成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗精品PPT课件
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▪ 上述命名中最为常用的是成人隐匿性自身免疫糖尿病 （LADA），在此我们仍沿用此名。
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二、流行病学
▪ 根据芬兰 、英国 、意大利 、美国 、日本 、中国 、和韩 国 等国家报道，LADA约占糖尿病患者的2%~12%。我国 在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协 作研究 ，调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患 者，发现其中LADA阳性率为6.2%；若以18岁为成人年龄 截点则LADA患病率为6.1%，以30岁为截点则为5.9% 。 在不同性别及民族亚组中，LADA患病率无显著性差异。 若以秦岭-淮河为界，北方地区LADA患病率高于南方，并 呈由东北向西南递减的趋势，这与WHO开展的Diamond 项目调查发现的中国儿童1型糖尿病发病率的地理分布趋 势相似 。根据上述结果推算，我国LADA患病率高于经典 1型糖尿病。与全球数据比较 ，LADA在中国的患病率较 高。
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三、遗传学特征
▪ 1型糖尿病易感基因人白细胞抗原（HLA） 的易感及保护基因型在LADA中均有研究。 在高加索人群中，HLA Ⅱ类等位基因DR3、 DR4、DQ2 和 DQ8 频率由高到低的顺序 为经典1 型糖尿病、LADA、健康对照 。而 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示, HLA-DR3、DR4及DR3 /4频率在LADA与 经典1型糖尿病相似,且随LADA诊断年龄增 加而降低; HLA基因型与诊断后6年应用胰 岛素治疗的几率无关。
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一、命名
▪ 目前对这种特殊类型糖尿病的异质性仍存在较大争议 ， 争议的焦点是：LADA是否只是1型糖尿病的一种亚型， 而胰岛功能衰退缓慢？或者是具有胰岛免疫特征的2型糖 尿病？还是独立于1型和2型糖尿病的新类型？因此，很 多术语被用来描述和称呼这种特殊类型糖尿病 ，其中主 要包括：成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）；成人迟 发自身免疫糖尿病、缓慢起病1型糖尿病；隐匿性1型糖 尿病；1.5型糖尿病 ；缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病； 非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病NIRAD）；成人自身免 疫糖尿病（ADA）等。
关于成人隐匿性自身免疫糖尿 病（LADA）诊疗的共识
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前沿
▪ 随着经济的发展和人民生活改善，糖尿病 患病率在我国迅速增加 。1999年，WHO 根据病因发病学将糖尿病主要分为1型和2 型两大类型。成人隐匿性自身免疫糖尿病 (latent autoimmunediabetes in adults, LADA) 由Tuomi等提出，被归属于免疫介 导性1型糖尿病的亚型 。LADA的早期临床 表现貌似2型糖尿病, 而以胰岛β细胞遭受缓 慢的自身免疫损害为特征, 胰岛功能衰退速 度三倍于2型糖尿病。
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四、免疫反应
▪ LADA患者外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠胰岛 细胞分泌胰岛素，提示其体内存在细胞介导的自身免疫反 应；但其对胰岛自身抗原的免疫反应较经典1型糖尿病患 者弱，而且LADA患者的PBMC对多种胰岛蛋白的反应较 1型糖尿病异质性更大 。LADA患者PBMC细胞增殖反应 与胰岛功能相关，如能常规检测患者PBMC增殖反应，或 许可作为LADA早期诊断指标 。LADA患者中调节性T细 胞mRNA水平较正常对照减少 。LADA患者CD4+T细胞 Foxp3启动子区域的甲基化程度较正常对照增加 。应用 酶联免疫斑点(ELISPOT)技术观察到LADA患者Th1/Th2 失衡，有更多Th1细胞产生 。国外已尝试ELISPOT技术 检测ZnT8抗原特异性刺激T细胞反应 。研究显示新诊断 LADA患者自然杀伤细胞数目较2型糖尿病降低且与1型糖 尿病相似 。 目前，通过ELISPOT技术可以检测单个T细 胞的特异性反应。而未来可能应用T细胞检测对LADA进 行诊断。
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三、遗传学特征
