NO.10 —— 国家仿制药质量一致性评价工作介绍(上海药检所谢沐风)

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提高质量标准,促进品质提升,带动行业发展——议如何促进国产药品的质量

了一个科学、客观的评价方法。
２国产药与进口药在溶出度标准上的差距
辛伐他汀片、卡马西平片、尼群地平片、吲哒帕胺片、柳氮磺吡啶肠溶片、地高辛片、
非洛地平片、溴吡斯的明片、格列美脲片等片剂溶出度标准，我国（国家标准和中国药典）与美国药典、日本橙皮书、英国药典均存在很大的差距。由此可见，国内制剂工艺水平与发达
场抽查时，均以四条溶出标准曲线来判定。通过以上这样一个高技术门槛的设立，促进了日本制剂工艺、辅料、制药机械设备等一系列相关技术的发展；并大大提高了生物利用度试验
的成功率。且由于溶出度试验客观性强、易于重复，还可很大程度上地避免各个环节的人为性和主观性；从技术角度杜绝了仿制药申报的粗制滥造和低水平重复，为仿制药的申报设立
谢沐风（海市食品药品检验所）上
近期发生在我国制药行业的一系列事件和问题，令业内人士都在思考：我国的制药行业
应何去何从？应如何提升国产药品的质量？首先让我们回顾一下这些事件及存在的问题。
① 对于齐齐哈尔二药事件，为何一个已通过Ｇ认证的厂家会出现如此严重的质大大提高在各种人群体内的生物利用度。从而促进药厂在科研、技术人员上的投入，使得安全、有效、技术含量高的产品充分占领市场、让百姓服用；让那些
安全、疗效不佳、甚至是无效的的产品退出市场。只有这样，才能提升我国工业药剂学的水
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药品检验所对于“仿制药质量一致性评价”的思考

药品检验所对于“仿制药质量一致性评价”的思考摘要】《国家药品安全"十二五"规划》提出用5-10年时间,对2007年前批准的仿制药进行全面研究,达到仿制药与被仿制药的质量一致性, 本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义,进行了阐述。

【关键词】一致性评价溶出度仿制药【中图分类号】R954 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）32-0011-02药品是保证人民群众身体健康的特殊商品，在研发过程、生产阶段、销售环节以及使用过程的各个环节都需要进行不同程度的监管，所以，药品的质量安全至关重要。

《国家药品安全"十二五"规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药的质量达到一致，对于提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。

本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义。

国外情况：1998年，日本推出的“药品品质再评价工程”，其目的是为了保证口服固体药物对于不同患者都能有较高的生物利用度（BE）。

使不同公司生产的不同批次的相同制剂产品均能具有相同的生物等效性。

采用的方法为全面、细致、严格的四条体外溶出度试验来对药品的质量进行评估，内容为：“在严格的溶出度试验条件下，在pH1.2、4.0、6.8和水的介质中均能具有良好的溶出曲线”这一要求，来提高体内外的相关性，从而推动药品研发及生产企业对于制剂处方工艺的充分、详尽研究[1,2]。

