选择性PPAR_调节剂2015_SPPAR_Ms_研究新进展
PPAR_及其配体与骨质疏松的研究进展
综述作者单位:030001 太原,山西医科大学(李俊岩);山西医科大学第一附属医院(董进)通讯作者:李俊岩,Email:lijunyan -2005@PPAR 及其配体与骨质疏松的研究进展李俊岩 董进摘要:过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR) 除可以对代谢综合症进行全面干预外,尚可以抗肿瘤、抗心肌缺血再灌注损伤等。
近年研究发现其对骨髓干细胞的分化方向起某些调控作用,促进成骨细胞的凋亡、影响破骨细胞活性,可能参与老年性骨质疏松、绝经后骨质疏松等的发生,但临床试验,动物及体外实验结论不一,关于PPAR 及其配体与骨质疏松症的关系有待进一步研究。
关键词:PPAR 及其配体;成骨细胞;破骨细胞;骨质疏松Research progress on PPAR &its ligand and osteoporosis LI Jun yan ,DO NG Jin .Shanxi Medical Unive rsity ,Department o f En docrinology ,T he First Hospita l o f Shan xi Medical University ,Taiyuan 030001,China Abstract :Peroxisome proliferator activated recep tor gamma (PPAR )can intervene fully with metabolicsyndrome,while it plays an important role in antineoplastic effect,attenuati ng heart muscle ischemical reperfusion injury etc.Recent studies reveal that it can modulate the differentiation of bone marrow s tem cell,lead to osteoblast apotosi s,affect osteoclast cytoacti ve,which maybe participate in age related osteoporosi s,post menopause osteoporosis and so on.But the conclusions of clinical trials,animal and vi tro experiments can not reach a consensus,the relationship between PPAR and osteoporosis should be further studied.Key words :PPAR and i ts ligand;Osteoblast;Osteoclast;Os tsoporosis过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR )是PPARs 的一个亚型,由配体启动后参与调节细胞的分化、增殖及凋亡。
PPAR激动剂治疗骨质疏松症的研究进展
［文章编号］㊀１６７４⁃８６０３（２０２１）０１⁃００５８⁃０４ＰＰＡＲ激动剂治疗骨质疏松症的研究进展钱钧，孙瑶∗（同济大学口腔医学院㊃同济大学附属口腔医院种植科，上海牙组织修复与再生工程技术研究中心，上海２０００７２）［摘要］㊀过氧化物酶增殖激活受体（ＰＰＡＲ）是核激素受体，包括３种亚型：ＰＰＡＲα㊁ＰＰＡＲβ／δ㊁ＰＰＡＲγ㊂ＰＰＡＲα与脂质分解代谢㊁炎症有关，ＰＰＡＲβ／δ与哺乳动物皮肤㊁肝脏和骨骼再生有关，ＰＰＡＲγ与脂肪形成㊁葡萄糖稳态有关㊂本文主要就ＰＰＡＲ激动剂在治疗骨质疏松症的研究现状作一综述㊂［关键词］㊀ＰＰＡＲ；ＰＰＡＲ激动剂；骨质疏松症［中图分类号］㊀Ｒ６８１．４㊀㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀㊀［ｄｏｉ］㊀１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃８６０３．２０２１．０１．０１３基金项目：国家自然科学基金优秀青年科学基金（８１８２２０１２）∗通信作者：孙瑶，Ｅｍａｉｌ：ｙａｏｓｕｎ＠ｔｏｎｇｊｉ．ｅｄｕ．ｃｎ㊀㊀骨质疏松症是人口老龄化趋势下㊁威胁人类公共健康的主要骨代谢疾病之一，其特征是骨量减少和骨小梁的微结构损伤，是由成骨细胞的骨形成与破骨细胞的骨吸收之间的不平衡作用引起，临床表现为骨硬度下降和骨折风险性增加［１］，从而影响患者生活水平㊂全身骨组织代谢包括口腔颌面部都受到多种因素调控㊂近年来过氧化物酶增殖激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＰＡＲ）家族的关键作用不断被发现㊂ＰＰＡＲ属于核受体超家族，参与细胞分化，具有调控各种生物代谢功能，在脂质㊁葡萄糖和能量代谢过程中发挥重要作用，是治疗各种异常代谢疾病（糖尿病㊁肥胖症㊁动脉粥样硬化和癌症等）的药物靶标［２］㊂靶基因启动子区的反应元件与ＰＰＡＲ的Ｃ结构域结合，配体结合在ＰＰＡＲ的Ｅ／Ｆ结构域；当配体附着于ＰＰＡＲ，ＰＰＡＲ移位至核，从而与另一种核受体类视黄醇Ｘ产生异二聚体，从而激活靶基因受体的顺序表达㊂膳食中脂肪酸和类二十烷酸激活这些受体，根据组织表达发挥多种功能，并具有不同的配体结合特异性［３⁃４］㊂所有ＰＰＡＲ亚型的编码均单独进行，但它们作为一个整体进行交流以调节重要的代谢途径㊂目前，临床上应用ＰＰＡＲ激动剂治疗重要的代谢疾病，例如代谢综合征（ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＳ）㊂ＭＳ主要包括肥胖㊁糖尿病或糖调节受损，以血脂紊乱和高血压为特征的代谢紊乱［５］㊂其中，２型糖尿病病理生理学特点为胰岛Ｂ细胞功能受损所导致的胰岛素分泌不足，导致胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降，造成糖㊁脂类㊁蛋白质代谢紊乱，累积心血管㊁眼㊁肾㊁骨等组织，引发糖尿病性心脏病㊁糖尿病肾病㊁骨质疏松症等并发症［６］㊂本文主要就ＰＰＡＲα㊁ＰＰＡＲβ／δ㊁ＰＰＡＲγ三种不同亚型的激动剂在治疗骨质疏松症的研究现状作一综述㊂１㊀ＰＰＡＲ激动剂治疗骨质疏松症的研究进展１．１㊀ＰＰＡＲα的激动剂ＰＰＡＲα在棕色脂肪和肝脏中表达最多，其次在肾脏㊁心脏和骨骼肌［７］㊂贝特类药物㊁类花生酸㊁脂肪酸可以活化ＰＰＡＲα，通过减少血清中甘油三酯含量和提升高密度脂蛋白的浓度，防止动脉粥样硬化形成；降低脂肪酸的合成，并增强胆固醇的转运途径，调节体内脂代谢平衡；调控多种炎症转录因子，从而在抗炎中起关键作用［８⁃９］㊂ＰＰＡＲα激动剂药物主要包括：非诺贝特㊁匹立尼酸㊁氯贝特㊁培马贝特等药物㊂非诺贝特在剂量和时间上增加ＰＰＡＲα和骨形态发生蛋白２（ｂｏｎｅｍｏｒ⁃ｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ２，ＢＭＰ２）的表达，增强成骨细胞系ＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１成骨分化［１０］㊂连续４个月给卵巢切除（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ，ＯＶＸ）的大鼠用非诺贝特和匹立尼酸每日灌胃，可以维持大鼠的股骨骨小梁的数目㊁厚度以及骨含量在假手术组的水平［１１］㊂研究发现，非诺贝特和适量运动均可增加股骨的骨矿物质密度（ｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙ，ＢＭＤ），而且非诺贝特联合运动应用更能提高ＢＭＤ和改善骨微结构［１２］，其他药物如新型的培马贝特在骨领域尚未有确切的研究㊂１．２㊀ＰＰＡＲβ／δ的激动剂ＰＰＡＲβ／δ在体内组织中均有广泛表达，如脂肪㊁小肠㊁心脏㊁骨骼肌㊁肝脏等［１３］㊂在ＭＳ相关的疾病动物模型中，ＰＰＡＲβ／δ激动剂能改善肥胖㊁血脂异常㊁２型糖尿病和非酒精性脂肪肝㊂ＰＰＡＲβ／δ在骨骼和心肌的稳态和代谢中也起着重要的作用［１４］㊂ＰＰＡＲβ／δ参与调节伤口愈合和组织再生，通过上调整合素连接激酶和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶１的转录来控制丝苏氨酸蛋白激酶信号传导，介导视黄酸诱导的角质形成细胞存活［１５⁃１６］㊂人工合成ＰＰＡＲβ激动剂类药物有ＧＷ５０１５１６㊁ＧＷ０７４２㊁Ｌ１６５０６１等［１７］，但暂未获得临床批准㊂Ｓｃｈｏｌｔｙｓｅｋ等［１８］发现ＰＰＡＲβ／δ敲除小鼠Ｗｎｔ信号通路传导减弱，血清骨保护素（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，ＯＰＧ）浓度降低，破骨细胞数量增加，小鼠骨量降低㊂而在ＯＶＸ小鼠中激活ＰＰＡＲβ／δ能恢复核因子配体κ⁃Ｂ的受体激活剂（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）与ＯＰＧ的正常比率，并恢复正常骨密度㊂体外激活ＰＰＡＲβ／δ促进了成骨细胞的分化，并在成骨细胞和破骨细胞的共培养物中抑制破骨细胞的分化和骨吸收㊂正常状态下，ＧＷ５０１５１６几乎对Ｗｎｔ信号通路和骨没有影响，但在ＯＶＸ大鼠中会明显诱导β连环蛋白表达与骨形成［１８］㊂然而，Ｍｏｓｔｉ等［１９］用鼻饲管喂食ＧＷ５０１５１６四个月后对ＯＶＸ大鼠的骨形成产生抑制作用，出现骨密度的减少和骨小梁微结构的破坏，而对破骨细胞无明显作用，提示长期服用该药物抑制骨形成㊂另外，用ＧＷ０７４２处理颅骨成骨细胞增加过氧化物酶体数目和相关基因的表达，并加速成骨细胞的分化［２０］㊂１．３㊀ＰＰＡＲγ的激动剂ＰＰＡＲγ在脂肪组织中表达最高，在结肠㊁免疫系统表达较少，是脂肪形成的主要调节分子，也是胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类（Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ，ＴＺＤ）的药理学靶标［２１］㊂ＴＺＤ激活ＰＰＡＲγ会促进诱导骨髓间充质干细胞向成脂分化，损害成骨细胞的形成，同时促进破骨细胞的生成，从而导致骨质疏松［２２］㊂但大量的小鼠和人的实验表明：ＰＰＡＲγ活化在全身代谢平衡中有重要作用，而且它控制与炎症㊁氧化还原反应㊁营养因子生成有关的基因表达［２３］㊂ＰＰＡＲγ激动剂药物主要有：罗格列酮㊁吡格列酮㊁曲格列酮㊁巴格列酮等ＴＺＤ类药物㊂罗格列酮是临床常用的ＰＰＡＲγ激动剂，是治疗２型糖尿病的有效药物，但与骨折风险增加有关［２４］㊂药理性诱导ＰＰＡＲγ在破骨细胞中至关重要，导致ＴＺＤ的骨折产生，而ＰＰＡＲγ的反向激动剂ＳＲ２５９５可促进骨髓来源间充质干细胞的成骨向分化，并对Ｃ５７ＢＬ／６小鼠的代谢参数没有负面影响［２５］㊂虽然ＰＰＡＲγ完全激动剂（如ＴＺＤ）是治疗血脂异常和２型糖尿病公认的药物，但ＴＺＤ的副作用已经迫切需要人们找到新型药物来替代㊂目前，非噻唑烷二酮类ＰＰＡＲγ激动剂ＩＮＴ１３１与对照组或吡格列酮治疗的高脂小鼠相比，ＩＮＴ１３１治疗组小鼠的ＢＭＤ显着增加，并且已有其在骨质疏松治疗的应用［２６⁃２７］㊂１．４㊀ＰＰＡＲ多重激动剂１．４．１㊀双重激动剂新型的双重ＰＰＡＲ激动剂多集中在ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲγ两个亚型，主要包括沙罗格列扎㊁阿格列扎㊁替格列扎等㊂其中，沙罗格列扎在实验性非酒精性肝炎模型治疗前后期安全有效，并未出现心脏和骨骼的副作用，而其他药物治疗骨质疏松的研究尚不明确［２８］㊂通过吡格列酮和非诺贝特联合治疗ＯＶＸ大鼠１３周，发现骨强度和骨组织形态学参数的无明显变化㊂这说明通过双重激活ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲγ削弱ＴＺＤ类药物活化ＰＰＡＲγ对骨骼强度的副作用［２９］㊂而且，ＰＰＡＲα／δ激动剂亚油酸和苯扎贝特在体内上调成骨细胞分化，诱导皮质骨面积增加和骨膜形成，而对破骨细胞并没有显著作用，ＰＰＡＲα／δ是骨质疏松症的潜在治疗靶标［３０］㊂此外，蛇床子素也具有ＰＰＡＲα／γ双重激动的作用，通过调节脂肪肝大鼠肝脏脂肪和骨骼肌中基因的表达来改善葡萄糖和脂质代谢［３１］，同时也能促进成骨细胞介导的骨形成，从而治疗骨质疏松症［３２］㊂１．４．２㊀泛激动剂泛ＰＰＡＲ激动剂结合了选择性ＰＰＡＲ激动剂的优点，并有效地抵抗肝脏中炎症和疾病进展［３３］㊂另外，泛ＰＰＡＲ激动剂可以克服当前药物的一些局限性，包括体重增加㊁心血管疾病和骨折风险［３４］㊂因此，开发双重或泛ＰＰＡＲ激动剂作为新的保健药以及治疗代谢性疾病具有广阔的应用前景㊂苯扎贝特是临床上批准使用的一种泛ＰＰＡＲ激动剂，以剂量和时间依赖性方式增加成骨细胞系ＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１细胞的增殖和分化，在１００μｍｏｌ／Ｌ时显著增强成骨细胞的矿化作用以及碱性磷酸酶㊁胶原蛋白Ⅰ和骨钙蛋白的表达，同时增加腺苷酸活化蛋白激酶和内皮型一氧化氮合酶的磷酸化，并上调ＢＭＰ２和Ｒｕｎｔ相关转录因子２的表达［３５］㊂另外，苯扎贝特在１００ｎｍｏｌ／Ｌ和１０ｎｍｏｌ／Ｌ显著抑制人外周血单核细胞来源的多核破骨细胞的形成，抑制约５０％的骨吸收，但非诺贝特无明显作用［３６］㊂Ｍａｔｉｎ等［３７］发现新型的泛ＰＰＡＲ激动剂 天然小分子化合物异黄酮对ＰＰＡＲβ／δ的半最大效应浓度（ＥＣ５０）是苯扎菲特的２倍以上，有更好的药效㊂补骨脂二氢黄酮甲醚（Ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ）作为一种新型的天然泛ＰＰＡＲ激动剂，与合成的ＰＰＡＲγ和ＰＰＡＲα激动剂对糖尿病和饮食诱导的肥胖小鼠的碳水化合物和脂质代谢表现出独特的协同作用［３８］㊂在异／补骨脂素连续灌胃８周后，ＯＶＸ小鼠的骨强度增强，骨小梁数目和厚度增加，血清中碱性磷酸酶升高且抗酒石酸酸性磷酸酶减弱，提示成骨能力增强和破骨能力减弱［３９］㊂２ 小结与展望人工合成药物以及天然产物如膳食中的不饱和脂肪酸可以激活ＰＰＡＲα，这有利于ＰＰＡＲβ／δ活化，并且ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲβ／δ均通过下调ＲＡＮＫＬ信号通路和破骨细胞关键基因的表达抑制破骨细胞生成［４０］㊂ＰＰＡＲβ／δ是调节细胞再生过程主要信号通路的核激素受体，是成骨细胞中表达的最主要的ＰＰＡＲ亚型，是骨转换中Ｗｎｔ信号通路和成骨细胞与破骨细胞之间串扰关键调节剂［４１⁃４２］㊂同时，ＰＰＡＲβ／δ和ＰＰＡＲγ在骨转换过程中具有拮抗作用［４３］，所以选择性激动ＰＰＡＲ亚型对控制骨代谢类疾病的平衡具有重要意义㊂代谢类疾病患者由于需要长期服药，部分ＰＰＡＲγ激动剂药物存在增加骨丢失的风险㊂多重激动剂或者泛激动剂则可规避相关的并发症，并为骨质疏松症的治疗提供新的思路㊂在口腔医学研究中，已有ＰＰＡＲγ激动剂／拮抗剂干预治疗实验性牙周炎㊁重塑牙槽骨的研究报道，为牙周疾病防治提供新的视角［４４⁃４５］㊂自然界的中草药作为小分子化合物药物的未开发资源库，用于预防和治疗代谢综合征㊂虽然上述药物的作用不断被发现，但是其作用机理和适用范围还有待深入揭示㊂因此，随着ＰＰＡＲ激动剂不断地研发和改进，骨质疏松症和相关疾病的治疗存在新的机遇㊂［参㊀考㊀文㊀献］［１］㊀ＥｎｓｒｕｄＫＥ，ＣｒａｎｄａｌｌＣＪ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０１７，１６７（３）：Ｃ１７⁃Ｃ３２．