他汀类药物治疗进
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陈碧珊，苏丽华.他汀类药物的研究进展[J].中国药房， 2005，16（7）：545-546
不良反应
• 胃肠道反应：恶心、腹痛腹胀、呕吐、食欲下降等。 • 肝功能异常：可诱导产生剂量依赖性、无症状的转氨酶升
高，但发生率较低。 • 横纹肌溶解征 ：肌肉痉挛、肌痛、肌肉水肿、酱油尿等，
严重可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。 • 周围神经感觉异常 ：四肢轻触痛、肢端麻木等 • 精神抑郁症 ：思维迟钝、记忆力下降、情绪低落、生活被
• 代谢：大多数药物经肝微粒体酶系代谢。洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀 被细胞色素P4503A4(CYP 3A4)代谢，阿托伐他汀被肝脏代谢外，也能存胃肠 黏膜被降解。氟伐他汀及瑞舒伐他汀被CYP 2C9代谢，但后者通过P450代谢的 量较少，普伐他汀几乎不被P450酶系代谢。
• 排泄：他汀类药物的代谢产物从胆汁排泄，肾排泄量很低。
有 亲脂 +
有 亲脂 +++++
有 亲水 ++++++
邓建伟，郭栋，周宏灏。他汀类降血脂药物的药代动力学研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2007Aug，12 （8）:850-860
他汀类药物的药动学
• 吸收：给药后均由小肠吸收迅速吸收，在4 h内达峰值，吸收率30%~98%；由 于肝脏首过效应，除瑞舒伐他汀生物利用度为60％外，其余他汀类药物的生 物利用度均较低。
• ຫໍສະໝຸດ Baidu汀类药物中氟伐他汀、罗舒伐他汀(少量)是CYP2C9酶底物。主要的 CYP2C9诱导剂有：苯妥英、苯巴比妥、利福平、曲格列酮；主要的 CYP2C9抑制剂有：酮康唑、氟康哗、磺胺苯吡唑。
• 其中CYP3A4抑制剂最常与他汀类药物发生相互作用，占70％以上 。
邓万俊. 他汀类药物与其他药物的相互作用[J].中国新药与临床杂志，2006,25(2):
动等
王加良，张艳丽 ，赵玉梅 .他汀类药物治疗高脂血症不良反应临床分析[J].卫生软科学，2014,1, 28(1)
药物相互作用
• 他汀类药物中，阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀是CYP3A4酶底物。 主要的CYP3A4诱导剂有：苯妥英、苯巴比妥、利福平、地塞米松、 环磷酰胺等；主要的CYP3A4抑制剂有：免疫抑制剂、大环内酯类抗 生素、抗真菌药、类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制、钙拮抗剂、抗 抑郁药、口服抗凝剂、性激素、葡萄柚汁、胺碘酮。
• 他汀类药物通过对HMG—CoA还原酶的抑制作用，使胆固 醇的合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促 进浓度依赖的低密度脂蛋白 (LDL)受体活性提高，加速 LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成， 使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低LDL—C水平。 故他汀类药物能显著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30 ％～40％，LDL—C下降35％～45％。
陈碧珊，苏丽华.他汀类药物的研究进展[J].中国药房， 2005，16（7）：545-546
• 一项长达5．5年的针对他汀类药物的临床疗效试验(超过30 800病例)统 计表明，作为一级或二级预防冠心病类药物，其可使冠心病的发病率 降低25％～60％，全病因死亡的危险性降低约30％。此外，还有显著 降低心绞痛和脑血管意外发生的危险性，并可大大减少冠脉架桥、移 植和血管造影的必要性。这种对心脑血管的独特防治和保护作用，主 要体现在：减少纤维蛋白原水平和粘度；增强移植后的免疫耐受；减 少血管平滑肌细胞对LDL的摄取和聚集；增加游离胆固醇；减少巨噬 细胞内的胆固醇酯浓度；抑制组织因子的释放，及活化内皮细胞内的 一氧化氮(NO)合酶、增加NO而扩张血管和减少栓塞，表现为改善内皮 功能，抗血小板聚集，减轻或消除炎症反应及抑制动脉硬化进展等。
他汀类药物治疗进展
药学部：王敏 指导老师：韩强
2014.4.6
• 概述 • 他汀类药物的结构特征 • 他汀类药物的药动学 • 药理作用 • 不良反应 • 药物相互作用
概述