衡量制剂工艺优良与否、评价固体制剂内在品质的关键应是在低流速下、在各种pH值溶出介质中该制剂均能有一定的释放和溶出。

在研发，生产以及销售过程中，利用溶出曲线严格控制药品的内在品质[3,4]。

方法学验证中各项指标的深度剖析-谢沐风

柺愊曐帩帪娫柺愊 %
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二、精密度试验
重复性试验：连续进样6次。中间精密度试验和重现性试验通过“耐用性试验中的溶液稳定性试验”来体现。浓度极低时才会不理想，加大进样量。色谱峰形极为重要，对称性、柱效等参数。加大柱温、增加流动相中有机相比例，使被测物质峰尽快出峰。
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三、准确度试验用回收率来衡量
作法：在80%~120%间选择3点或5点，原因是由外标一点法决定的。
在100％浓度的主成分溶液中加入1%浓度的杂质对照品，以模拟样品中有可能存在的状态。
介绍配制方法 —— 先配制杂质贮备液，再用供试品溶液（或浓的对照品溶液）来稀释，简便、易行！9Βιβλιοθήκη 专属性试验验证图谱10
存在问题 —— 配制相同浓度，测定样品时，主成分峰骤然加大，将杂质峰覆盖。
强破坏试验的目的：验证药品在遭遇了极端的气候环境条件下产生的杂质，在所建立的色谱条件下是否能够分离、测定。
率、峰宽下进行积分计算。 ● 供试品溶液最小峰面积的设定将直接导致测定结果。设定
得太小，会导致很多小峰甚至是基线漂移的小峰均被积分出作为杂质峰，从而导致杂质峰面积增加，易判断为不合格；如设定得过大，又将反映不出杂质情况。
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方法学认证中的耐受性试验是指更换试验因素，如不同人员、不同仪器，不同色谱柱型号、厂家，不同试剂等因素。这一点才是真正至关重要的！认证时不可能做到这一点，出现问题时往往要考虑到。
已知杂质、且有杂质对照品的，可采用加入法，即加样回收率来评价。
一般情况下，只要空白辅料无干扰，回收率均是良好的！
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四、专属性
有关物质为主，其他检测项目（含量）基本上均参照有关物质。
有关物质的验证，采用中间体和降解产物（确认结构后人工合成）来验证与主成分的分离。

溶出度研究系列文章-谢沐风

上图也可表示为：
不同制剂在同一患者体内，溶出度与生物利用度的相关性
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·溶出度研究系列文章
此时 A：溶出度试验（在 pH 6.8 条件下）
B：胃酸缺乏患者体内
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
前面所述的“溶出试验的装置和转速”是模拟人体胃肠道蠕动，其程度随人体各异而
关键词溶出度生物利用度生物等效性药物制剂日本橙皮书（Orangebook）品質再評価
在药品使用和质量控制等方面，常会出现以下这些问题： (1) 如何更为科学、有效地建立起体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性？ (2) 如何提高生物等效性试验的成功率？ (3) 如何使市场上不同厂家生产的同一品种（或仿制药与原创药），如何使后期大批量生产的药品具有与临床试验时的药品，以及如何使大批量生产的不同批号间的药品，对于不同患者均能具有相同的生物利用度、相同的临床疗效呢？ (4) 如何通过科学、合理的溶出度评价标准，来促进药品生产制剂工艺的提高与改良，从而完善药品内在品质呢？ (5) “后 GMP 时代”，我们还该做些什么？难道“GMP”是药品的终极吗？等等。日本厚生省药品管理部门为解决以上问题，于 1998 年起，开展了“薬品品質再評価” 工程[1,2,3]。由于发生以上现象的剂型多为口服固体药物，故该工程主要是针对难溶于水药物（约 860 个品种）的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等剂型。
(3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 3.4g 和无水磷酸氢二钠 3.55g，加水适量使溶解后，定容至 1000ml，再稀释一倍，即得。其中的离子浓度较我国药典附录中记载的低）。
(4) 水优质药品应在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和论证），在以上四种溶出介质中均应有“一定弧度”的溶出曲线，这样就能保证该药品用于任何患者时，均有一定的疗效。如果该制剂仅在 pH 1.2 条件下溶出较好，在 pH 6.8 条件下溶出较差，结果也许就只能保证胃酸正常的患者疗效良好，而胃酸缺乏患者可能就会很差了。不同厂家生产的同一制剂间的品质差异往往就表现如此。如甲硝唑片、地西泮片均曾出现过此类情况，如图 1 所示。因此，药物在进行溶出度评价时，进行多个介质中的测定和比较是十分必要的。

NO.4——“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”和“固体制剂处方变更后生物等效性试验指导