▪ 而HLA-DQ易感基因型与< 55岁组LADA胰 岛自身抗体相关 。新近研究表明，35岁以 后LADA的HLA易感基因型与1型糖尿病存 在差异 。在中国人群中，HLA-DQ易感基 因型在糖尿病疾病谱中亦呈现由经典1型糖 尿病、LADA至2型糖尿病的递减趋势其中 最为常见的易感基因单体型为DQA1*03DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401 ，这 与高加索人群不同。
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前沿
▪ 早期诊断和干预LADA，对于保留残存的胰岛β细 胞功能、延缓慢性并发症的发生和发展具有实际 意义。鉴于LADA的诊断与治疗目前仍存在困难 和争议 ，中华医学会糖尿病学分会组织专家于 2011年9月在长沙、11月在北京就LADA如下8个 方面（命名、流行病学、遗传学特征、免疫反应、 与其他自身免疫病的关系、代谢特征及慢性并发 症、诊断标准、治疗策略）进行讨论、征求意见 并形成共识，以期提高认识和推动我国对LADA 的转化研究与临床实践水平。
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三源自文库遗传学特征
▪ 抗体阳性的数目联合HLA高危基因型对于 LADA 胰岛功能的预测优于抗体滴度 。2型 糖尿病易感基因TCF7L2在LADA中亦有研 究 。另有研究显示TCF7L2基因型可以帮 助区分年龄较小的自身免疫糖尿病（15～ 34岁） ；且其在LADA患者中与空腹C肽水 平相关，可能与该基因可调控胰岛素分泌 有关 。LADA的易感基因仍有待在中国人 群中开展大样本研究。
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四、免疫反应
▪ LADA的病理研究资料有限。目前仅有日本曾对LADA患 者胰腺活检发现T细胞浸润残留胰岛团块，证实LADA存 在T细胞介导的免疫反应。LADA的体液免疫反应主要表 现为循环血液中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗 体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体（IA-2A）、胰岛 素自身抗体（IAA）及锌转运体8抗体（ZnT8A）等, 其中 GADA阳性率最高 。胰岛自身抗体受LADA诊断标准、筛 查人群、抗体检测方法及阳性阈值不同等因素的影响。在 不同种族中，这些抗体的阳性率亦有所不同，如IA-2A、 ZnT8A在中国人群中的阳性率低于高加索人群 。UKPDS 研究显示在不需要胰岛素治疗的糖尿病患者中约10% GADA阳性，6%患者ICA阳性。25～34岁的患者GADA阳 性率高达34%，ICA达21% 。通过对中国人群的大样本研 究，在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的糖尿病 患者中GADA阳性率为5.9%。而在中国人初诊临床2型糖 尿病患者中，IAA阳性率为3.39% 。
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二、流行病学
▪ 根据芬兰 、英国 、意大利 、美国 、日本 、中国 、和韩 国 等国家报道，LADA约占糖尿病患者的2%~12%。我国 在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协 作研究 ，调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患 者，发现其中LADA阳性率为6.2%；若以18岁为成人年龄 截点则LADA患病率为6.1%，以30岁为截点则为5.9% 。 在不同性别及民族亚组中，LADA患病率无显著性差异。 若以秦岭-淮河为界，北方地区LADA患病率高于南方，并 呈由东北向西南递减的趋势，这与WHO开展的Diamond 项目调查发现的中国儿童1型糖尿病发病率的地理分布趋 势相似 。根据上述结果推算，我国LADA患病率高于经典 1型糖尿病。与全球数据比较 ，LADA在中国的患病率较 高。
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三、遗传学特征
▪ 1型糖尿病易感基因人白细胞抗原（HLA） 的易感及保护基因型在LADA中均有研究。 在高加索人群中，HLA Ⅱ类等位基因DR3、 DR4、DQ2 和 DQ8 频率由高到低的顺序 为经典1 型糖尿病、LADA、健康对照 。而 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示, HLA-DR3、DR4及DR3 /4频率在LADA与 经典1型糖尿病相似,且随LADA诊断年龄增 加而降低; HLA基因型与诊断后6年应用胰 岛素治疗的几率无关。
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一、命名
▪ 目前对这种特殊类型糖尿病的异质性仍存在较大争议 ， 争议的焦点是：LADA是否只是1型糖尿病的一种亚型， 而胰岛功能衰退缓慢？或者是具有胰岛免疫特征的2型糖 尿病？还是独立于1型和2型糖尿病的新类型？因此，很 多术语被用来描述和称呼这种特殊类型糖尿病 ，其中主 要包括：成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）；成人迟 发自身免疫糖尿病、缓慢起病1型糖尿病；隐匿性1型糖 尿病；1.5型糖尿病 ；缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病； 非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病NIRAD）；成人自身免 疫糖尿病（ADA）等。
