第十一章实验设计(刘桂芬)

第二节 实验设计的基本原则及误差控制
一、基本原则 对照原则 随机化原则
重复原则
2013-7-25
广西医科大学卫统黄高明编
（一）对照原则
1．设立对照的重要意义 （1）“有比较才能鉴别”。实验研究最终要 回答的问题是干预措施的效果有或无、高或低。 要回答这两个问题，只有通过合理的对比鉴别， 才能确定干预措施是否有效以及有效程度。而 对照是比较的基础。 （2）对照的设置可以排除非研究因素对研究 结果的影响。
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实验设计的特点和分类
一、科研设计的概述 1．何为科研设计？ 就是科学研究具体内容方法的 设
想和计划安排。
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2．科研设计的目的
（1）有用性（适用性、目的性， 也包括可行性） （2）独创性（先进性） （3）可重复性
（4）经济性
统计设计：对资料搜集、整理和分析全过 程总的设想和安排。是后续步骤的依据， 是最关键的一环。
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研究设计的形式
调查与观察 实验与试验

以动物和样品为对象称为实验： 动物实验、
分子生物学实验

以人为对象称为试验： 临床疗效试验、新药临
床试验、诊断性试验、社区干预试验等
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
疾病的自愈倾向
感冒、哮喘等
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况
错误的设计
服用感冒药A 1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
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感冒的例子
设计： 服用药物A 200名感 冒患者 随 机
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（二）随机化原则
随机化原则是指将研究对象随机分配
到各组，使每一个研究对象都有同等的 机会被分配到各组去。
随机化原则
Fisher在1935年首先提出随机化概念并应 用在农业实验中。 随机化的目的：
3．科研设计的内容
（1）专业设计：运用专业理论技术知识
来进行的设计，主要解决科研的有用性和独 创性（科研成果大小首先取决于它）。 （2）统计设计：运用统计知识和方法来 进行的设计，主要解决科研的可重复性和经 济性（科研结果的可靠性和经济性的保证）
科研设计
专业设计
成果： 先进性 创新性
统计设计
科学性和可行性
Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth
(在产科使用的226种方法中,临床试验或系统综述证明):
20% were beneficial (有效: 疗效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或疗效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏随机试验证据)
（5）标准对照
用现有标准方法或常规方法做对照。这是临床试
验最常用的对照方法。因为很多情况下不给病人
任何治疗是不符合医德的。在临床试验中，标准 对照适用于已知有肯定治疗方法的疾病。
注意
不要误解为高、精、尖的的实验技术可 以不设对照。用分子生物学和细胞生物学方 法研究某一生命现象和细胞活动时仍然要贯 彻对照原则。例如用PCR扩增技术鉴定某一 基因突变位点是否为某一特定遗传病的致病 突变基因，要选择“先证者”、整个家系成 员、当地正常人群。而且每次PCR实验本身， 都已包含阴性对照（不加DNA模板）或阳性 对照（排除模板质量因素的影响）
正确的设计
1W后体温下降，症状缓解缓解
1天后体温降至正常 治疗1天时体温差 别有统计学意义 3天后体温降至正常
治疗前症状差别无 统计学意义
不服药组100人
2013-7-25 结论： 该药有效。
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实验组的研究因素T产生的效应为E，非 研究因素S1产生的效应为e1 对照组的非研究因素S2产生的效应为 e2 要求S1 = S2 , 则 e1= e2 实验组 — 对照组 T + S1 = E S2 = T = E + e1 e2
4．科研设计的类型
按在研究过程中对研究对象是 否进行干预分为： （1）实验研究设计 （2）调查研究设计
二、实验研究的定义
将一组实验对象随机分配到两种 或多种处理组，观察比较不同处理因
素的效应。
三、实验研究的特点
1．研究者根据实验目的，预先制定实 验设计，人为设置处理因素； 2．能按随机化方法，将研究对象分为 实验组和对照组，使各组具有相似 的基本特征，提高了组间的可比性。
医学统计学
第十一章 实验设计
“科学试验做完后去找统计学家进行
数据分析，如同病人死了找医生进行尸 体解剖，医生会告诉你病人死的原因而 不是治病。同样，统计学家会告诉你试 验失败的原因而不是找出试验规律。”
---英国 Ronald Fisher（1890－1962）
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该项研究的重要启示
•
Experience is not reliable. Medical interventions, old or new, should all be scientifically evaluated. 经验是不可靠的. 医学干预, 不
管新旧, 都应接受严格的科学评估.
• •
Ineffective therapies must be stopped and new ineffective innovations must not be allowed to start. 应停止使用无效的干
1、抓住主要因素
2、找出非处理因素（混杂因素） 3、处理因素标准化
三、实验效应（观察指标）
试验研究的结果只有运用恰当的指 标才能表现出来。因此试验设计时应选 择一些能反映效应的指标以评价研究结 果。如何选择测量指标应考虑下述几方 面:
1、选用客观性强的指标（定量指标）