［２］㊀ＭｉｒｚａＡＺ，ＡｌｔｈａｇａｆｉＩＩ，ＳｈａｍｓｈａｄＨ．ＲｏｌｅｏｆＰＰＡＲｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｌｉｇａｎｄｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｏｒｔａｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１９，１６６：５０２⁃５１３．［３］㊀ＣａｐｅｌｌｉＤ，ＣｅｒｃｈｉａＣ，ＭｏｎｔａｎａｒｉＲ，ｅｔａｌ．ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｂａｓｉｓｆｏｒＰＰＡＲｐａｒｔｉａｌｏｒｆｕｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｖｅａｌｅｄｂｙａｎｏｖｅｌｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｍｏｄｅ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１６，６：３４７９２．［４］㊀ＤｕｂｏｉｓＶ，ＥｅｃｋｈｏｕｔｅＪ，ＬｅｆｅｂｖｒｅＰ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔｂｕｔｃｏｍｐｌｅ⁃ｍｅｎｔａｒｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｏｆＰＰＡＲｉｓｏｔｙｐｅｓｔｏｅｎｅｒｇｙｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１７，１２７（４）：１２０２⁃１２１４．［５］㊀ＢｏｔｔａＭ，ＡｕｄａｎｏＭ，ＳａｈｅｂｋａｒＡ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲＡｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＭｅｔ⁃ａｂｏｌｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅ：ＡｎＥｓｔａｂｌｉｓｈｅｄＲｏｌｅ？［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（４）：１１９７．［６］㊀ＰａｐａｔｈｅｏｄｏｒｏｕＫ，ＢａｎａｃｈＭ，ＢｅｋｉａｒｉＥ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＤｉａｂｅｔｅｓ２０１７［Ｊ］．ＪＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ，２０１８，２０１８：３０８６１６７．［７］㊀ＫｅｒｓｔｅｎＳ，ＤｅｓｖｅｒｇｎｅＢ，ＷａｈｌｉＷ．ＲｏｌｅｓｏｆＰＰＡＲｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０５（６７８５）：４２１⁃４２４．［８］㊀ＬｅｅＨＹ，ＧａｏＸ，ＢａｒｒａｓａＭＩ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲ⁃αａｎｄｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｙｎｅｒｇｉｚｅｔｏｐｒｏｍｏｔｅｅｒｙｔｈｒｏｉｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓｅｌｆ⁃ｒｅｎｅｗａｌ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，５２２（７５５７）：４７４⁃４７７．［９］㊀ＢｏｕｇａｒｎｅＮ，ＷｅｙｅｒｓＢ，ＤｅｓｍｅｔＳＪ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＡｃｔｉｏｎｓｏｆＰＰＡＲαｉｎＬｉｐｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ，２０１８，３９（５）：７６０⁃８０２．［１０］ＫｉｍＹＨ，ＪａｎｇＷＧ，ＯｈＳＨ，ｅｔａｌ．ＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｉｎｄｕｃｅｓＰＰＡＲαａｎｄＢＭＰ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１９，５２０（２）：４５９⁃４６５．［１１］ＳｔｕｎｅｓＡＫ，ＷｅｓｔｂｒｏｅｋＩ，ＧｕｓｔａｆｓｓｏｎＢＩ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）αａｇｏｎｉｓｔｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｍａｉｎ⁃ｔａｉｎｓｂｏｎｅｍａｓｓ，ｗｈｉｌｅｔｈｅＰＰＡＲγａｇｏｎｉｓｔｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｅｘａｇｇｅｒ⁃ａｔｅｓｂｏｎｅｌｏｓｓ，ｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．ＢＭＣＥｎｄｏｃｒＤｉｓｏｒｄ，２０１１，１１：１１．［１２］ＭｏｓｔｉＭＰ，ＥｒｉｃｓｓｏｎＭ，ＥｒｂｅｎＲＧ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＰＰＡＲαＡｇｏｎｉｓｔＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅＩｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅＭｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌＥｆｆｅｃｔｓｏｆＥｘｅｒｃｉｓｅｉｎＯｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄＲａｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１６，１５７（１０）：３９２４⁃３９３４．㊀㊀［１３］ＰａｎｇＭ，ｄｅｌａＭｏｎｔｅＳＭ，ＬｏｎｇａｔｏＬ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲδａｇｏｎｉｓｔａｔｔｅｎ⁃ｕａｔｅｓａｌｃｏｈｏｌ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２００９，５０（６）：１１９２⁃１２０１．［１４］ＮｅｅｌｓＪＧ，ＧｒｉｍａｌｄｉＰＡ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏ⁃ｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒβ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｖ，２０１４，９４（３）：７９５⁃８５８．［１５］ＳｃｈｕｇＴＴ，ＢｅｒｒｙＤＣ，ＳｈａｗＮＳ，ｅｔａｌ．Ｏｐｐｏｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｏｎｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｒｅｓｕｌｔｆｒｏｍａｌｔｅｒｎａｔｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２９（４）：７２３⁃７３３．［１６］ＭａｇａｄｕｍＡ，ＤｉｎｇＹ，ＨｅＬ，ｅｔａｌ．Ｌｉｖｅｃｅｌｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｌａｔｆｏｒｍｉ⁃ｄｅｎｔｉｆｉｅｓＰＰＡＲδａｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃａｒｄｉａｃｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２０１７，２７（８）：１００２⁃１０１９．［１７］ＭａｌｔａｒｏｌｌｏＶＧ，ＫｒｏｎｅｎｂｅｒｇｅｒＴ，ＷｉｎｄｓｈｕｇｅｌＢ，ｅｔａｌ．ＡｄｖａｎｃｅｓａｎｄＣｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎｏｆＰＰＡＲδＬｉｇａｎｄｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１８，１９（２）：１４４⁃１５４．［１８］ＳｃｈｏｌｔｙｓｅｋＣ，ＫａｔｚｅｎｂｅｉｓｓｅｒＪ，ＦｕＨ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲβ／δｇｏｖｅｒｎｓＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｂｏｎｅｔｕｒｎｏｖｅｒ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１３，１９（５）：６０８⁃６１３．［１９］ＭｏｓｔｉＭＰ，ＳｔｕｎｅｓＡＫ，ＥｒｉｃｓｓｏｎＭ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓ⁃ｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）⁃δａｇｏｎｉｓｔＧＷ５０１５１６ｏｎｂｏｎｅａｎｄｍｕｓｃｌｅｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１４，１５５（６）：２１７８⁃２１８９．［２０］ＱｉａｎＧ，ＦａｎＷ，ＡｈｌｅｍｅｙｅｒＢ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅｓｉｎＤｉｆｆｅｒｅｎｔＳｋｅｌｅｔａｌＣｅｌｌＴｙｐｅｓｄｕｒｉｎｇＩｎｔｒａｍｅｍｂｒａｎｏｕｓａｎｄＥｎｄｏｃｈｏｎｄｒａｌＯｓ⁃ｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＴｈｅｉｒＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇＯｓｔｅｏｂｌａｓｔＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙＤｉｓｔｉｎｃｔＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１５，１０（１２）：ｅ１４３４３９．［２１］ＳｈａｆｉＳ，ＧｕｐｔａＰ，ＫｈａｔｉｋＧＬ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲγ：ＰｏｔｅｎｔｉａｌＴｈｅｒａｐｅｕ⁃ｔｉｃＴａｒｇｅｔｆｏｒＡｉｌｍｅｎｔｓＢｅｙｏｎｄＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄｉｔｓＮａｔｕｒａｌＡｇｏｎｉｓｍ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１９，２０（１２）：１２８１⁃１２９４．［２２］ＷａｎＹ．ＰＰＡＲγｉｎｂｏｎｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１０，２１（１２）：７２２⁃７２８．［２３］ＢｒｕｎＪ，ＢｅｒｔｈｏｕＦ，ＴｒａｊｋｏｖｓｋｉＭ，ｅｔａｌ．ＢｏｎｅＲｅｇｕｌａｔｅｓＢｒｏｗｎｉｎｇａｎｄＥｎｅｒｇｙＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＴｈｒｏｕｇｈＭａｔｕｒｅＯｓｔｅｏｂｌａｓｔ／ＯｓｔｅｏｃｙｔｅＰＰＡＲγＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１７，６６（１０）：２５４１⁃２５５４．［２４］ＬｕＷ，ＷａｎｇＷ，ＷａｎｇＳ，ｅｔａｌ．ＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅＰｒｏｍｏｔｅｓＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＡｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓｔｏＩｍｐａｉｒＭｙｅｌｏｐｏｉｅｓｉｓｕｎｄｅｒＳｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（２）：ｅ１４９５４３．［２５］ＭａｒｃｉａｎｏＤＰ，ＫｕｒｕｖｉｌｌａＤＳ，ＢｏｒｅｇｏｗｄａＳＶ，ｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＰＡＲγｐｒｏｍｏｔｅｓｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１５，６：７４４３．［２６］ＢｒｉｇｕｇｌｉｏＥ，ＤｉＰａｏｌａＲ，ＰａｔｅｒｎｉｔｉＩ，ｅｔａｌ．ＷＹ⁃１４６４３，ａＰｏｔｅｎｔＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒＡｃｔｉｖａｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ⁃αＰＰＡＲ⁃αＡｇｏｎｉｓｔＡ⁃ｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｈｅＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰｒｏｃｅｓｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＰＰＡＲＲｅｓ，２０１０，２０１０：１９３０１９．［２７］ＤｅｎｎｉｓＬａｎｆｅａｒＰＶ．ＰＰＡＲ⁃γａｇｏｎｉｓｔｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｐ］．ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ：ＵＳ２０１９／０１６７６６０Ａ１．