+有机化学2010,介孔二氧化硅纳米粒子应用于可控药物传输系统的若干新进展

2010年第30卷

有 机 化 学

V ol. 30, 2010 * E-mail: hujh@fu an.e

Received August 28, 2009; revised October 7, 2009; accepted November 6, 2009.

国家自然科学基金(No. 50873029)、上海科技创新行动计划(No. 08431902300)、中国博士后科学基金(No. 20080440569)、上海市博士后科研资助计划(No. 09R21410900)资助项目.

·综述与进展·

介孔二氧化硅纳米粒子应用于可控药物传输系统的若干新进展

袁 丽 王蓓娣 唐倩倩 张晓鸿 张晓环

杨 东 胡建华*

(复旦大学高分子科学系 聚合物分子工程教育部重点实验室 先进材料实验室 上海 200433)

摘要 通过对介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)载药机理、药物控释机理和靶向方法的介绍, 对MSN 在可控药物传输系统中的应用加以综述.

关键词 介孔二氧化硅纳米粒子; 药物传输; 控制释放; 靶向

New Progress in the Applications of Mesoporous Silica

Nanoparticles to Controlled Drug Delivery System

Yuan, Li Wang, Beidi Tang, Qianqian Zhang, Xiaohong Zhang, Xiaohuan

Yang, Dong Hu, Jianhua *

(Key Laboratory of Molecular Engineering of Polymers of Ministry of Education & Laboratory of Advanced Materials ,

Department of Macromolecular Science , Fudan University , Shanghai 200433)

Abstract Through the introduction of drug loading mechanism, drug controlled release mechanism, and targeting methods of mesoporous silica nanoparticles (MSN), the application of MSN to controlled drug de-livery system is reviewed.

Keywords mesoporous silica nanoparticle; drug delivery; controlled release; targeting

可控药物传输系统可以实现药物在病灶部位的靶向释放, 有利于提高药效, 降低药物的毒副作用, 在疾病治疗和医疗保健等方面具有诱人的应用潜力和广阔的应用前景, 已成为药剂学、生命科学、医学、材料学等众多学科研究的热点[1

～6]

. 许多药物都具有较高的细

胞毒性, 在杀死病毒细胞的同时, 也会严重损伤人体正常细胞. 因此, 理想的可控药物传输系统不仅应具有良好的生物相容性, 较高的载药率和包封率, 良好的细胞或组织特异性——即靶向性; 还应具有在达到目标病灶部位之前不释放药物分子, 到达病灶部位后才以适当的速度释放出药物分子的特性[7].

介孔SiO 2纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles, MSN)具有在2～50 nm 范围内可连续调节的均一介孔孔

径、规则的孔道、稳定的骨架结构、易于修饰的内外表面和无生理毒性等特点[8

～13]

, 非常适合用作药物分子的

载体. 同时, MSN 具有巨大的比表面积(＞900 m 2/g)和比孔容(＞0.9 cm 3/g)[9], 可以在孔道内负载各种药物, 并可对药物起到缓释作用, 提高药效的持久性. 因此, 近年来MSN 在可控药物传输系统方面的应用日益得到重视[8

～10]

. 本文通过对MSN 载药机理、药物控释机理和

靶向方法的介绍, 对MSN 在可控药物传输系统中的应用加以综述.

1 介孔二氧化硅纳米粒子

1992年, Kresge 等首次合成出MCM-41型介孔分子

N o. 5 袁丽等：介孔二氧化硅纳米粒子应用于可控药物传输系统的若干新进展641

筛[14,15], 这种具有规则孔道结构的介孔纳米微球立即吸引了广泛的关注, 并得到了快速的发展[16～18]. MSN是利用有机分子(表面活性剂或两亲性嵌段聚合物)作为模板剂, 与无机硅源进行界面反应, 形成由二氧化硅包裹的规则有序的组装体, 通过煅烧或溶剂萃取法除去模板剂后, 保留下二氧化硅无机骨架, 从而形成的多孔纳米结构材料[15,19～22]. 通过选择不同的模板剂和采用不同的合成方法可得到不同结构特征的介孔材料, 较为常见的硅基介孔材料如表1所示.