关于成人隐匿性自身免疫糖尿 病（LADA）诊疗的共识
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前沿
▪ 随着经济的发展和人民生活改善，糖尿病 患病率在我国迅速增加 。1999年，WHO 根据病因发病学将糖尿病主要分为1型和2 型两大类型。成人隐匿性自身免疫糖尿病 (latent autoimmunediabetes in adults, LADA) 由Tuomi等提出，被归属于免疫介 导性1型糖尿病的亚型 。LADA的早期临床 表现貌似2型糖尿病, 而以胰岛β细胞遭受缓 慢的自身免疫损害为特征, 胰岛功能衰退速 度三倍于2型糖尿病。
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四、免疫反应
▪ LADA患者外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠胰岛 细胞分泌胰岛素，提示其体内存在细胞介导的自身免疫反 应；但其对胰岛自身抗原的免疫反应较经典1型糖尿病患 者弱，而且LADA患者的PBMC对多种胰岛蛋白的反应较 1型糖尿病异质性更大 。LADA患者PBMC细胞增殖反应 与胰岛功能相关，如能常规检测患者PBMC增殖反应，或 许可作为LADA早期诊断指标 。LADA患者中调节性T细 胞mRNA水平较正常对照减少 。LADA患者CD4+T细胞 Foxp3启动子区域的甲基化程度较正常对照增加 。应用 酶联免疫斑点(ELISPOT)技术观察到LADA患者Th1/Th2 失衡，有更多Th1细胞产生 。国外已尝试ELISPOT技术 检测ZnT8抗原特异性刺激T细胞反应 。研究显示新诊断 LADA患者自然杀伤细胞数目较2型糖尿病降低且与1型糖 尿病相似 。 目前，通过ELISPOT技术可以检测单个T细 胞的特异性反应。而未来可能应用T细胞检测对LADA进 行诊断。
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三、遗传学特征
▪ 而HLA-DQ易感基因型与< 55岁组LADA胰 岛自身抗体相关 。新近研究表明，35岁以 后LADA的HLA易感基因型与1型糖尿病存 在差异 。在中国人群中，HLA-DQ易感基 因型在糖尿病疾病谱中亦呈现由经典1型糖 尿病、LADA至2型糖尿病的递减趋势其中 最为常见的易感基因单体型为DQA1*03DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401 ，这 与高加索人群不同。
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前沿
▪ 早期诊断和干预LADA，对于保留残存的胰岛β细 胞功能、延缓慢性并发症的发生和发展具有实际 意义。鉴于LADA的诊断与治疗目前仍存在困难 和争议 ，中华医学会糖尿病学分会组织专家于 2011年9月在长沙、11月在北京就LADA如下8个 方面（命名、流行病学、遗传学特征、免疫反应、 与其他自身免疫病的关系、代谢特征及慢性并发 症、诊断标准、治疗策略）进行讨论、征求意见 并形成共识，以期提高认识和推动我国对LADA 的转化研究与临床实践水平。
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三源自文库遗传学特征
▪ 抗体阳性的数目联合HLA高危基因型对于 LADA 胰岛功能的预测优于抗体滴度 。2型 糖尿病易感基因TCF7L2在LADA中亦有研 究 。另有研究显示TCF7L2基因型可以帮 助区分年龄较小的自身免疫糖尿病（15～ 34岁） ；且其在LADA患者中与空腹C肽水 平相关，可能与该基因可调控胰岛素分泌 有关 。LADA的易感基因仍有待在中国人 群中开展大样本研究。
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四、免疫反应
▪ LADA的病理研究资料有限。目前仅有日本曾对LADA患 者胰腺活检发现T细胞浸润残留胰岛团块，证实LADA存 在T细胞介导的免疫反应。LADA的体液免疫反应主要表 现为循环血液中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗 体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体（IA-2A）、胰岛 素自身抗体（IAA）及锌转运体8抗体（ZnT8A）等, 其中 GADA阳性率最高 。胰岛自身抗体受LADA诊断标准、筛 查人群、抗体检测方法及阳性阈值不同等因素的影响。在 不同种族中，这些抗体的阳性率亦有所不同，如IA-2A、 ZnT8A在中国人群中的阳性率低于高加索人群 。UKPDS 研究显示在不需要胰岛素治疗的糖尿病患者中约10% GADA阳性，6%患者ICA阳性。25～34岁的患者GADA阳 性率高达34%，ICA达21% 。通过对中国人群的大样本研 究，在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的糖尿病 患者中GADA阳性率为5.9%。而在中国人初诊临床2型糖 尿病患者中，IAA阳性率为3.39% 。