［２８］ＪａｉｎＭＲ，ＧｉｒｉＳＲ，ＢｈｏｉＢ，ｅｔａｌ．ＤｕａｌＰＰＡＲα／γａｇｏｎｉｓｔｓａｒｏｇｌｉ⁃ｔａｚａｒｉｍｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＮＡＳＨｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＩｎｔ，２０１８，３８（６）：１０８４⁃１０９４．［２９］ＳｍｉｔｈＳＹ，ＳａｍａｄｆａｍＲ，ＣｈｏｕｉｎａｒｄＬ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅａｎｄｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｃｏ⁃ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｎｂｏｎｅｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓａｎｄｈｉｓｔｏ⁃ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＭｅｔａｂ，２０１５，３３（６）：６２５⁃６４１．［３０］ＳｔｉｌｌＫ，ＧｒａｂｏｗｓｋｉＰ，ＭａｃｋｉｅＩ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒα／δａｇｏｎｉｓｔｓｌｉｎｏｌｅｉｃａｃｉｄａｎｄｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅｕｐｒｅｇ⁃ｕｌａｔｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｐｅｒｉｏｓｔｅａｌｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ，２００８，８３（４）：２８５⁃２９２．［３１］ＺｈａｏＸ，ＷａｎｇＦ，ＺｈｏｕＲ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲα／γａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｖｅｒｓｅｔｈｅａｍｅｌｉｏｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏｓｔｈｏｌｅｏｎｈｅｐａｔｉｃｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｃｒａｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａ⁃ｃｏｌｏｇｙ，２０１８，２６（２）：４２５⁃４３３．［３２］ＱｉＺＧ，ＺｈａｏＸ，ＺｈｏｎｇＷ，ｅｔａｌ．ＯｓｔｈｏｌｅｉｍｐｒｏｖｅｓｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲα／γ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｌｉｖｅｒ，ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，ａｎｄｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｉｎｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｒａｔｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍＢｉｏｌ，２０１６，５４（５）：８８２⁃８８８．［３３］ＬｅｆｅｒｅＳ，ＰｕｅｎｇｅｌＴ，ＨｕｎｄｅｒｔｍａｒｋＪ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅ⁃ａｎｄｐａｎ⁃ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，７３（４）：７５７⁃７７０．［３４］ＴａｎＣＫ，ＺｈｕａｎｇＹ，ＷａｈｌｉＷ．ＳｙｎｔｈｅｔｉｃａｎｄｎａｔｕｒａｌＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）ａｇｏｎｉｓｔｓａｓｃａｎｄｉｄａｔｅｓｆｏｒｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＴａｒ⁃ｇｅｔｓ，２０１７，２１（３）：３３３⁃３４８．［３５］ＺｈｏｎｇＸ，ＸｉｕＬＬ，ＷｅｉＧＨ，ｅｔａｌ．Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａ⁃ｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１ｃｅｌｌｓｖｉａＡＭＰＫａｎｄｅＮＯＳａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎ，２０１１，３２（５）：５９１⁃６００．［３６］ＣｈａｎＢＹ，ＧａｒｔｌａｎｄＡ，ＷｉｌｓｏｎＰＪ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｍｏｄｕｌａｔｅｈｕｍａｎｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ，２００７，４０（１）：１４９⁃１５９．［３７］ＭａｔｉｎＡ，ＤｏｄｄａｒｅｄｄｙＭＲ，ＧａｖａｎｄｅＮ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏ⁃ｖｅｌｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｐａｎｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ，２０１３，２１（３）：７６６⁃７７８．［３８］ＦｅｎｇＬ，ＬｕｏＨ，ＸｕＺ，ｅｔａｌ．Ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ，ａｓａｎｏｖｅｌｎａｔｕｒａｌｐａｎ⁃ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔ，ｅｘｈｉｂｉｔｓｕｎｉｑｕｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｗｉｔｈｓｙｎｔｈｅｔｉｃＰＰＡＲ⁃γａｎｄＰＰＡＲ⁃αａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏ⁃ｌｉｓｍｉｎｄｂ／ｄｂａｎｄｄｉｅｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｅｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１６，５９（６）：１２７６⁃１２８６．［３９］ＺｈａｎｇＴ，ＨａｎＷ，ＺｈａｏＫ，ｅｔａｌ．Ｐｓｏｒａｌｅｎａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｂｏｎｅｆｒａｃｔｕｒｅｈｅａｌｉｎｇｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｂｏｔｈｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓａｎｄｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢＪ，２０１９，３３（４）：５３９９⁃５４１０．［４０］ＫａｓｏｎｇａＡ，ＫｒｕｇｅｒＭＣ，ＣｏｅｔｚｅｅＭ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲｓＭｏｄｕ⁃ｌａｔｅｓＳｉｇｎａｌｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｓａｎｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＧｅｎｅｓｉｎＯｓｔｅｏｃｌａｓｔｓＤｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍＨｕｍａｎＣＤ１４＋Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１９，２０（７）：１７９８．［４１］ＤｊｏｕａｄＦ，ＩｐｓｅｉｚＮ，Ｌｕｚ⁃ＣｒａｗｆｏｒｄＰ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲβ／δ：Ａｍａｓｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１７，１３６：５５⁃５８．［４２］ＭａｇａｄｕｍＡ，ＥｎｇｅｌＦＢ．ＰＰＡＲβ／δ：ＬｉｎｋｉｎｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏＲｅｇｅｎ⁃ｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（７）：２０１３．［４３］ＷａｎＹ，ＣｈｏｎｇＬＷ，ＥｖａｎｓＲＭ．ＰＰＡＲ⁃γｒｅｇｕｌａｔｅｓｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎ⁃ｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００７，１３（１２）：１４９６⁃１５０３．［４４］ＱｉａｏＷ，ＷａｎｇＣ，ＨｕａｎｇＷ，ｅｔａｌ．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａ⁃ｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｐｌａｙｓｄｕａｌｒｏｌｅｓｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２０１８，４５（５）：５１４⁃５２３．［４５］ＤｉＰａｏｌａＲ，ＢｒｉｇｕｇｌｉｏＦ，ＰａｔｅｒｎｉｔｉＩ，ｅｔａｌ．ＥｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｏｆＰＰＡＲ⁃β／δｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｅ⁃ｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍ，２０１１，２０１１：７８７１５９．（收稿日期：２０２０－１０－１２）（本文编辑：顾建雨）。
选择性PPARγ调节剂治疗二型糖尿病的分子机制研究进展
选择性PPARγ调节剂治疗二型糖尿病的分子机制研究进展张宁;孟爱民;王莉莉【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2013(29)2【摘要】The unique insulin sensitizer peroxisome proliferator activated receptor γ ( PPARγ ) agonists thiazolidinediones ( TZDs ), are once indispensible for the treatment of type 2 dia-betes( T2DM ). However, because TZDs are linked to safety issues such as weight gain, fluid retention, edema, congestive heart failure, the development of selective PPARγ modulators ( SPPARγM ) retaining insulin sensitizing effect and removing TZDs-like side effects now becomes tendency. To date, the preliminary studies about the molecular mechanism of SPPARγM candidates have mainly orientated several aspects such as the impact of SPPARγM on the conformation change of PPARγ, the PPARγ phosphorylation, t he selective coregulators recruitment to PPARγ, and the transcriptional regulation of PPARγ target genes. This review mainly reports the molecular mechanism of SPPARγM for type 2 diabetes treatment.%第一类胰岛素增敏剂--过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)曾在二型糖尿病(T2DM)治疗中具有不可替代的作用.但由于TZDs类药物存在增重、水肿、骨折、充血性心力衰竭等严重副作用,保留TZDs类药物的胰岛素增敏效果而无其副作用的选择性PPARγ调节剂(SPPARγM)是新型胰岛素增敏剂的发展方向.现有实验主要对SPPARγM候选分子影响PPARγ受体构象改变、受体磷酸化、受体对共调节因子的选择性募集和PPARγ下游靶基因选择性开启等几个层次的分子作用机制作了初步探讨.该文综述了SPPARγM治疗二型糖尿病的分子机制研究进展.【总页数】4页(P157-160)【作者】张宁;孟爱民;王莉莉【作者单位】中国医学科学院,北京协和医学院,放射医学研究所,天津,300192;中国医学科学院,北京协和医学院,放射医学研究所,天津,300192;军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850【正文语种】中文【中图分类】R-05;R392.11;R587.105;R977.15【相关文献】1.选择性雌激素受体调节剂在绝经后骨质疏松症治疗中作用的研究进展 [J], 吴洁;刘忠厚2.选择性PPARγ调节剂治疗2型糖尿病的研究 [J], 张新歌;李朝兴;张慧杰;汤宇;王瑱3.选择性雌激素受体调节剂类乳腺癌治疗新药的研究进展 [J], 方维;廖清江4.选择性PPARγ调节剂治疗糖尿病的研究新进展 [J], 环奕;申竹芳5.选择性孕酮受体调节剂在子宫肌瘤治疗中的应用研究进展 [J], 胡晓丽;盛波;朱雪琼因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
PPAR_双重激动剂研究进展_荆丹清