表1 常见的介孔二氧化硅材料及其结构特征

Table 1 Familiar mesoporous silica materials and their struc-tural characters

介孔材料介孔相态孔通道孔径/nm参考文献MCM-41六方二维2～10 [15] MCM-48立方三维2～4 [15] MCM-50层状二维 10～20 [15] FSM-16六方二维 4 [23] HMS六方短程有序2～10 [24] MSU-X六方蠕虫状2～15 [25] MSU-G层状囊泡形2～15 [26,

27] FDU-5立方双连续5～8 [28] FDU-12立方三维4～12 [29] SBA-1立方三维2～4 [30～32] SBA-3六方二维2～4 [33～35] SBA-15六方二维5～30 [36,

37] SBA-16立方三维5～30 [38,

39] TDU-1立方三维2～20 [40]

1.1 MSN的生物相容性

MSN要在可控药物传输系统中取得实际应用, 首先要考虑的一个问题就是其生物相容性. Lin课题组[41～43]研究了MSN对动物细胞的生存能力和繁殖能力的影响, 结果表明当MSN浓度低于每105个细胞100 μg/mL时, 细胞的生存能力和繁殖能力基本不受影响, 即使在第7个细胞周期也是如此, 他们还通过选择性DNA染色结合流式细胞仪分析, 发现细胞吸收MSN后仍旧保留了完整的细胞膜[41], 显微镜观察可以看到细胞形态正常, 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐比色法(MTT)测试结果表明线粒体活性仍然处于正常水平[44,45]. 虽然MSN的长期生物相容性与生物降解性还没有得到深入的研究, 但最近的一篇报道显示, 硅胶植入动物体内后, 在长达42 d内未显示任何毒副作用[46]. 因此可以认为, MSN具有良好的生物相容性, 可以用作药物载体.

1.2 MSN的细胞内吞

Hoekstra等[47]研究发现非噬菌类真核细胞可以内吞尺寸达500 nm的乳胶粒子, 内吞效率随着粒子尺寸的减小而增加, 当粒子尺寸在200 nm左右或更小时吸收效率最高, 但未观察到粒径大于1 µm的粒子的吸收. MSN具有在50～300 nm范围内可调的粒径, 这使得MSN可以通过内吞方式进入细胞, 有效地将药物输送到细胞内.

细胞吸收通常是靠被吸收物质与细胞膜结合受体(如低密度脂蛋白或转铁蛋白受体)之间的特定结合力来实现的. 但是没有相应受体的物质, 仍能通过细胞内吞或胞饮作用而被吸收[48,49]. MSN与磷脂之间有较强的亲和力[50], 可以通过这种高亲和力吸附在细胞表面, 进而发生细胞内吞. 体外细胞试验结果表明MSN可以有效地被各种哺乳动物细胞内吞, 如癌细胞(HeLa, CHO, lung, PANC-1)、非癌细胞(神经胶质、肝、内皮)、小噬细胞、干细胞(3TL3, 间叶细胞)等[41～43,51]. MSN的内吞过程(如图1所示)非常快, 通常引入MSN 30 min后, 即可在细胞内观察到被内吞的MSN[52]

.

图1HeLa细胞内吞MSN的TEM照片

Figure 1 Transmission electron microscopy images of HeLa cells set in contact with MSN

(a) An MSN with endocytosed MSN and (b) an MSN trapped in vesicles inside the cell

为了弄清细胞内吞MSN的机制, 科学家们做了更进一步的研究. Mou等[52,53]研究了3T3L1和间叶干细胞内吞荧光标记的MSN的过程, 发现其内吞作用是通过网格蛋白介导的途径进行的, 并且粒子能够逃脱内溶酶体囊泡. 用不同官能团修饰MSN的外表面, 还可以控制MSN的吸收效率和吸收机制, Lin等[41]发现用特定基