他汀类药物，是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，此 类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-COA)还原酶， 阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈 性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白（LDL)受体数量和活 性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。 他汀类药物可分为天然化合物（如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等） 和完全人工合成化合物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。）
祝斌，张学农．他汀类药物的研究进展[J]．中国新医药，2003，2(10)：48．
• 在许多肾病实验模型中，他汀类药物可降低肾小球损害程度，从而达 到保护肾功能的目的。其一方面减少脂代谢异常(因为许多肾衰患者 脂代谢不正常，可引起慢性肾功能损害)；另一方面，有非依赖降脂 的。肾保护作用。目前，学者们认为非依赖降脂的肾保护作用包括抗 细胞增殖、抗炎症、免疫调节、抗骨质疏松。他汀类药物可直接作用 于肾脏细胞，减轻肾小球硬化，延缓肾功能衰竭，尤其对糖尿病肾病 具有较好的治疗作用。
李丹丹，陶涛。他汀类药物化学结构和理化性质对其药效及药动学特性的影响。中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012,43（6）
药理作用
• 降脂作用 • 防治心脑血管疾病 • 对肾的保护作用 • 治疗骨质疏松症 • 预防老年痴呆症 • 中风治疗 • 器官移植 • 糖尿病治疗
他汀类药物的结构特征
洛伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
氟伐他汀
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀
来源 结构
真菌代谢物 半合成品
半合成品
全合成
全合成
羟基戊内酯环 3,5-二羟基庚 羟基戊内酯环 3,5-二羟基庚 3,5-二羟基庚
酸
酸
酸
全合成
3,5-二羟基庚 酸
体内活性 无
亲水/亲脂 性
降脂强度
亲脂 +++
有 亲水 ++
无 亲脂 ++++
• 分布：多数他汀类药物血浆蛋白结合率高。由于大量药物在体内与血浆蛋白 结合，限定了药物只能在中央室，而不能向外周组织分布与积累，这也使得 药物不良反应较少；所有他汀类药物在肝脏都有强烈的首过肝提取。药物是 否被肝脏提取而浓集与药物的脂溶性有关，数据显示洛伐他汀和辛伐他汀比 其开环酸对肝脏有更高的选择性，而亲水性的他汀药物主要通过转运体转运 入肝。
不良反应
• 胃肠道反应：恶心、腹痛腹胀、呕吐、食欲下降等。 • 肝功能异常：可诱导产生剂量依赖性、无症状的转氨酶升
高，但发生率较低。 • 横纹肌溶解征 ：肌肉痉挛、肌痛、肌肉水肿、酱油尿等，
严重可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。 • 周围神经感觉异常 ：四肢轻触痛、肢端麻木等 • 精神抑郁症 ：思维迟钝、记忆力下降、情绪低落、生活被
• 代谢：大多数药物经肝微粒体酶系代谢。洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀 被细胞色素P4503A4(CYP 3A4)代谢，阿托伐他汀被肝脏代谢外，也能存胃肠 黏膜被降解。氟伐他汀及瑞舒伐他汀被CYP 2C9代谢，但后者通过P450代谢的 量较少，普伐他汀几乎不被P450酶系代谢。
• 排泄：他汀类药物的代谢产物从胆汁排泄，肾排泄量很低。
有 亲脂 +
有 亲脂 +++++
有 亲水 ++++++
邓建伟，郭栋，周宏灏。他汀类降血脂药物的药代动力学研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2007Aug，12 （8）:850-860
他汀类药物的药动学
• 吸收：给药后均由小肠吸收迅速吸收，在4 h内达峰值，吸收率30%~98%；由 于肝脏首过效应，除瑞舒伐他汀生物利用度为60％外，其余他汀类药物的生 物利用度均较低。
• ຫໍສະໝຸດ Baidu汀类药物中氟伐他汀、罗舒伐他汀(少量)是CYP2C9酶底物。主要的 CYP2C9诱导剂有：苯妥英、苯巴比妥、利福平、曲格列酮；主要的 CYP2C9抑制剂有：酮康唑、氟康哗、磺胺苯吡唑。
• 其中CYP3A4抑制剂最常与他汀类药物发生相互作用，占70％以上 。
邓万俊. 他汀类药物与其他药物的相互作用[J].中国新药与临床杂志，2006,25(2):
动等
王加良，张艳丽 ，赵玉梅 .他汀类药物治疗高脂血症不良反应临床分析[J].卫生软科学，2014,1, 28(1)
药物相互作用
• 他汀类药物中，阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀是CYP3A4酶底物。 主要的CYP3A4诱导剂有：苯妥英、苯巴比妥、利福平、地塞米松、 环磷酰胺等；主要的CYP3A4抑制剂有：免疫抑制剂、大环内酯类抗 生素、抗真菌药、类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制、钙拮抗剂、抗 抑郁药、口服抗凝剂、性激素、葡萄柚汁、胺碘酮。