PPAR_双重激动剂研究进展_荆丹清PPAR（全称：peroxisome proliferator-activated receptors）是一类核受体，可通过双重激动剂的作用来调节基因表达。
PPAR在新陈代谢、炎症反应、肿瘤生成等多个生理过程中发挥重要作用。
因此，研究人员一直在探索PPAR双重激动剂的潜在应用。
PPAR双重激动剂研究进展主要包括以下几个方面：药物发现、机制研究、临床应用等。
在药物发现方面，目前已经发现了多种PPAR双重激动剂。
其中，一类是合成化合物，如非甾体类抗炎药物；另一类则是天然化合物，如植物提取物中的活性成分等。
这些化合物能够同时激活PPARα和PPARγ，以达到治疗目的。
机制研究方面，研究人员通过细胞实验和动物模型研究，深入探索了PPAR双重激动剂的作用机制。
实验证明，PPAR双重激动剂可以改善脂代谢紊乱、减少脂肪积累、降低血糖水平等。
通过激活PPARα和PPARγ，还可以抑制炎症反应、促进血管生长、抗肿瘤等。
这些研究成果为PPAR双重激动剂的进一步研发提供了理论依据。
临床应用方面，PPAR双重激动剂在糖尿病、高血脂、非酒精性脂肪肝等疾病的治疗中显示出了广阔的应用潜力。
例如，苯妥英酸钠是一种经典的PPAR双重激动剂，已经被广泛用于2型糖尿病的治疗。
除此之外，最近的研究表明，PPAR双重激动剂还可能对心血管疾病、肿瘤等疾病具有治疗效果，但需要进一步的临床研究来验证。
总结起来，PPAR双重激动剂的研究进展显示了其在多个领域的潜在应用价值。
然而，目前还存在一些问题需要解决，如副作用、长期疗效等。
因此，PPAR双重激动剂的研究仍然需要进一步的努力。
希望通过不断的研究，能够为PPAR双重激动剂的开发和临床应用提供更多的科学依据，使其成为一种有效的治疗手段，改善人类健康水平。
PPARγ激动剂罗格列酮保护肾脏纤维化的实验研究的开题报告
PPARγ激动剂罗格列酮保护肾脏纤维化的实验研究的开题报告1. 研究背景和意义肾脏纤维化是许多肾脏疾病的末端过程，其特点为肾小球和肾间质中成纤维细胞增生，胶原沉积，最终导致肾功能不全。
纤维化的发生和发展是由多种因素共同作用引起的，如代谢紊乱、免疫炎症、细胞凋亡等。
目前临床上主要的治疗方法是控制原发疾病、减缓肾脏损伤发展，但效果有限，远期肾衰竭的发生率仍然很高。
PPARγ激动剂罗格列酮是一种新型的口服降糖药，主要通过调节脂质代谢、减轻胰岛素抵抗等作用，改善糖尿病患者的血糖水平。
此外，罗格列酮还具有一定的抗炎、抗氧化及抗纤维化作用。
研究发现，PPARγ激动剂可以抑制成纤维细胞增生和分化，减少基质合成和胶原沉积，从而延缓器官纤维化的进展。
尤其是在肾脏疾病领域，PPAR γ激动剂已被证实具有一定的治疗效果，但具体机制仍需进一步探究。
因此，本研究旨在探讨PPARγ激动剂罗格列酮在肾脏纤维化中的作用机制及其临床应用前景，为开发新型肾脏纤维化治疗方法提供理论依据。
2. 研究内容（1）建立肾脏纤维化模型：通过 Sprague-Dawley大鼠，采用肾下垂体促性腺激素(LH)注射法或大麦角环酮 (STZ)注射法建立肾脏纤维化模型。
（2）罗格列酮干预实验：将纤维化大鼠随机分为对照组和罗格列酮组，两组大鼠分别灌胃生理盐水和罗格列酮，观察罗格列酮对肾脏纤维化的影响。
（3）评价反应指标：通过病理组织学、实时荧光定量PCR、免疫组化等方法评价模型建立和干预效果，分析肾脏纤维化的发病机制和罗格列酮的治疗机制。
3. 预期结果（1）建立 Sprague-Dawley大鼠肾脏纤维化模型，评价模型的建立效果。
（2）观察罗格列酮的干预效果，比较干预组与对照组之间的差异。
（3）分析罗格列酮对肾脏纤维化的作用机制，探究可能的分子机制。
（4）为罗格列酮在肾脏疾病治疗中的应用提供理论依据。
4. 研究方法（1）实验动物选取：选用健康的 Sprague-Dawley大鼠，体重 200-220 g。
PPARγ研究进展
PPARγ研究进展
李利平;付方明;董砚虎
【期刊名称】《国际内分泌代谢杂志》
【年(卷),期】2003(023)001
【摘要】过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)是核受体中的超家族,其从转录水平参与许多细胞功能及病理生理的调控过程,包括脂肪细胞分化、糖、脂代谢、炎性反应、动脉粥样硬化、癌细胞的分化形成等.PPARγ的激动剂除用于治疗糖尿病外,将来尚可能用于动脉粥样硬化、肿瘤、炎性疾病等治疗.
【总页数】4页(P29-32)
【作者】李利平;付方明;董砚虎
【作者单位】青岛市内分泌糖尿病研究所暨医院,山东,青岛,266033;青岛市内分泌糖尿病研究所暨医院,山东,青岛,266033;青岛市内分泌糖尿病研究所暨医院,山东,青岛,266033
【正文语种】中文
【中图分类】R580.2
【相关文献】
1.PPAR激动剂治疗骨质疏松症的研究进展 [J], 钱钧;孙瑶
2.PPARγ与脑卒中关系的研究进展 [J], 官劲帆;韩江全;田明巧;安露露
3.黄芩总黄酮通过PPARs通路防治代谢综合征的研究进展 [J], 连宇航;范景辉;高馨;赵玉梅
4.PPAR-γ与动脉粥样硬化及其危险因素的相关研究进展 [J], 陈超;张瑞芬;张海荣
5.PPARα和PPARγ的克隆表达研究进展 [J], 刘寒;李苏;赵玉华;王卫民
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基于PPARs为靶点的抗糖尿病药物研究进展
基于ＰＰＡＲｓ为靶点的抗糖尿病药物研究进展摘要：过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator activatived receptors，PPARs）是由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。
PPAR 的激活对调节体内的多种代谢过程有重要的作用，被认为是开发治疗人类代谢综合症药物的分子靶标，也是目前药学界研究的热点。
近年来尝试突破传统治疗药物的基本结构，研制开发以PPARs为靶点的新型抗糖尿病药物已成为药物研究的一大热点，就PPARs多重激动剂用于治疗糖尿病的概况作一综述。
关键词：过氧化物酶体增殖因子活化受体；糖尿病；代谢综合症过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要作用，PPAR存在3种亚型，即PPARα，PPARδ和PPARγ，通过结合特异的DNA序列来调节基因的表达。
其中PPARα的激活可以刺激脂肪酸基因的表达和脂质代谢，但对2型糖尿病的治疗作用较弱。
PPARγ的激活则可以提高胰岛素敏感性，减少炎症的发生，降低游离脂肪酸的脂质浓度及降低血压，但其对脂代谢紊乱的调节作用较弱，像噻唑烷二酮类药物有肝脏毒性。
最近的研究发现，PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，提高胰岛素敏感性，改善动脉粥样硬化。
因此开发PPARα/PPARγ、PPARα/PPAR δ、PPARγ/PPARδ双重激动剂和PPARα/PPARγ/PPARδ三重激动剂成为各国学者的研究热点。
1 PPARα/γ双重激动剂与单一的PPARα、PPARγ激动剂相比，PPARα/γ双重激动剂可以集胰岛素增敏作用与降低脂质浓度两优点于一身，用于治疗Ⅱ型糖尿病的高血糖及并发的心血管疾病。
因此，研究PPARα/γ双重激动剂具有更好的开发潜力。
Han等人发现α-酰基-β-苯丙酸类衍生物（1）[1]，对PPARα、γ的表达EC50分别为19 nM、13 nM，药效显示在减少血糖和三酰甘油浓度与有剂量有关；Ye等合成一系列哌啶和脱氢哌啶羧酸衍生物，从构效关系上看1，3-氧苯基去氢哌啶、1，4-氧苯基去氢哌啶和1，3-氧苯基-β，γ-不饱和酸是成为PPARα/γ潜在双重激动剂重要部位，其中化合物（2）[2]对人类PPARα、γ的表达EC50分别为0.01 μM、0.009 μM；IC50分别为0.861 μM、0.13 μM。
PPARγ研究新进展
PPARγ研究新进展过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员[1]， 1990 年Issemann 等[2]首先发现了这种能被一类脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂(peroxisome proliferators, PP) 激活, 而被命名为PP 激活受体( peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)。
根据结构的不同，PPAR可分为α、β(或δ)和γ三种类型，其中PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(troglitazone, TZDs)作用的靶分子，成为近年来研究热点。
1. PPARγ的结构及特征PPARγ基因位于3号染色体短臂上[3]，含有9个外显子。
由于基因转录时所用的启动子和接拼方式的不同，PPARγ可以分为γ1、γ2和γ3三种亚型，其中γ3和γ1编码的蛋白质相同[4,5]。
PPARγ2编码的蛋白质由505个氨基酸组成，比PPARγ1在氨基端多30个氨基酸。
进一步研究发现[6]，PPARγ1mRNA是由8个外显子编码，而PPARγ2mRNA由7个外显子编码，编码的氨基酸数量虽有不同，但两者PPARγ的结构域、DNA结合域及配体结合域等完全相同，作用基本相同。
研究发现，不同种属间PPARγcDNA具有高度同源性，如人与小鼠的PPARγ1的一致性达91%[7]。
在啮齿类动物中，PPARγ主要在脂肪组织中表达，而在人体，除脂肪组织外，在巨噬细胞以及其他脂肪贮存细胞，如肝、肾、肺及直肠中均有表达，并且人肝组织比鼠肝表达更为丰富，而肌肉组织基本不表达。
PPARγ1是PPARγ的主要形式，表达范围相对广泛，PPARγ2表达范围较窄，主要在脂肪组织中表达，PPARγ3仅表达于巨噬细胞和大肠中[8,9]。
PPARs激动剂对糖尿病伤口的促愈合机制及研究进展
PPARs激动剂对糖尿病伤口的促愈合机制及研究进展
黄皓;鲍蕾蕾;李晓龙;蒋会荣;台宗光;朱全刚;信如娟
【期刊名称】《实用药物与临床》
【年(卷),期】2022(25)12
【摘要】伤口愈合是一个连贯而复杂,需要多种免疫细胞、皮肤细胞参与并相互作用的病理生理过程。
糖尿病患者的伤口性质在高糖情况下发生改变,免疫细胞、皮肤细胞在伤口愈合中的作用受到抑制,伤口难以愈合。
过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是核激素受体,广泛分布于人体中,可通过调节脂肪酸稳态、抑制过度炎症、改善创面的增殖和重塑等作用促进伤口的愈合。
因此,在本综述中,我们总结了PPARs及其激动剂在糖尿病伤口愈合中的作用机制和相关进展,为PPARs激动剂在糖尿病伤口愈合中的应用和进一步研发提供参考。
【总页数】5页(P1127-1131)
【作者】黄皓;鲍蕾蕾;李晓龙;蒋会荣;台宗光;朱全刚;信如娟
【作者单位】上海市皮肤病医院药剂科;蚌埠医学院药学院;海军军医大学第三附属医院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R58
【相关文献】
1.血小板源伤口愈合因子促糖尿病大鼠难愈伤口愈合的机理探讨
2.槲皮素对糖尿病伤口的促愈合作用及相关机制研究
3.槲皮素对糖尿病伤口的促愈合作用及相关机制研究
4.血小板源伤口愈合因子促糖尿病大鼠伤口组织胶原合成机制的研究
5.血小板源性伤口愈合因子促糖尿病大鼠伤口愈合与成纤维细胞前胶原Ⅰ型(α_1)基因表达的关系
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PPA受体天然激动剂的研究进展
PPA受体天然激动剂的研究进展林叶新;夏之宁;杨丰庆;郭莉霞【期刊名称】《天然产物研究与开发》【年(卷),期】2012(024)007【摘要】从天然产物中筛选低毒高效的PPARs( peroxisome proliferators activated receptors)激动剂已成为开发治疗代谢综合症药物的研究热点.现针对近年来关于PPARs天然激动剂的研究报道进行综述,包括药用和食用植物、复方中药,以及生理活性物质中含有的PPARs三个亚型α、β、γ的激动剂,或是PPARs的双重和泛天然激动剂,这些天然产物均能通过激动PPARs发挥治疗预防疾病和调节生理功能的作用.%Screening the PPARs ( peroxisome proliferatora activated receptors) agonists with low-tojricity and high-effi-ciency from natural products has become the hottest issue in the development of metabolic syndrome drugs. This article reviews on the recent research progress of natural agonists for PPARs,including the single agonist,dual agonists or pan agonists about the three subtypes of PPAR,from medical plants,food plants,compound traditional Chinese medicine and physiological activator. All of these natural products could cure and prevent diseases and regulate physiological functions through activating of PPARs.【总页数】8页(P998-1005)【作者】林叶新;夏之宁;杨丰庆;郭莉霞【作者单位】重庆大学生物工程学院;重庆大学生物工程学院;重庆大学化学化工学院药学系,重庆400030;重庆大学化学化工学院药学系,重庆400030;重庆大学生物工程学院;重庆工商大学药物化学与化学生物学研究中心,重庆400067【正文语种】中文【中图分类】R151.2【相关文献】1.PPARγ受体激动剂抗肿瘤作用机制研究进展 [J], 夏学巍;苏长保2.外周选择性kappa阿片受体激动剂的最新研究进展 [J], 郭婷;王德传;徐云根;刘景根3.PPARγ受体激动剂在脑梗死治疗中的研究进展 [J], 文师访4.PPARγ受体激动剂对Aβ引起神经损伤保护作用的研究进展 [J], 张智娟;金英5.PPARγ受体激动剂在脑梗死治疗中的研究进展 [J], 文师访（综述）;张建勋（审校）因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
PPAR_激动剂的研究进展_成峰
1 12
中国药物化学杂志
第 13 卷
