝脏疾病临床、教学和科研工作，以项目负责人承担了国家自然科学基金和多个省部级科研课题。

以第一作者或通讯作者发表论文30多篇，其中SCI 论文10余篇，包括Clin Gastroenterol Hepatol （IF7.6799）和J Virol （IF5.741）。

《中华肝脏病杂志》《肝脏》《临床肝胆病杂志》编委，为多家国际著名刊物如Hepatology 、Hepatol Int 等担任审稿人。

2007年在17届亚太国际肝病年会做特别演讲，并作为5位获奖者之一获得最高荣誉奖——主席奖（Presidential Award ）。

相关研究成果获得湖南省科技进步奖三等奖、湖南省医学会二等奖。

以第一完成人获得国家发明专利1项。

【关键词】肝疾病；药用制剂；肝炎，中毒性；药物性肝损伤；中草药肝毒性DOI ：10.3969/j.issn.1009⁃5519.2018.13.003文献标识码：A 文章编号：1009⁃5519（2018）13⁃1944⁃05Current status and progress in the diagnosis and treatment of drug ⁃induced liver injury FANG Zhixiong 1，ZHANG Haiming 1，CHEN Jun 2△（1.Xiangtan Central Hospital ，Xiangtan ，Hunan 411100，China ；2.Xiangya Second Affiliated Hospital of Central South University ，Changsha ，Hunan 410011）【Keywords 】Liver diseases ；Pharmaceutical preparations ；Hepatitis ，toxic ；Drug⁃induced liver injury ；Herbal⁃induced liverinjury值（ULN）]/[碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP ULN]。

另外还有一类在我国比较常见，由于使用含吡咯双烷生物碱的草药（土三七、千里光等）和免疫抑制剂导致的肝血管损伤型[1]，发病机制尚不清楚，病理表现为门静脉到肝窦各级血管内皮细胞损伤。

但DILI的临床分型与病理损伤分型一致性较差，病理损伤以混合型居多，临床分型有待进一步改进[6]。

基于病程，DILI可分为急性DILI和慢性DILI。

目前多采用2010年美国药物诱导肝损伤网络（DILIN）提出的慢性DILI定义[5]，是指DILI发生6个月后，血清ALT、谷草转氨酶（AST）、ALP及总胆红素（TBil）仍持续异常，或影像学存在门静脉高压或组织学存在慢性肝损伤证据。

在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%~ 20%可发展为慢性DILI[7]。

慢性DILI约占所有DILI的13.6%，另有研究显示，急性DILI发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常[8]。

胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性DILI[9]。

相较于其他原因引起的急性肝损伤，急性DILI的临床表现一般无特异性。

肝损伤轻者可无症状，仅有血清ALT、AST及ALP、谷氨酰转肽酶（GGT）等肝脏生化指标不同程度地升高，或者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛等消化道症状[10]。

淤胆明显者可有皮肤巩膜黄染、粪色变浅和皮肤瘙痒等症状。

少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现。

肝小静脉闭塞症（HVOD）或肝窦阻塞综合征（HSOS）可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现[11]。

肝损伤严重者可出现急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF）。

慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎（AIH）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。

我国有数目繁多的中药饮片、中成药、中药汤剂、膏药及一些复方制剂，其组分复杂且易于购得，使得我国中草药引起的DILI占DILI发病首位。

而中草药引起的DILI有某些特点。

OU等[12]开展的一项多中心、大样本研究显示，中草药引起的DILI有如下临床特征：（1）肝细胞损伤型消化道症状，TBil、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）上升较胆汁淤积型明显；胆囊汁淤积型年龄、皮肤痛痒、ALP较其他两型明显。

（2）≥50岁患者女性比率高于小于50岁患者，<50岁患者ALT、ALP水平高于大于或等于50岁患者，≥50岁患者ALP 水平高于小于50岁患者，<50岁患者肝细胞损伤型比率高于大于或等于50岁患者，≥50岁患者胆汁淤积型比率高于小于50岁患者。

（3）男性患者TBil、PT、INR 高于女性患者，消化道症状发生频率低于女性患者。

（4）既往有肝病患者慢性DILI发生率、肝细胞损伤型发生频率高于既往无肝病患者，胆汁淤积型低于既往无肝病患者。

（5）长潜伏期（>180d）患者平均年龄和停药到症状消失时间高于短潜伏期患者（<7d）。

3诊断目前，由于DILI缺乏特异性的实验室指标和临床表现，因此DILI诊断仍属于排他性诊断，首先要确诊存在肝损伤，其次排除其他病因引起的肝损伤，最后通过Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）评分量表等来明确可疑药物及DILI分型。

中华医学会肝病分会药物性肝病学组已经制定了DILI诊断流程，见图1。

4DILI严重程度分级目前临床上一般按照严重程度将急性DILI分为5级，见表1。

5因果关系评估方案DILI的诊断评估方案最常用的为RUCAM评分量表[13]，见表2。

RUCAM评分量表由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（称为Danan方案）。

曾有过多种评估法，实践证明，RUCAM评分量表仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具[14⁃15]。

RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级[13]。

极可能（Highly probable）：>8分；很可能（Probable）：6~8分；可能（Possible）：3~5分；不太可能（Unlikely）：1~2分；可排除（Excluded）：≤0分。

通常，≥6分患者，被认为诊断基本成立，<3分患者基本可HCV：丙型肝炎病毒；CMV：巨细胞病毒；EBV：EB病毒；BMI：体重指数；ANA：抗核抗体；AMA：抗线粒体抗体；SMA：抗平滑肌抗体；IgG4：免疫球蛋白G4；MRCP：磁共振胰胆管造影；ERCP：经内镜逆行性胰胆管造影术；BCS：巴德⁃基亚里综合征；PH：紫癜性肝病；IPH：特发性门静脉高压综合征；NRH：结节性再生性增生图1DILI诊断流程图表2RUCAM 评分量表项目1、服药至发病时间不相关未知从服药开始提示可疑从停药开始可疑2、病程停药后高度提示提示可疑无结论与药物作用相反如果药物仍在使用无结论3、危险因子有无年龄大于或等于55岁年龄小于55岁4、伴随用药无或伴随用药使用时间与发病时间不符合伴随用药使用时间与发病时间相符合已知伴随用药有肝毒性且使用时间与发病时间符合有证据表明伴随用药致肝损伤（再用药反应或有价值的检测）5、除外其他原因（1）近期感染过HAV 或HBV 或HCV 或有其他非甲型非乙型肝炎感染的证据；胆道梗阻（B 超）；酗酒（AST/ALT≥2ULN ）。