• 他汀类药物通过对HMG—CoA还原酶的抑制作用，使胆固 醇的合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促 进浓度依赖的低密度脂蛋白 (LDL)受体活性提高，加速 LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成， 使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低LDL—C水平。 故他汀类药物能显著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30 ％～40％，LDL—C下降35％～45％。
陈碧珊，苏丽华.他汀类药物的研究进展[J].中国药房， 2005，16（7）：545-546
• 一项长达5．5年的针对他汀类药物的临床疗效试验(超过30 800病例)统 计表明，作为一级或二级预防冠心病类药物，其可使冠心病的发病率 降低25％～60％，全病因死亡的危险性降低约30％。此外，还有显著 降低心绞痛和脑血管意外发生的危险性，并可大大减少冠脉架桥、移 植和血管造影的必要性。这种对心脑血管的独特防治和保护作用，主 要体现在：减少纤维蛋白原水平和粘度；增强移植后的免疫耐受；减 少血管平滑肌细胞对LDL的摄取和聚集；增加游离胆固醇；减少巨噬 细胞内的胆固醇酯浓度；抑制组织因子的释放，及活化内皮细胞内的 一氧化氮(NO)合酶、增加NO而扩张血管和减少栓塞，表现为改善内皮 功能，抗血小板聚集，减轻或消除炎症反应及抑制动脉硬化进展等。
他汀类药物治疗进展
药学部：王敏 指导老师：韩强
2014.4.6
• 概述 • 他汀类药物的结构特征 • 他汀类药物的药动学 • 药理作用 • 不良反应 • 药物相互作用
概述
他汀类药物，是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，此 类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-COA)还原酶， 阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈 性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白（LDL)受体数量和活 性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。 他汀类药物可分为天然化合物（如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等） 和完全人工合成化合物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。）
祝斌，张学农．他汀类药物的研究进展[J]．中国新医药，2003，2(10)：48．
• 在许多肾病实验模型中，他汀类药物可降低肾小球损害程度，从而达 到保护肾功能的目的。其一方面减少脂代谢异常(因为许多肾衰患者 脂代谢不正常，可引起慢性肾功能损害)；另一方面，有非依赖降脂 的。肾保护作用。目前，学者们认为非依赖降脂的肾保护作用包括抗 细胞增殖、抗炎症、免疫调节、抗骨质疏松。他汀类药物可直接作用 于肾脏细胞，减轻肾小球硬化，延缓肾功能衰竭，尤其对糖尿病肾病 具有较好的治疗作用。
李丹丹，陶涛。他汀类药物化学结构和理化性质对其药效及药动学特性的影响。中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012,43（6）
药理作用
• 降脂作用 • 防治心脑血管疾病 • 对肾的保护作用 • 治疗骨质疏松症 • 预防老年痴呆症 • 中风治疗 • 器官移植 • 糖尿病治疗
他汀类药物的结构特征
洛伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
氟伐他汀
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀
来源 结构
真菌代谢物 半合成品
半合成品
全合成
全合成
羟基戊内酯环 3,5-二羟基庚 羟基戊内酯环 3,5-二羟基庚 3,5-二羟基庚
酸
酸
酸
全合成
3,5-二羟基庚 酸
体内活性 无
亲水/亲脂 性
降脂强度
亲脂 +++
有 亲水 ++
无 亲脂 ++++
• 分布：多数他汀类药物血浆蛋白结合率高。由于大量药物在体内与血浆蛋白 结合，限定了药物只能在中央室，而不能向外周组织分布与积累，这也使得 药物不良反应较少；所有他汀类药物在肝脏都有强烈的首过肝提取。药物是 否被肝脏提取而浓集与药物的脂溶性有关，数据显示洛伐他汀和辛伐他汀比 其开环酸对肝脏有更高的选择性，而亲水性的他汀药物主要通过转运体转运 入肝。