中 15-脱 氧 前 列 腺 素 J2 (15-deoxy-Δ12, 14prostag landin J2 , 6)是一个较强的天然 P PAR γ激 动剂 , 它的活性达到微摩尔级[ 23] 。 这个天然激动 剂已经作为阳性化合物被广泛地使用于 PPARγ 激动剂 筛选和 PPARγ相 关信号 传导 通路 等研 究 。 荷兰科学家 F erry[ 24] 利用竞争结合实验测定 了合物 , 前列腺素 H1 和 H 2 的 P PAR γ激动 活性接近 5-脱氧前列腺素 J2 。
过氧化 物酶 体增 长因 子活 化受体 (pero xisome proliferator-activated receptor , PPAR)是属于 核激素 受体(nuclear hormone recepto r)超家族的 新成员[ 1] 。它是由英国科学家 Issemann 和 G reen 于 1990 年首先发现的[ 2] 。 由于他们观察到这类 新型的核受体可以被过氧化物酶体增殖剂激活 ,
(中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室药物发现和设计中心 , 上海 200031)
摘 要 :过氧化物酶体增殖剂活化受体 γ(PPA Rγ)是一个由 配体激 活的核 转录因 子 , 属 于核激 素 受体(nuclear hormone receptor)超家族 。 被激动剂激活以后 , 该受体可以 促进葡萄糖 的利用以 及胰 岛素的增 敏 。因此 , PPA Rγ激动剂有希 望成为 一类全 新的 Ⅱ 型糖尿 病治 疗药物 。 本文 对现有 的 PPAR γ天然 和合成的激动剂进行一个综述 。 关键词 :药物化学 ;研究进展 ;综述 ;PPA Rγ激动剂 ;过氧化物酶体增长因子活化受体 ;核受体 中图分类号 :R914 文献标识码 :A
以PPARγ为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展
以PPARγ为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展时珍国医国药2011年第22卷第3期LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3 以PPARy为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展王国强,尚文斌(南京中医药大学第一临床医学院临床医学实验中心江苏省中医医院,江苏南京210046)摘要:过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARy)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型.众多研究证实PPARy具有多种生物效应,与脂肪细胞分化,糖脂代谢,癌症发生,动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切;以PPARy为信号通路的中草药提取物的相关研究成为药物开发新热点;诸多中草药有效成分,可以作为PPARy激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢.文章意在探讨以PPARy为靶点的中药有效成分对于糖脂代谢的调节及影响,为今后进一步的实验及临床研究提供理论依据和思路.关键词:PPARy:糖脂代谢;中药有效成分DOI标识:doi:10.3969/i.issn.1008-0805.2011.03.088中图分类号:R285.5文献标识码:A文章编号:1008—0805(2011)03~706—03 ResearchProgressinPPAR~,TargetedEffectiveComponentsofChineseMedicineonthe- RegulationofCarbohydrateandLipidMetabolismW ANGGuo-qiang,SHANGWen—bin(MedicalResearchCenter,FCollegeofClinicalMedicine,』]V0ngUniversityofTraditiona lChineseMedic—ne;DepartmentofEndocrinology,JiangsuProvinceHospitalofTraditionalChineseMedici ne,Nanjing210046,China)Abstract:Peroxisomeprolferator—activatedreceptor^y(PPARy)isanuclearreceptorthatactsasasubtypeofligand—activa—tednucleartranscriptionfactorperoxisomeproliferator—activatedreceptor(PPARs).SeverallinesofevidenceindicatePPARy hasmanybiologicaleffects,iscloselyrelatedwithadipocytesdifferentiation,glucoseandlipi dmetabolism,theformationofather—osclerosis,inflammation,cancer,insulinsensitivity.StudiesoneffectivecomponentsofChi nesemedicinethatactthroughPPARy signalingpathwayhavebecomeanewhotspotofdrugdevelopment.Inaddition,thecurrentst udyhasconfirmedthattheactivein—gredientsofmanyChinesemedicinecanbeusedasPPAR-yagonistorantagonist,influencead ipocytedifferentiationandcarbohy—drateandlipidmetabolism.WearegoingtodiscussthatPPARytargetedeffectivecomponents ofChinesemedicineintheregula—tionandinfluenceofcarbohydrateandlipidmetabolism,whichmayprovideatheoreticalbasi sandideasforthefurtherexperi—mentalandclinicalresearches.Keywords:PPARy;Glucoseandlipidmetabolism;ActivecomponentsinChineseherbs过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisomeprolferator—activatedreceptor^v,PPARy)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型.PPAR~主要在脂肪组织,肠细胞及巨噬细胞中表达,同时在骨骼肌和内皮组织也有少量的表达,可以调节胰岛素的敏感性,是噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)胰岛素增敏药物的作用靶点.众多研究证实PPARy具有多种生物效应,与脂肪细胞分化,糖脂代谢,癌症发生,动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切.其对于脂肪细胞分化,糖脂代谢影响的研究为热点之一.目前的研究证实诸多中草药的有效成分.可以作为PPARy激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢.相关研究结果可以指导糖尿病,肥胖,动脉粥样硬化等代谢疾病的临床治疗.收稿日期:2010-06-04;修订日期:2010-08—10基金项目:江苏省高校自然科学基金(N0.08KJB360012);江苏省中医内科学重点学科开放课题(No.ZN091002)作者简介:王国强(1982一),男(汉族),山东东营人,现为南京中医药大学在读硕士研究生,主要从事中西医结合内分泌代谢疾病的研究工作.通讯作者简介:尚文斌(1966一),男(汉族),江苏南京人,现任南京中医药大学第一临床医学院内科研究所医学实验中心副研究员,硕士研究生导师,博士学位,主要从事中西医结合内分泌代谢疾病的研究工作.706?1PPARy激动剂,脂肪组织是PPAR激动剂TZDs主要的靶组织.在脂肪细胞中TZDs有选择性刺激脂肪生成的作用,增加胰岛素敏感性,导致更多的胰岛素抑制脂肪分解.在一项有关中草药有效成分的筛选试验中发现,有的有效成分单独激活PPAR-y,有的可以激活PPARo./-,/或同时激活PPARc~/y/8.从近些年的研究中可以看出,部分中药有效成分可以作为PPAR'v激动剂,促进葡萄糖转运及周围组织,靶器官对糖的利用,维持血糖和血脂稳态,改善脂代谢异常,抑制脂肪分解.1.1人参皂苷(Ginsenoside)人参PanaxginsengC.A.Meyer及西洋参Panaxquinquefolius系五加科植物.人参的有效成分被认为是由一组甾体皂苷组成的人参皂苷.人参皂苷都具有相似的基本结构,分为两类:人参二醇类和人参三醇类.人参二醇类包含了最多的人参皂苷,如人参皂苷Rb,Rb:,Rb,R,R,Rg,Rh及糖苷基PD.人参三醇类包含了人参皂苷Re,Rg,,R,Rh及糖苷基.人参和其组成成分对于中枢神经,心血管,内分泌,免疫系统具有复杂的药理学作用.Rb是人参根部含量最多的人参皂苷,其以剂量依赖的方式作为促进3T3一L1细胞中的脂肪形成的诱导剂,可以增加脂质聚集.用Rb.处理正在分化的脂肪细胞,能使其mRNA以及PPARy及C/EBPoL蛋白表达增加,同时也增加了脂肪酸结合蛋白(ap2)的mRNA的表达.用Rb处理正在分化的脂肪细胞后, LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3时珍国医国药2011年第22卷第3期伴随着mRNA和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)蛋白水平及胰岛素介导的葡萄糖摄取显着增加.富含人参皂苷R的人参醋提取物对胰岛素抵抗大鼠有明显的抗高血糖及抗肥胖作用.用其治疗的胰岛素抵抗大鼠较用媒介物处理的大鼠有较低的胰岛素水平.实验组的大鼠通过腹膜内2h糖耐量实验后证实总的葡萄糖波动下降了21.5%,预示R能改善葡萄糖耐量.治疗组大鼠肝脏重量,内脏脂肪含量,体质量及血清丙氨酸转移酶也较对照组要低.这些效应与R作用下PPARy的表达增加以及在肝脏和肌肉中腺苷磷酸激活蛋白激酶磷酸化有关.1.2大黄素(Emodin)大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheumpalma—turnL,唐古特大黄RheumtanguticumMaxim.exBalf或药用大黄RheumofficinaleBaill的干燥根及根茎.虎杖为蓼科植物虎杖PolygonumcuspidatumSieb.etZucc的干燥根茎和根.大黄素的化学名为1～38一三羟基一6一甲基蒽醌,是中药大黄和虎杖的主要活性成分.具有抗肿瘤活性,抗微生物生长,免疫抑制作用,解痉,止咳作用.经大黄素治疗后的非酒精性脂肪肝的小鼠体重,肝指数,谷丙转氨酶,血脂和甘油三酯显着降低,肝组织学表现也大大改善.同时,肝脏的PPAR-ymRNA表达明显增加.同时纤维结合蛋白,腺苷磷酸化蛋白激酶p38,磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(CREB)及结缔组织生长因子(CTGF)的蛋白表达显着减少,PPARy蛋白质水平明显升高.同时促进3T3一L1成纤维细胞向脂肪细胞的转化,三磷酸甘油脱氢酶的活性和脂肪细胞aP2 基因的mRNA的表达增加得以证明这一点,此外使与C/EBPct 及PPAR~/mRNA的表达水平增加有关的甘油三酯的蓄积加快.1.3肉桂提取物(CinnamomiCassiaeextract)肉桂为樟科植物肉桂CinnamomumcassiaPresl的树皮.肉桂皮含有1%～2%挥发油,主要成分是肉桂醛(CHO).现代药理研究其有镇静作用,降温,降血压,杀菌,祛痰镇咳,利尿,控制血糖,防治糖尿病的作用.肉桂提取物治疗的2型糖尿病C57BL/Ksdb/db小鼠的空腹血糖和餐后2h血糖水平均明显低于对照组,而肉桂治疗组血清胰岛素和脂联素水平明显低于对照治疗组.肉桂组小鼠血脂和肝脂肪含量也明显改善.相比对照组肝脏中PPARctmRNA和脂肪组织中PPARymRNA的表达水平显着增加12J.肉桂,被广泛的用作食品制作的调味剂和传统的抗糖尿病药物,其能激活PPARy和d,改善高热量饮食引起的肥胖和db/db小鼠胰岛素抵抗,降低空腹血糖,游离脂肪酸,低密度脂蛋白一胆固醇和谷草转氨酶水平.在体外研究表明,肉桂增加在3T3一L1前脂肪细胞过氧化物酶体增殖物激活受体PPARy/ct.肉桂水提取物可以充当PPARy和仅的双重激动剂,并可能在肥胖有关的糖尿病和高脂血症的治疗中充当PPARy的激动剂的角色.1.4黄芪提取物(Astragalusextract)中药材黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus (Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)的根.现代研究发现,黄芪含皂苷,蔗糖,多糖,多种氨基酸,叶酸及硒,锌,铜等多种微量元素,有增强机体免疫功能,保肝,利尿,抗衰老,抗应激,降压和较广泛的抗菌作用.黄芪多糖(astragaluspolysaccharides,APS)对1型糖尿病拥有免疫治疗的作用.给予APS治疗后,在脾脏中血糖水平下调, 血清胰岛素浓度上调,13细胞数量增加,B细胞凋亡百分率降低, Thl/Th2细胞因子比下调和PPA的基因表达上调.研究发现黄芪及葛根提取物可以明显激活PPARct和PPARy.从黄芪中分离出的芒柄花黄素,能够活化PPAR~的驱动受体基因活性并诱导3T3一L1前脂肪细胞分化.黄芪甲苷可明显促进胰岛素诱导前脂肪细胞分化,能改善脂肪细胞在高糖诱导下产生的胰岛素抵抗,显着提高胰岛素诱导的葡萄糖摄取,抑制内皮细胞中肿瘤坏死因子一诱导的细胞凋亡和细胞活力的丧失.1.5葛根素(Puerarin)葛根为豆科植物野葛Puerarialobata (Willd)Ohwi或甘葛藤PuerariathomsoniiBenth的干燥根.葛根素化学名为4,7一二氢基一8B—D葡萄糖基异黄酮,是葛根的有效活性成分之一,对肝组织免疫损害具有保护作用,可有效逆转化学诱导的肝纤维化,增强心肌收缩力,保护心肌细胞及能扩张血管,降低血压,改善微循环等作用.据报道葛根素有全面的治疗糖尿病和心血管疾病的药理作用.葛根素可以使胰岛素诱导脂肪细胞分化增强,促进高糖诱导的胰岛素抵抗下脂肪细胞的葡萄糖摄取,防止肿瘤坏死因子一仅诱导细胞凋亡和血管内皮细胞丧失活力.此外,这些影响可能是由于部分通过促进PPARy的表达和抑制异常TNF一,而引起的血管内皮细胞细胞内自由钙离子的积累所致.