同等性判定的样品生产工艺相一致，以保证两者具有相同的内在品质和生物利用度。对于缓控释制剂、应与参比制剂在大小、形状、密度、释放机理等特性上与原研制
剂没有显著性差别，且必须与参比制剂的释放曲线相一致。关于溶出曲线相似性的判定，在 1997 年 12 月 22 日医药审发第 487 号文“仿制药生物等效性试验指导原则”以及 2001 年 5 月 31 日医药审发第 786 号“仿制药生物等效性试验指导原则（增补版）” 的第 3 章，B. IV. 4.中已有详细阐述和规定。
第2章专业用语
基准处方
已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方；或是已通过 BE 试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂处方。
参比制剂
原则上取 3 批，在下列溶出介质①或②中进行试验，采用第 4 章项下的溶出度试验
参数（仅做桨板法、50 转，测定 6 个单位样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号
第5章体外溶出行为同等性判定标准
对于各溶出度试验条件、当满足于下列(1)和(2)中所列标准时，即可判定两者溶出行为同等。但前提是：在规定时间内和至少一个试验条件下，对于普通制剂与肠溶制剂、参比制剂的平均溶出率应达到 85%；对于缓控释制剂、参比制剂的平均溶出率应达到 80%。且对于普通制剂与肠溶制剂，当溶出有滞后现象、具有延迟时间时，试验制剂与参比制剂的平均延迟时间差应在 10 分钟以内。
第1章序言
《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》是关于与已批准的口服固体制剂有效成分、疗效、用法/用量及剂型均完全相同、仅主成分含量不同的仿制制剂，在进行生物等效性试验（以下简称“BE 试验”）时的相关规定。原则上应让受试者服用两者相同剂量、以保证 BE 试验的可比性。

关于仿制药一致性评价的若干思考

关于仿制药一致性评价的若干思考发表时间：2016-11-25T16:18:49.080Z 来源：《健康世界》2016年第21期作者：范祚舟宋国梁吴磊[导读] 阐述仿制药评价工作中存在的问题，并利用相关对策针对性解决，以保证能够为相关部门提供合理的实施依据。

江苏省高新技术创业服务中心江苏南京 210008摘要：为了在我国发展形式下提升仿制药的质量和上市水平，不仅要将我国质量不合格、临床疗效不达标的品种淘汰掉，还要在我国全面构建仿制药一致性评价工作。

本文中，根据对我国仿制药的发展现状进行分析，阐述仿制药评价工作中存在的问题，并利用相关对策针对性解决，以保证能够为相关部门提供合理的实施依据。

关键词：仿制药；一致性；评价仿制药是商品药的剂量、安全性以及效力等多种因素相同形成的一种仿制品。

在世界市场上，有一些专利药品的保护期限到期后，国家和制药厂就合理生产仿制药。

2016年，我国根据《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，对新注射的药品、准备上市的药品按照原研药的质量和疗效，在遵守一致性原则基础上，对其进行审批、评价。

一、背景概况仿制药与原研药在活性成分、剂型、给药途径以及治疗作用上都存在较大相同性，因此，在对仿制药质量与疗效的一致性进行评价期间，不仅要保证与标准上市的药品保持一致，还要能够替代临床上使用的原研药。

仿制药与原研药相比，不仅使用的技术难度小，还具有较快的成效。

在对仿制药一致性进行评价期间，不仅要降低医疗成本，提高药品使用的可靠性，还能提升我国的医疗服务水平。

在国际上，美国、英国以及日本都制定了相关的评价标准，其中，不仅修订了相关的法律法规政策，对一些药品种进行严格审查等，还促进了一致性评价工程的有利发展[1]。

二、我国仿制药的发展情况国家在对仿制药进行评价期间，主要遵循五个方面的原则，保证仿制药能够与原研药保持一致。

如：在活性成分、给药途径、剂型、规格以及治疗作用等。

在对仿制药质量进行评价期间，全球目前开始利用仿制药与原研药的对比方式，并保证仿制药的质量能够具有生物药的相关效能。

溶出度精彩问答

尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员starcraft，看了您的回复以及以前下载的一些资料，有些疑问，希望能得到您的答复。

1、进行溶出度测量时首先进行漏槽试验研究，则需要用原料加相应的溶剂进行试验，如果溶剂不满足漏槽试验要求，可加入适量的表面活性剂。

在/bbs/post/view?bid=117&id=13426918&sty=1&tpg=1&ppg=4&age=0#13426918 贴中，acai213提出了“(3）在溶出度试验时，往溶出介质里加入Twteen 80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法，比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入Tween 80，确定需要的量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究”，应该是可行的吧，如果介质都不能满足漏槽条件，溶出度肯定是无法比较的。