客观指标是指那些不易受主观因素影响的，并能客 观记录的指标，如心电图、血管造影、化验数据等； 主观指标是靠研究对象回答或研究者自行判断而不 能客观记录的指标，如研究对象陈述某些症状（如 疼痛）或研究人员通过问卷表所收集的资料 在研究设计中，应尽量少用主观指标，因为其 易受研究对象和研究人员心理状态、启发暗示和感 官差异的影响。必须采用时要注意其缺点。
（2）选择灵敏性高的指标
灵敏的指标是指能如实地反映研究 对象体内微量效应变化的指标。 （3）选择精确性高的指标 精确性包括准确度和精密度。选择 指标时应同时考虑指标的准确度和精密度
准确度和精密度高
准确度高和精密度不高
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准确度不高和精密度高
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准确度和精密度均不高
Iain Chalmers et al.
Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989
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THE IMPLICATIONS OF THIS STUDY
2．临床试验
临床试验：是在病人中进行的试验。通 过比较治疗组（或预防组）与对照组的 结果而确定某项治疗或（预防）措施的
效果与价值。
3．社区干预试验
实验对象以社区人群作为一个整体 进行实验观察。社区干预试验一般不能
实施随机分配原则。
二、处理因素 处理因素就是根据研究目的而施加 的特定实验措施。 处理因素设置要求
预措施, 预防新的无效措施引入医学实践.
Medical practice should all be based on effective interventions.
所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.
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经验医学局限性的原因
1. 机体受到外在和内在因素的影响（同样疗法对不同病人的疗效不同）。 2. 某些疾病的自愈倾向。 3. 季节变动对某些疾病的影响。 4. 评价的主观、偏性。（医生和病人） 5. 心理作用
关于疾病与饮食、生活习惯、和环境关系的研究结果 极少是可信的, 然而却给人们带来了无限的恐慌.
Epidemiology faces its limits. Science 1995; 269: 164-169.
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A STUDY THAT SHAKED THE ENTIRE MEDICAL WORLD 1989年一项震惊整个医学界的研究
3．对照形式
（1）空白对照
对照组不施加任何处理因素。空白对照在动物实验 和干预试验中简单易行。
但在临床试验中一般不设空白对照，原因：一
是容易引起实验组和对照组在心理上的差异；二是
存在医德问题。仅在某些病情较轻或长期稳定无任
何危险的疾病，如慢性关节炎、HbsAg携带者、近
视等可以设置空白对照。
（2）安慰剂对照
设立对照的目的：使实验效应单独显示出来。
2．对照组设置的要求
(1)对等 均衡性
除处理因素外，对照组具备与实验组对等 的一切非处理因素。
(2)同步
(3)专设
对照组与实验组设立之后，在整个研究进 程中始终处于同一空间和同一时间。
任何一个对照组都是为相应的实验组专门 设立的。不得借用文献上的记载或以往的 结果或其它研究的资料作为本研究之对照。
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2．对照组设置的要求
除实验组接受的研究因素外，实验组和对照组 在其他方面都必须尽可能相同。例如：
动物实验，实验组和对照组间动物的种系、性别、 年龄、体重、窝别、毛色等尽可能一致。 临床试验，实验组和对照组间病人的性别、年龄、 体质、病情（期、型）等尽可能相同。
CHALLENGE FROM SCIENCE
科学的质疑
“The search for subtle links between diet, lifestyle, or environmental factors and disease is an unending source of fear but often yields little certainty.”
前瞻性与回顾性
前瞻性研究 回顾性研究
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科学论证的强度
一级设计方案
前瞻性、随机、有对照、能主动干预
二级设计方案
前瞻性、随机、有对照、不能主动干预
三级设计方案
回顾性、有对照、横断面
四级设计方案
叙述性、个案分析
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对照组采用一种无药理作用的“假药”。
如淀粉、生理盐水等，经加工后，其外形、
大小、味道等与试验药物极为相似，不被授试者
识别。使用安慰剂对照可以避免对照组病人产生
与实验组不同的心理作用。安慰剂虽对人体无害 但亦无疗效。 因此，必须注意其使用范围。只用在研究的 疾病尚无有效治疗方法或使用安慰剂后该病的病
情、临床经过、预后等影响小或无影响时使用。
（3）实验对照
对照组不施加处理因素，但施加某种与处理 因素有关的实验因素有关的实验因素。例如 实验组 课间餐 对照组 面包 加赖氨酸的面包
（4）自身对照
对照和实验在同一受试对象进行。如以病人用药 前后的血压值作对比。此对照简单易行，在临床 试验中广泛应用。但其有两个缺陷：一是实验中 总是把处理前作为对照，这不符合随机分配原则； 二是实验前后某些环境因素或自身因素发生了改 变，可能影响实验结果。
一、受试对象：人、动物、微生物、器官、 组织、细胞、基因等。 按受试对象不同，实验分为三类：
动物实验 临床试验 社区干预试验 动物 病人 健康人
1．动物实验
优点： 在许多方面可由实验者作任意的安排，使 得研究设计更严密，组间可比性更强。 缺点： （1）动物实验的结果不能直接解释人类的 疾病现象。 （2）不同种系的动物有不同的生物学特点， 因此动物实验必须选择同一种系动物。
四、实验研究工作的基本步骤
实验设计 实验资料收集 实验资料整理 实验资料分析
第一节 实验设计的基本要素
实验设计主要内容： 三要素，三原则 观察对象 处理因素 对照原则 重复原则 随机化原则
实验效应
受试对象 处理因素
高血压患者 某种降压药
三要素
实验效应
服该药前后血压差
实例：拟给原发性高血压病人服用某降 压药A，观察服药前后舒张压差值情况， 以判断该降压药是否有效？