葛根素对于公认的包括肥胖,2型糖尿病和心血管疾病等代谢症候群有综合的药理作用:.2PPARy拮抗剂近期的一项研究表明,适度的减弱PPARy的活性对于治疗肥胖和胰岛素抵抗有益,PPAR-/拮抗剂可作为治疗肥胖和糖尿病的潜在药物.充当PPAR~拮抗剂调节糖脂代谢的中药有效成分相关研究证实,PPARy拮抗剂抑制PPARy依赖的脂肪细胞分化,抑制脂滴的积累,降低脂肪量和体重,改善糖耐量,改善糖血液和肝脏中的糖脂代谢.可以用于肥胖,2型糖尿病等疾病的防治.2.1小檗碱(Berberin~)黄连为毛茛科植物黄连Copt/schinensis Franch,三角叶黄连CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHsiao或云连copt/~teetaWall的干燥根茎.小檗碱是一种异喹啉生物碱,又称黄连素,是中药黄连的主要有效成分.小檗碱有抗菌作用,并有增强白血球吞噬作用,近年来将其改善胰岛素抵抗,降血糖,纠正脂质紊乱的作用作为研究重点,广泛应用于2型糖尿病,肥胖,代谢综合征等代谢相关性疾病的防治.用游离脂肪酸棕榈酸处理L6肌细胞建立胰岛素抵抗细胞模型,小檗碱使其葡萄糖消耗和胰岛素介导的葡萄糖摄取分别降低了43%和63%.小檗碱治疗增加了在正常细胞中葡萄糖消耗和胰岛素介导的葡萄糖摄取,提高了游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗细胞中的葡萄糖摄取.小檗碱作用下葡萄糖摄取的改善伴随着PPAR和骨骼肌脂肪酸转位酶及CD36蛋白表达降低'j.有研究显示,小檗碱以时间和剂量依赖的方式抑制由分化培养基诱导的3T3一L1前脂肪细胞的分化及有丝分裂的克隆扩增.小檗碱抑制与脂肪形成有关的转录因子PPAR~,C/EBPoL及它们上游调节子C/EBPBmRNA的蛋白水平.结果证实PPARy和0【转录活性受到小檗碱抑制,涉及脂肪细胞分化的过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的靶基因,诸如脂肪酸结合蛋白(aP2),CD36,脂酰辅酶A氧化酶(ACO),脂蛋白脂肪酶(LPL)都受~Ufl, 檗碱的抑制[2o3.小檗碱降低糖尿病大鼠体重,肝重和肝体比.小檗碱可以降低升高的血糖,糖化血红蛋白,总胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白B和降低高密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白AI.并减缓了肝脏的病理进展并恢复升高的肝糖原,甘油三酯,使其接近正常水平.使得糖尿病大鼠肝脏中PPARoJ8的表达增加和PPARy的表达减少并接近对照组.小檗碱可能是通过调节与代谢相关的PPARc~/8/y在肝脏中的蛋白表达,从而改善糖尿病大鼠血液和肝脏中的糖脂代谢.2.2桔梗皂苷(P1atycodin)桔梗为桔梗科植物桔梗Platycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC的根.桔梗中主要含有皂苷,黄酮,甾醇,多聚糖,酚类,聚炔,脂肪油,脂肪酸,氨基酸,无机元素,挥发油等成分.桔梗皂苷为其主要活性成分之一.现代药理学研究表明桔梗有免疫调节,抗炎,祛痰,保肝等作用.桔梗的提取物桔梗皂苷D处理3T3一L1细胞后,与脂质代谢有关的脂肪酸结合蛋白4和脂蛋白脂肪酶基因的表达水平显着下调.导致PPAR'y表达及其目的DNA序列结合均减少.在PPARy上游的各种调节因子中,抗脂肪形成因子Kruppel样因子707?时珍国医国药2011年第22卷第3期LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3 (KLF2)的表达,经桔梗皂苷D处理后显着上调.当KLF2上调被KLF2siRNA抑制时,PPARy的表达和其与靶序列的结合显着增加.可见,桔梗皂苷D抗脂肪形成的作用涉及对KLF2表达的上调和对PPAR~表达的下调.2.3丹参酮(Tanshinone)丹参为双子叶植物唇形科丹参Sal—viam.Bge.的干燥根及根茎.丹参酮ⅡA是丹参根中含有的二萜醌类色素中的一种,被广泛用于治疗心血管疾病,最近发现其可以减轻体重,降低血脂.丹参酮ⅡA抑制3T3一L1前脂肪细胞分化,并抑制PPAR~的配体结合域的转录活性,提示丹参酮可能是PPARy的天然拮抗剂.丹参酮ⅡA在不改变高脂肪饮食引起的肥胖动物模型的食物摄入量的同时,可以降低脂肪量和体重,改善糖耐量,降低低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比值.3问题与展望目前研究证实许多中药有效成分能够调节PPARy的活性,并以此为药物靶点对于机体的糖脂代谢有明显影响,这些研究结果提示这些活性成分可用于糖尿病,肥胖,动脉粥样硬化等以糖脂代谢障碍为特点的代谢疾病的治疗,但目前的研究面临一些问题和不足.首先,目前已发现以PPAR~为靶点的中药成分对糖脂代谢的调节作用活性较弱,有待于在前期的研究基础上,透过对其化学结构的改造,提高其药物活性;其次,对于其确切的临床疗效临床研究缺乏,总体疗效尚不清楚,并且缺乏将有效成分与中医药理论和实践紧密结合的研究,所以,一方面需要继续筛选PPAR~ 的活性成分,另一方面,对已探明活性得有效成分加大基础和临床研究力度,开发新型PPARy调节剂;此外,PPAR~激动剂往往产生水肿,体重增加,肝肾损害等副作用,应针对此类中药及活性成分的毒副作用进行监测,评估其药物安全性.总之,进一步开展以PPARy为药物靶点中药及其有效成分的研究,有望开发出具有自主知识产权的调节糖脂代谢的新药物.参考文献:[2][3][4][5][6]QuinnC,HamiltonP,LoekhartC,eta1.Thiazolidinediones:effeetson insulinresistanceandthecardiovascularsystem[J].BritishJournalof Pharmacology,2008,153(4):636.KershawE,SchuppM,GuanH,eta1.PPAR{gamma}regulatesadi- posetriglyceridelipaseinadipocytesinvitroandinvivo[J].AmericanJournalofPhysiology—EndocrinologyAndMetabolism,2007,293 (6):1736.BajajM,SuraamornkulS,HardiesL,eta1.Effectsofperoxisomepro—liferator—activatedreceptor(PPAR)一andPPAR一^yagonistson glucoseandlipidmetabolisminpatientswithtype2diabetesmellitus [J].Diabetologia,2007,50(8):1723.WeiS,Y angJ,LeeS,eta1.PPAR[gamma]一independentantitumor effectsofthiazolidinediones[J].Cancerletters,2009,276(2):119. DuanS,UsherM,MortensenR.PPARs:thevasculature,inflamma—tionandhypertension[J].CurrentOpinioninNephrologyandHyper- tension,2009,l8(2):128.ChiarelliF,DiMarzioD.Peroxisomeproliferator—activatedreceptor一agonistsanddiabetes:Currentevidenceandfutureperspectives[J].V ascularHealthandRiskManagement,2008,4(2):297.708?[7]RauO,WurglicsM,DingermannT,eta1.Screeningofherbalextracts foractivationofthehumanperoxisomeproliferator—activatedreceptor 1J】.Pharmazie,2006,61(11):952.[8]ShangW,Y angY,JiangB,eta1.GinsenosideRblpromotesadipo—genesisin333一L1cellsbyenhancingPPAR[gamma]2andC/EBP [alpha]geneexpression[J].LifeSci,2007,80(7):618.[9]LimS,Y oonJW,ChoiSH,eta1.Effectofginsam,avinegarextract fromPanaxginseng,onbodyweightandglucosehomeostasisinan obeseinsulin—resistantratmodel[J].Metabolism,2009,58(1):8.[1O]DongH,LuFE,GaoZQ,eta1.Effectsofemodinontreatingmurine nonalcoholicfattyliverinducedbyhighcaloriclaboratorychaw[J]. WorldJGastroentero1.2005.11(9):1339.[11]LiX,LiuW,WangQ,eta1.Emodinsuppressescellproliferationand fibronectinexpressionviap38MAPKpathwayinratmesangialcellseul-turedunderhighglucose[J].MolCellEndoerinol,2009,307(1—2):157.[12]KimSH,ChoungSY.Antihyperglycemicandant.hyper1.pjdemicas—tionofCinnamomiCassiae(Cinnamonbark)extractinC57BL/Ksdb/ dbmice[J].ArchPharmRes,2010,33(2):325.[13]ShengX,ZhangY,GongZ,eta1.ImprovedInsulinResistanceand LipidMetabolismbyCinnamonExtractthroughActivationofPeroxisome Proliferator—ActivatedReceptors[J].PPARRes,2008:doi:10.1155. [14]LiRJ,QiusD,ChenHX,eta1.Theimmunotherapeuticeffectsof Astragaluspolysaccharideintype1diabeticmice[J].BiolPharmBull,2007,30(3):470.[15]ShenP,LiuMH,NgTY,eta1.Differentialeffectsofisoflavones, fromAstragalusmembranaceusandPuerariathomsonii,ontheactiva—tionofPPARalpha,PPARgamma,andadipocytedifferentiationinvitro [J].JNutr,2006,136(4):899.[16]xuME,XiaoSZ,SunYH,eta1.EffectsofastragalosideIV on pathogenesisofmetabolicsyndromeinvitro[J].ActaPharmaeolSin, 2006,27(2):229.[17]XuME,XiaoSZ,SunYH,eta1.Thestudyofanti—metabolicsyn- dromeeffectofpuerarininvitro[J].LifeSci,2005,77(25):3183.[18]WakiH,Y amauchiT,KadowakiT.PPARgammaantagonistasapoten. tialdrugforthetreatmentofobesityanddiabetes[J].Nipponrinsho. Japanesejournalofclinicalmedicine,2010,68(2):350.[19]ChenY,LiY,WangY,eta1.Berberineimprovesfree—fatty—acid—inducedinsulinresistanceinL6myotubesthroughinhibitingperoxisome proliferator——activatedreceptorgammaandfattyacidtransferaseexpres—sions[J].Metabolism,2009,58(12):1694.[20]HuangC,ZhangY,GongZ,eta1.Berberineinhibits3T3一L1adipo- cytedifferentiationthroughthePPARgammapathway[J].Bioehem BiophysResCommun,2006,348(2):571.[21]ZhouJY,ZhouSW,ZhangKB,eta1.Chroniceffectsofberberineon blood.1iverglucolipidmetabolismandliverPPARsexpressionindia—betichyperlipidemicrats[J].BiolPharmBull,2008,31(6):1169.[22]LeeH,KangR,KimYS,eta1.PlatycodinDinhibitsadipogenesisof3T3——L1cellsbymodulatingkruppel—-likefactor2andperoxisome proliferator—activatedreceptorgamma[J].PhytotherRes,2010,24 ($52)$161.[23]GongZ,HuangC,ShengX,eta1.TheroleoftanshinoneIIAinthe treatmentofobesitythroughperoxisomeproliferator—activatedreceptor gammaantagonism[J].Endocrinology,2009,150(1):104.。
PPARs与皮肤病的关系研究进展
PPARs与皮肤病的关系研究进展
王燕;周晓鸿;李晓岚
【期刊名称】《皮肤病与性病》
【年(卷),期】2008(030)001
【摘要】过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)在过氧化物酶体增殖、脂肪生成、β氧化增加和细胞周期的调节等方面起着重要作用,它在皮肤生理及病理方面的作
用逐渐受到重视.PPARα影响皮肤的成熟、分化和增殖,皮肤外伤后, PPARβ/δ一
直保持表达直到创口愈合.PPARs对皮脂形成、皮肤肿瘤发展有不同的影响,在银屑病和色素性皮肤病中也起一定的作用.这些发现可为治疗皮肤病提供新途径.