如果介质满足条件，进行制剂比较时参比药仍在6小时内未达到80%以上，再考虑继续增加表面活性剂的量或增加转速以求达到要求不是更好吗。

2、您在给acai213贴子/bbs/post/view?bid=117&id=13426918&sty=1&tpg=1&ppg=3&age=0#13426918 中回复“(2) 此问题问得好、为共性问题——即原研药溶出量较低时导致不利于溶出曲线的比较。

此时，可增加转速或添加表面活性剂（浓度从0.01%递增）直至最终溶出量达80%以上，再以该溶出条件测定仿制品予以曲线比较。

” 现实的问题可能是：吐温80的量增加至1%，转速增加至100转，仍在6小时达不到80%，是不是继续增加吐温80的量或转速？如果一直达不到80%呢？3、在您的《NO.1 ——对体现固体制剂品质核心技术指标——溶出度（释放度）的深刻剖析【2008（上海）固体制剂研发、中试放大和生产中的关键技术培训班】》的课件中“溶出度比对试验如何开展”中提到：“如在上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则换用其他pH值介质。

药品一致性评价

药品一致性评价SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。

叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。

《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。

按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。

规划首次明确提出，全面提高仿制药质量:对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。

药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据，为何要对仿制药进行一致性评价中国有句谚语作了生动而精辟的回答:“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。

”对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。

这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。

现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。

比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含量”，因此有20%的范围供发挥。

上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。

再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度要求。

第九章参考文献(建议逐一阅读,不要错过)

【参考文献】1. 谢沐风. 仿制药研发中有关物质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2013, 44(11),1174-1183.2. 2015年度药品标准提高工作会议暨《中国药典》2015年版发行工作会议提出——深入开展药品标准研究全面提升药品质量标准。

其中阐述：五年来，在各级药品检验机构、科研院所和相关生产企业的共同努力下，药品标准提高工作取得显著成效，我国药品标准体系不断完善，药品标准水平和检验水平不断提高，药品质量标准大幅提升，药品的安全有效得到进一步保障。

如，……；在化学药方面加强了对药品中杂质、有机溶剂残留以及抑菌剂的控制等。

中国医药报2015年7月7日网址链接：/site1/zgyyb/html/2015-07/07/content_63889.htm?div=-1.3. 《ICH Harmonised Tripartite Guideline》The Common Technical Document ForThe Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy – M4e(R1) Clinical Overview And Clinical Summary Of Module 2 Module 5 : Clinical StudyReports(Current Step 4 Version Dated 12 September 2002) 网址：/products/ctd.html. M4E(R1): Efficacy 第20页.4. 国家卫生计生委12月例行新闻发布会文字实录中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会2013年12月10日开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。

药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。

轻则可能增加病人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。

谢沐风老师关于溶出问答精选

谢沐风老师关于溶出问答精选问题一：1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗？2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解，还需要对酸性介质进行研究嘛？3做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？4. 溶出度研究，做6粒行不行？谢老师：1 需要。

但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。

2 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑测定办法，如：立即进样；使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（需知两者的转换系数）；通过HPLC法将两者分离，分别测定。

将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。

3 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！4 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。

而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。

问题二：复方制剂，其中一个API为酸性（pKa 4.5-6.0），另一个API的pKa 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？谢老师：你好！很高兴看到你的提问。

建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为“陡峭”）。

(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在4.5~8.0间，每隔0.5间隔”的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。

问题三：有个问题请教，看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。

仿制药一致性评价

仿制药全都性评价定义仿制药全都性评价是指对已经批准上市的仿制药，按及原研药品质量和疗效全都的原则，分期分批进展质量全都性评价，就是仿制药需在质量及药效上到达及原研药全都的水平。

药学争论是指通过体外溶出等分析方法对药物进展药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂及原研药的全都性。

生物等效性〔bioequivalency ,BE 〕是指在同样试验条件下试验制剂和比照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。

当吸取速度的差异没有临床意义时，某些药物制剂其吸取程度一样而速度不同也可以认为生物等效。

一站式效劳我司作为供给专业的医药科技公司，能够供给包括：1、药学争论〔CMC〕：包括：制剂处方工艺、质量争论〔杂质及溶出曲线等〕、稳定性考察等完整的药学争论过程2、生物等效性〔BE〕：包括：查找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的效劳3、需要进展大临床试验的品种，依据2023 年已经公布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的阅历，供给整个临床试验的组织及监查治理服全都性评价〔CMC&BE〕的主要工作内容第一阶段：工程评估◆工程的市场价值◆竞争品种的多少◆是否有参比制剂◆评估需要的费用和周期◆询问相关官员及专家◆工程立项确定进展BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免 BE 的申请：高渗透性的数据及文献支持材料、体外溶出曲线数据的供给及分析，假设能够满足CFDA 的 2023 年 87 号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE 研究。