【总页数】3页(P22-24)
【作者】王燕;周晓鸿;李晓岚
【作者单位】云南省大理学院临床学院皮肤护理教研室,云南,大理,671000;昆明医
学院第二附属医院皮肤科,云南,昆明,650101;昆明医学院第二附属医院皮肤科,云南,昆明,650101
【正文语种】中文
【中图分类】Q274;R758.4
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1.PPARγ功能与疾病关系研究进展 [J], 马晶晶;章涛
2.PPAR-α与心血管疾病关系的基础研究进展 [J], 马瑞莲;姚震;何喜民
3.L-FABP/PPARα信号通路与非酒精性脂肪性肝炎关系的研究进展 [J], 张震;富文
俊;邢宇锋;曹国平;龚胜兰
4.PPAR-γ与纤维化疾病关系研究进展 [J], 雷蕾
5.PPARγ与脑卒中关系的研究进展 [J], 官劲帆;韩江全;田明巧;安露露
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PPAR激动剂研究进展
49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64
2',4'-Dihydroxy-3'-methyl-6'-methoxychalcone 2,2',4'-Trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone Tirotundin Tagitinin A Dihydrophaseic acid 3′-O-β-D-glucopyranoside Pseudolaric acid B (土荆皮乙酸) Carnosic acid (鼠尾草酸) Carnosol (鼠尾草酚) 12-O-Methyl carnosic acid Pachymic acid (茯苓酸) Dehydrotrametenolic acid 20(S)-Protopanaxatriol (原人参三醇) Ginsenoside Rb1 (人参皂苷 Rb1) Oleanonic acid (齐墩果酮酸) Oleanolic acid (齐墩果酸) 3-O--D-Glucuronopyranosyl-28-O--D-glucopyrano syl-6,16-dihydroxy-oleanolic acid
PPAR-天然激动剂的研究进展
刘青，王峥涛—上海中医药大学
1. PPAR- 的结构和生物学功能 过氧化物酶体增殖物激活受体 [peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)] 是一类由配体激活的核转录因子,属 Ⅱ 型 核 受 体 超 家 族 成 员 。 它 是 由 英 国 科 学 家 Issemann I. 和 Green S. 于 1990 年 发 现 [1] ,他 们 发 现 这 类 受 体 可 以 被 过氧化物酶体增殖剂激活，故将其命名为 PPAR。 PPAR 有 、(或)、 三种亚型。人类 PPAR- 基因位于第 3 号染色体 p25 区域，由于 选择的启动子和可变剪切方式的不同， PPAR- 基因可转录生成 4 种不同的 PPAR- mRNA，但仅能翻译出 2 种蛋白，分别称其为 PPAR-1 和 PPAR-2。 PPAR-1 表达见于大多数组织中，而 PPAR-2 主要分布于脂肪组织。PPAR- 有 AF 六个结构区域，分为 4 个功能区：① N 端的 A/B 区，是不依赖配体的活性 区，它的丝氨酸残基受丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 磷酸化后可抑制受体的活 性; ② C 区，具有高度的保守性，其中 70 个左右的氨基酸序列构成了 DNA 结 合区 (DBD)， 用于和目标基因上的 PPAR 反应元件结合; ③ D 区， 转录活性调 节结构域，将 DBD 与配体结合区相连，许多核内因子与此结构域结合后可影 响 PPAR- 的活性; ④ C 端的 E/F 区，配体结合区，该结构域在 PPAR- 信号 转导过程中与配体结合，发挥启动环节的作用[2,3]。 PPAR- 在脂肪组织中特别丰富，许多与脂肪酸转运和代谢有关的基因在转 录水平都受 PPAR- 的调节，对脂肪分化至关重要。同时，PPAR- 被激活后还 能 参与葡萄糖转运的调节：一方面可以促进脂肪组织中某些与葡萄糖转运和利 用相 关基因的表达, 如胰岛素受体和葡萄糖转运子 4 等;另一方面可以抑制体内 肿瘤坏死因子和肥胖蛋白的分泌, 减轻这两种蛋白产生的胰岛素抵抗, 从而起到 降低血糖的效果[4,5]。近年来，PPAR- 激动剂已成为脂代谢异常和 II 型糖尿病 治疗领域中的常用药物。此外，PPAR- 被激活后还可以诱导肿瘤细胞分化和凋 亡，抑制肿瘤血管生成，抗脂质过氧化，抗蛋白尿，抗肝肾纤维化，降血压，保 护肾脏及神经系统等[3,6,7]。
PPAR激动剂新进展
ppar激动剂的药理作用研究
调节脂肪代谢
ppar激动剂能够激活脂肪细胞中 的ppar受体，促进脂肪酸的摄取 和氧化，减少脂肪的积累，从而 达到调节脂肪代谢的作用。
抗炎作用
ppar激动剂能够抑制炎症反应中 多种炎症因子的表达，从而起到 抗炎作用，对于治疗炎症性疾病 具有重要意义。
抗糖尿病作用
ppar激动剂能够改善胰岛素抵抗 和糖代谢紊乱，对于治疗糖尿病 具有潜在的应用价值。
脂肪肝的治疗
01
脂肪肝是一种常见的肝脏疾病，与肥胖、糖尿病等 代谢性疾病密切相关。
02
ppar激动剂可以通过调节脂肪代谢和炎症反应，改 善脂肪肝患者的肝功能和肝脏组织结构。
03
一些ppar激动剂还可以促进脂肪细胞分化，减少脂 肪堆积，从而改善脂肪肝患者的代谢异常。
心血管疾病的治疗
01 心血管疾病是一种常见的慢性疾病，与高血压、 高血脂等危险因素密切相关。
ppar激动剂在个性化治疗和精准医疗中的应用
个性化治疗方案
根据患者的基因型、疾病特点和生理特征，制定个性化的治疗方案，选择适合患者的 ppar激动剂种类和剂量。
精准医疗应用
通过基因检测和生物标志物等手段，预测患者对ppar激动剂的疗效和反应，实现精准 用药和个体化治疗。
05
结论
ppar激动剂的重要性和应用前景
ppar激动剂在调节糖脂代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化等方面具有重要作用，是治疗代谢性疾病和心血 管疾病的重要药物。
随着对ppar激动剂研究的深入，其应用范围不断扩大，为多种疾病的治疗提供了新的思路和方法。
需要进一步研究和解决的问题
01
深入探讨ppar不同亚型在体内 的生物学效应和作用机制，以 发现更具针对性的药物作用靶 点。
PPARγ研究新进展
PPARγ研究新进展过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员[1]，1990 年Issemann 等[2]首先发现了这种能被一类脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂(peroxisome proliferators, PP) 激活, 而被命名为PP 激活受体( peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)。
根据结构的不同，PPAR可分为α、β(或δ)和γ三种类型，其中PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(troglitazone, TZDs)作用的靶分子，成为近年来研究热点1.PPARγ的结构及特征PPARγ基因位于3号染色体短臂上[3]，含有9个外显子。
由于基因转录时所用的启动子和接拼方式的不同，PPARγ可以分为γ1、γ2和γ3三种亚型，其中γ3和γ1编码的蛋白质相同[4,5]。
PPARγ2编码的蛋白质由505个氨基酸组成，比PPARγ1在氨基端多30个氨基酸。
进一步研究发现[6]，PPARγ1mRNA是由8个外显子编码，而PPARγ2mRNA由7个外显子编码，编码的氨基酸数量虽有不同，但两者PPARγ的结构域、DNA结合域及配体结合域等完全相同，作用基本相同。
研究发现，不同种属间PPARγcDNA具有高度同源性，如人与小鼠的PPARγ1的一致性达91%[7]。
在啮齿类动物中，PPARγ主要在脂肪组织中表达，而在人体，除脂肪组织外，在巨噬细胞以及其他脂肪贮存细胞，如肝、肾、肺及直肠中均有表达，并且人肝组织比鼠肝表达更为丰富，而肌肉组织基本不表达。
PPARγ1是PPARγ的主要形式，表达范围相对广泛，PPARγ2表达范围较窄，主要在脂肪组织中表达，PPARγ3仅表达于巨噬细胞和大肠中[8,9]。
靶向PPARs通路治疗脂肪肝的研究进展
靶向PPARs通路治疗脂肪肝的研究进展随着现代生活方式的改变和高热量、高脂肪、高糖等营养结构不均衡的饮食习惯，脂肪肝已成为世界范围内普遍存在的代谢疾病。
随着人们生活水平的提高，脂肪肝也越来越成为了公共卫生问题，治疗脂肪肝成为了临床和科研人员关注的焦点。
近年来，通过研究PPARs通路治疗脂肪肝的方法逐渐成为科研人员的研究方向。
1. 什么是脂肪肝？脂肪肝是指由于体内脂肪代谢异常引起肝脏脂肪积聚过多，导致肝细胞脂肪变性和坏死，从而引发的一种肝脏疾病。
脂肪肝患者常常没有症状，但是会出现饱胀感、肝区不适等非特异性症状。
严重的情况会导致肝硬化和肝癌。
2. PPARs信号通路PPARs（peroxisome proliferator-activated receptors）信号通路是一类核受体超家族蛋白，参与了脂质代谢、糖代谢、炎症反应等多种生物过程，受到临床研究人员广泛关注。
经过多年的研究发现，PPARs信号通路在肝脂质代谢中具有重要作用，故成为了治疗脂肪肝的新方向。
3. 靶向PPARs通路治疗脂肪肝近年来，研究人员开始将注意力放到PPARs通路的作用上，以寻求一种新的治疗脂肪肝的途径。
研究表明，靶向PPARs通路治疗脂肪肝能够有效改善肝脏脂肪积聚，从而明显降低脂肪肝发生率和减轻病情。
例如，PPARα激活剂可以促进Beta氧化，减少脂肪酸堆积，减轻肝脏脂肪生成；PPARγ激动剂可以活化脂肪酸合成酶，降低脂质过量积累。
4. 目前的研究进展在PPARs信号通路的研究方面，近年来做出了一些有意义的进展。
研究表明，在多大用量的激动剂与体内其他信号通路共同作用下，靶向PPARs通路治疗脂肪肝能够更加有效。
此外，目前还在探索研究PPARs信号通路定量与活性等方面的问题。
5. 未来展望随着PPARs信号通路的研究深入，对脂肪肝的治疗将不再局限于传统的药物治疗，靶向PPARs通路治疗脂肪肝有望成为未来的新治疗手段。
在未来的研究中，致力于发现更多的新型PPARs激动剂，同时还需要进一步了解PPARs信号通路与其他通路的交互影响，以及在不同人群中的应用等问题。
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DOI ：10．13822/j．cnki．hxsj．2015．01．007化学试剂，2015，37（1），櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅殯殯殯殯29 39综述与进展选择性PPAＲγ调节剂（SPPAＲγMs ）研究新进展张吉泉1，2，樊玲玲1，朱高峰1，王建塔1，汤磊*1（1．贵阳医学院药学院，贵州贵阳550004；2．中山大学药学院，广东广州510006）摘要：2型糖尿病是全球性的重大公共卫生问题，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAＲγ）是发展抗2型糖尿病药物最受关注的靶点之一。
由于已上市的PPAＲγ完全激动剂存在安全性问题，以PPAＲγ为作用靶点的抗2型糖尿病药物研究重心已经转移到开发安全性更好的选择性PPAＲγ调控剂（SPPAＲγMs ），并且已有多个候选化合物进入到临床开发阶段。
关键词：抗2型糖尿病药物；安全性；选择性PPAＲγ调控剂中图分类号：O626文献标识码：A文章编号：0258-3283（2015）01-0029-11Progress on the Selective PPAＲγModulators （SPPAＲγMs ）ZHANG Ji-quan 1，2，FAN Ling-ling 1，ZHU Gao-feng 1，WANGJian-ta 1，TANG Lei *1（1．School of Pharmacy ，Guiyang Medical College ，Guiyang 550004，China ；2．School of Pharmaceutical Sci-ences ，Sun Yat-sen University ，Guangzhou 510006，China ），Huaxue Shiji ，2015，37（1），29 39Abstract ：Type 2diabetes is a global public health problem and peroxisome proliferators activated receptor （PPAＲγ）is one of the most attractive targets for developing anti type 2diabetes drugs．Due to the safety issues of marketed PPAＲγfull agonists ，the research focus transfers to the development of more safe and selective PPAＲγmodulators （SPPAＲγMs ），and some promising can-didates are being undertaken clinical trials．Key words ：anti type 2diabetes drugs ；safety ；selective PPAＲγmodulators收稿日期：2014-05-30基金项目：教育部新世纪优秀人才支持计划基金资助项目（NCET-12-0656）；国家自然科学基金资助项目（81360470）；贵阳市现代药业计划基金资助项目（筑科合同［2011204］18号）。
作者简介：张吉泉（1983-），男，湖北黄石人，博士生，研究方向为药物化学与不对称催化合成方法学研究。
通讯作者：汤磊，E-mial ：tlei1974@hotmail．com 。
过氧化物酶体增殖激活受体（Peroxisome pro-liferators activated receptor ，PPAＲs ）属于配体激活的核受体超家族成员，于1990年作为孤儿受体首次被克隆［1］。
PPAＲ分3种亚型：α、β（δ）及γ，其中γ亚型目前研究最多，机制也最为明确。
γ亚型主要分布于能量代谢较为活跃的组织如脂肪、肝脏、骨骼肌等，参与脂肪细胞的分化、葡萄糖的摄取及脂肪酸代谢的调节。
PPAＲγ受体可细分为γ1、γ2和γ3。
分子药理学显示，PPAＲγ2是2型糖尿病药物的主要靶点，其完全激动剂噻唑烷二酮类药物（TZDs ）已成功用于改善胰岛素抵抗、增加其敏感性［2-4］。
1分子机制PPAＲ种亚型在结构和功能上与其他核受体具有一定的相似性。
结构上可分为4个区域：A /B 、C 、D 和E 区。
不同亚型的A /B 区域在长度、氨基酸残基序列及活化功能区1（AF-1）上。
A /B 区在序列上具有高度的易变性，在调控PPAＲ活性上起着重要作用。
C 区包含70个氨基酸残基，参与编码DNA 结合区（DBD ），同时负责PPAＲ受体与过氧化物增殖体反应元件的在靶基因处的结合。
D 区铰链连接DBD 与配体结合区（LBD ），是辅因子结合区。
E 区包含两个重要区域：LBD 以及配体独立活化区域2（AF-2）。
AF-2位于C-端α螺旋12处，是配体结合及PPAＲ辅因子募集区，该区域的残基序列因不同核受体而有差异［5，6］。
小分子激动剂进入核内与PPAＲ受体LBD 中氨基酸残基结合，活化PPAＲ。
噻唑烷二酮（TZDs ）类完全激动剂是通过与PPAＲγ分子中H3、H4、H10及AF-2处的氨基酸专一性相互作用，即与氨基酸残基H323、H449及Y473形成3个氢键作用来稳定受体构象。
选择性PPAＲγ调节剂通常不与AF-2区中的氨基酸残基Y473直接相互作用，而是通过与LBD 中的配体结合口袋（Ligand-binding pocket ，LBP ）通过疏水作用来稳定受体构象［6，7］。
下图为Ｒosiglitazone 与PPAＲγ晶体结合图，其中LBD 与AF-2如图1所示［6］。
图1PPAＲγ晶体结构Fig．1Crystal structure of PPAＲγ2PPAＲγ完全激动剂PPAＲγ完全激动剂是抗2型糖尿病药物研发在过去20年研究最为活跃的领域，代表性药物有曲格列酮（Troglitazone ，1）、吡格列酮（Pioglita-zone ，2）和罗格列酮（Ｒosiglitazone ，3）。
曲格列酮由Daiichi Sankyo /Parke-Davis （Pfizer ）公司于1995年研发并率先在日本上市，但随后由于严重肝毒性分别于1997年和2000年在欧洲和美国撤销。
罗格列酮为GSK 公司于1999年开发上市的胰岛素增敏剂，其在动物及人体内具有较强的胰岛素增敏活性，但随着多年的临床使用，其不良反应也不断呈现。
2007年，Nissen 和Wolski 通过临床数据分析发现，长期使用罗格列酮会增加糖尿病患者心肌缺血、心力衰竭的发生率和心血管相关的死亡率［8-10］。
基于以上不良反应，欧盟于2010年9月暂停了罗格列酮的销售。
此外，各大制药公司和研究机构还纷纷推出了众多格列酮类候选化合物，但大多数因出现诸如液体潴留、水肿、体重增加及心脏毒性而中止临床开发。
到目前为止，仅有日本Tekeda 公司于1999年开发上市的吡格列酮仍在临床上使用，但是其同样会引起液体潴留、水肿等副作用，同时还可能诱发膀胱癌的风险，于2011年8月被FDA 警告［11］。
后来，研究人员相继开发出众多非噻唑烷二酮类候选化合物，共有以下几类：噻唑烷二酮的生物电子等排体、1，3-二羰基化合物、α-取代苯丙酸衍生物和L -酪氨酸衍生物等，代表性化合物为：JTT-501（4）、JTP-20993（5）、SB-236636（6）、GI-262570（7），它们与受体的结合方式与格列酮类化合物相似。
为了寻找更为安全的PPAＲγ激动剂，研究人员尝试通过筛选出活性更强的化合物，以降低使用剂量，以期降低剂量相关的副作用以及药物的非靶标作用，代表性化合物如Ｒivoglitazone （8）。
此外，还尝试通过设计多靶点相互作用，同时调控脂质和糖代谢来增强药理作用。
化合物KＲP-297（9）、Farglitazar （10）、GCP-02（11）等及多靶点候选化合物Sipoglitazar （12）、Sodelglitazar （13）等。
令人遗憾的是，这些化合物都表现出了难以接受的副作用［12］。
3选择性PPAＲγ调节剂（SPPAＲγMs ）深入的药理学研究发现，PPAＲγ的活化程度与脂肪的形成直接相关，但与胰岛素的敏感性不太相关。
完全活化、部分活化或者拮抗均能提高胰岛素的敏感性［13-17］。
Shamina 等［18］在研究PPAＲγ杂合子小鼠以及人PPAＲγPro12Ala 突变均会导致PPAＲγ活性降低，但能抵抗糖尿病的发病。
他们于2002年首次提出了选择PPAＲγ调节剂的概念（Selective PPAＲγModulators ，SPPAＲγMs ），也称作选择性PPAＲγ部分激动剂。
该概念类似于选择性雌激素调控剂（SEＲMs ），即不同配体甚至是同一配体与受体作用时，诱导受体产生不同构象，从而产生相异的生理效应［19］。
2010年，Hig-gins 总结了近年来所发现的SPPAＲγMs 的特点，提出了修正的SPPAＲγMs 概念：一个理想的SPPAＲγM 不仅应具有较强的胰岛素增敏活性，同时应将TZDs 所引起的体重增加、水肿以及充血性心力衰竭等副作用降至最低。
同时认为SPPAＲγMs 选择性调控PPAＲγ分3个阶段：1）SPPAＲγM 结合PPAＲγ，诱导产生特异性PPAＲγ分子构象改变；2）PPAＲγ特异性的分子构象改变导致细胞类型和细胞状态的背景依赖的共调控因子募集；3）特定的共调节因子募集后导致特定的下游基因开启相应的生物学效应［20，21］。
近年来，研究人员将重心由原来开发PPAＲγ完全激动剂转移到开发SPPAＲγMs 上来，目前已有多个候选化合物进入到临床开发阶段，其中以Metaglitazen 、Blaglitazone 为代表的候选化合物进入Ⅲ期临床阶段。
这些化合物的体外、体内试验表明，他们能以不同的方式结合并特异性地募集共调节因子，增强胰岛素敏感性。
体内长期毒理试验显示，这类化合物能很好地避免心血管副作用和致癌性［12］。
近来关于SPPAＲγMs 的文献报道很多，综述文献也时有报道，但至今还未见文献对这些SPPAＲγMs 按化学结构类型进行分类报道，本文将分为以下几类来对目前已报道的SPPAＲγMs 进行综述。
4噻唑烷二酮类SPPAＲγMs噻唑烷二酮类PPAＲγ完全激动剂能非常高效地发挥其激动PPAＲγ活性，很大程度上源于其结构中含有噻唑烷二酮环，能够与受体活性口袋周围氨基酸残基形成多个氢键作用。
研究表明，格列酮类激动剂在临床上表现出的严重副作用与其作用机制即配体与受体结合的方式相关，而非结构相关。
改变TZDs 的中间芳环连接部分及左侧的亲脂性侧链，使得化合物分子与受体以某种特定的方式结合，以达到选择性调控的作用。