其次阶段：药学争论〔CMC〕◆参比制剂的选择及备案◆购置参比制剂◆及参比制剂的质量比照〔主要包含溶出曲线和杂质〕◆药学等效判定◆处方工艺等的二次开发◆溶出曲线的比照◆处方工艺确实定及中试放大◆三批中试产品的工艺验证◆中试样品的质量和参比制剂的全都◆A PI 的溶解性和渗透性争论〔限BCS Ⅰ和 BCS Ⅲ类〕◆制剂稳定性和包装考察◆申报资料的撰写及整理，供给原始记录第三阶段：BE 争论API 的BCS 分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必需进展BE 争论，不能够豁免；BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE 的条件可以不进展BE 争论，否则就必需进展BE 争论。

仿制药质量一致性评价工作

★ 1998年~至今硕士研究生毕业后在本所工作
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”
十分了解行业行业现状……
在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药开发
中出现的种种乱象疑惑不已、对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月承蒙单位领导厚爱、公
生物利用度
相同
90%
生物利用度
体外多条溶出曲线
相同
体外多条溶出曲线
不同
处方/辅料/制剂工艺处方/辅料/制剂工艺企业界的使命原研药
谢沐风上海市食品药品检验所 xiemufeng@
原文如下：全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）
变化范围
1.2 - 7.6 35 - 50
5 - 200 3.1 - 6.7 <3 - 30 5.2 - 6.0 0 - 17 0- 2
80
胃酸缺乏者的比例 (%)
60 40
20 0 10
1984 1989-1994 1995-1999
20
30
40
50
60
70
年龄
胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）
4
6
0

对“口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段——多条溶出曲线”的理解

出来，且该表达又可在批产品间得以重现，即针对按
照ＱｂＤ理念生产的药品在体外检测指标与评价体系上具体的数字化呈现，该特征属性甚至可上升到 “口服固体制剂指纹图谱 ”的高度，既可用于仿制药研
２０１２年１月，国务院下发了“ 关于印发国家药品
剂后，使各类人群（包括老弱病残）服用后皆有一定
的吸收、一定的生物利用度（ＢＡ），且生产企业要确保批批样品内在品质的均一性与稳定性。如该药物
国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）就已组织开展了
“ 国家药品评价性抽验工作 ” ，该项工作出发点是：在现有质量标准基础之上进行探索性研究，寻求 “ 导致出现影响药品疗效的一些质量评价体系和指标” —— 即探索已上市仿制药在体外某些检测指标
主成分无误、含量符合规定，但服பைடு நூலகம்用后未能有效吸收
至目标血药浓度，就无法发挥出应有的临床疗效。仿制药一致性评价工作就是要将口服固体制剂的仿制药由满足药品基本要素层次提升至对广大患者有
安全 ‘ 十二五 ’ 规划的通知（国发［２０１２］５号，以下简
称《通知》） ” ，《通知》指出将在未来１０年对已上市的国产化学仿制药进行质量一致性评价。此项工作

对参比制剂的确立和品质的客观解读（《中国医药工业杂志》2014年第5期）

对参⽐制剂的确⽴和品质的客观解读（《中国医药⼯业杂志》2014年第5期）原研发企业产品，简称原研制剂，系指该药物为全球⾸家研制，经国际多中⼼临床验证后上市，且在上市后经多年的临床验证，证明了其有效性和安全性的药物制剂。

由于此类药物基本皆为国际知名⼤企业所研制，且经⼈⽤药物注册技术要求国际协调会(ICH )成员国(即美国、欧盟或⽇本)政府审评通过上市，故信誉度与品牌度较⾼。

⼝服药物的核⼼是⽣物利⽤度，即药物在各种⼈群体内吸收的速度与程度。

原研制剂已找到这种科学客观模式，被认为是“标杆与榜样”，故其后的仿制制剂与其⽐较体内⽣物利⽤度即可，由此引申出研发时必须对原研制剂的品质进⾏“深度剖析”。

由于我国为仿制药⼤国，故“如何确⽴参⽐制剂”和“如何客观认知参⽐制剂品质”成为现今热门话题，本⽂就此做出论述。

1 原研制剂与参⽐制剂的关系基于⼈们对⽣物利⽤度的认知，开发仿制制剂时须以原研制剂为“参⽐”，即以参⽐制剂为“圆⼼”，仿制制剂的⽣物利⽤度以±20％～±25％差异位于其周围；即便是进⾏了处⽅调整等变更，亦应遵循此原则。

为规范仿制药研发，各国相继推出了《橙对参⽐制剂的确⽴和品质的客观解读Establishment and Quality Cognizance on Reference Products谢沐风(上海市⾷品药品检验所，上海 201203)XIE Mufeng(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)概要：在现今仿制药研发与品质评价中都将涉及到对参⽐制剂的测定。

由此引申出如何确⽴参⽐制剂、科学看待参⽐制剂质量、正确评估参⽐制剂品质，从⽽为仿制制剂的研发指明⽅向等⼀系列事宜。

本⽂就此进⾏了阐述与讨论。

关键词：参⽐制剂；确⽴；品质；原研制剂；仿制制剂；客观解读中图分类号：R95 ⽂献标志码：C ⽂章编号：1001-8255(2014)05-0495-04收稿⽇期：2014-03-03作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。

《口服固体制剂仿制药质量一致性评价工作》

☺ 采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时
间点。（根据溶出量等分原则选择5或10min）
☺ 对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时
间点，两者平均溶出量差均在±15%范围内；
< 参比制剂在30分钟后达85%以上时>
采用f1和f2因子比较法。
F1 因子计算公式
f 1
如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品
(1-1) 投样方式（桨板法）采用每间隔固定时间（如30秒）投样。
(1-2) 滤头/针筒的取用
建议采用“1个滤头/1个取样针筒方式”进行多样品抽取。
第1份样品抽取10~20ml后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤
液沿溶出杯壁缓慢注回，再抽取所需体积（如HPLC法、 1~2ml即可）即可，其后所有样品无需再弃去初滤液，直接收集。
制剂”，从而指导选择哪几个pH值介质（详细讲
述）。 ☻ 绝非用该数据、根据漏槽条件去推算溶出介质
中添加表面活性剂的浓度！（切记！）
企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线

溶出介质配制法：
(1) 各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。 (2) 表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采
如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品
(3-1) 采用短色谱柱市售有2~5cm长、粒径5~10μm的短分
析柱、
(3-2) 提高流动相中有机相比例。如此，虽然有杂质与主成
分未能分离的担忧，但考虑到样品已被稀释1000倍（溶出
介质体积通常为900~1000ml），在此条件下，存在的微量
杂质响应值已微乎其微，即便有所表现，其影响对于结果而

谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分

经历了“1998年~2002年强仿期”和“2003~2006仿制药疯狂期” 具有丰富的一线工作经验，深谙行业现状！
★ 2003年8月 ~ 2004年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修，其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。
谢沐风对仿制药研发“ 两座大山”的深入解析(
溶出度部分
2020/12/10
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分
请大家将手机调至“振动” 档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)
谢谢您的配合！
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分
工作简历
★ 1998年~至今在本所化药室工作
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分
十分高兴有这样一个机会—— 与在座的各位同仁进行交流、研讨！
• 寄望大家在这半天时间里，多思考、多提问！
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分
工作感悟
我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）
•制药行业作为高科技行业的体现
在哪里？
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分
药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病
的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。
一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。

论仿制药与原研药对比的重要性

属性（CQAs）；⽤实验设计（DOE）⽅法对处⽅进⾏优化，获得⼀个可靠的处⽅；再建⽴⼀个具有预测性的释放度检测⽅法，并在整个研发过程中通过风险评估来确定处⽅和⼯艺中潜在的⾼风险变量，进⽽确定需要进⾏哪些研究来增加对处⽅⼯艺的了解。

对于每⼀个单元操作，均进⾏风险评估，然后利⽤实验设计（DOE）⽅法对识别出的⾼风险变量进⾏研究，以确定关键物料属性（CMAs）和关键⼯艺参数（CPPs）。

中试规模的申报批的BE研究证明产品与参照药⽣物等效。

最后详细阐述了商业化⽣产⼯艺（保证⼯艺受控）及⽣产的控制策略。

速释剂型⽰例以⼀个规格为20mg的速释仿制药Acetriptan⽚的开发为例，其参照药品（RLD）为⽤于缓解中度⾄重度⽣理症状、规格为20mg的速释⽚品牌药。

与缓释剂型开发过程不同之处在于，在处⽅研发中，采⽤计算机模拟⽅法评价Acetriptan粒度分布对体内释药⾏为的潜在影响，并采⽤两个实验设计（DOE）分别研究粒度分布、颗粒内加乳糖、微晶纤维素等的⽤量及外加滑⽯粉和硬脂酸镁对CQAs的影响，确定了最终的处⽅组成。

这两本书我是2013年7⽉经上海药检所谢沐风⽼师介绍拿到的，⼀边仔细研读这两本书，⼀边结合CDE组办的“药物研发与评价研讨班CTD格式化申报资料-Q2”，将研究院的药品研发体系（制剂研发）进⾏了梳理和整合，深⼊引⽤QbD理念指导仿制药研发⼯作！与此同时，我们研发团队也在 CTD申报资料中着重加⼊了QTPP、CQA、风险评估及风险评估更新等内容，将研究院的制剂实验设计及申报资料的整理及撰写提升到了⼀个新的⾼度。

下⾯摘取这两本书的部分核⼼内容跟⼤家探讨：1、⽬标产品的质量概况⽬标产品的质量概况（QTPP）是“药品质量属性的前瞻性总结，完备这些质量属性，才能确保产品质量，并最终保证药品的安全性和有效性。

”⽬标产品的质量概况（QTPP）是⽅法的⼀个基本要素，构成了产品研发的设计基础。

对于ANDA产品，该⽬标应当在产品研发的早期，依据原料药的性质、参照药品的特点、并考虑参照药品的说明书和预期的患者⼈群来设定。

溶出度测定中应注意的若干问题.doc

溶出度测定中应注意的若干问题谢沐风1操洪欣2（1．上海市药品检验所上海200233 2. 上海莎特士国际贸易有限公司）摘要为保证溶出度测定数据的客观性、准确性和科学性，本文列举了在溶出度测定中常见的若干问题和解决办法，希望引起试验者的重视。

关键词溶出度测定注意问题溶出度试验是反映样品的溶出数率和程度，其重要性已不言而喻[1]。

为保证测定数据的客观性、准确性和科学性，本文就溶出度测定中常见的若干问题和解决办法进行了陈述，希望引起试验者的注意。

1、试验前1.1 转篮的处理应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有所堵塞，一般采用在阳光下观察的方法。

如有堵塞，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行，直至确认无任何堵塞物存在，否则将会使溶出度数据偏低。

尤其是在低转速时，此影响更为明显，如中国药典中的“布洛芬缓释胶囊”，每分钟30转，就较容易出现以上问题。

同时，还应注意尽可能取用干燥的转篮[2]。

1.2 溶出介质的脱气溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气体会通过各种方式对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。

脱气与否对转篮法的影响有时会比较显著，因为溶液中的气泡会堵塞转篮空隙，抑止释放，使数据偏低。

而对于桨板法一般认为影响不大。

脱气的方法有多种：煮沸法、抽滤法、超声法等，其中的抽滤法是最易让人接受的。

1.3 配制溶出介质的试剂和试液用到的无机盐或有机溶剂（乙醇或异丙醇等），一般不会因为厂商的不同而产生显著性差异。

水，有时会由于来源各异，pH值有所不同，从而导致测定结果的差异[3]。

表面活性剂——十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、三羟甲基氨基甲烷等，有时会因生产厂商的不同，或进口、国产的不同而导致测定结果差异显著。

笔者在工作中，就曾遇到过部分品种（如马来酸替加色罗片、非洛地平缓释片）发生此类情况，有时直接影响到合格与否的判定。

分析原因为，各厂商间，产品的内在品质存在一定的差别。