乳腺癌治疗内分泌耐药机制
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ATU027
（1）PI3K inhibitors
Company
Stage of developmen Target t
Exelixis/Sanofi-Aventis
Oncot hyreon Novartis Roche Bayer Schering Pharma GlaxoSmithkline Roche
AI
Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFR
TAM
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
RAS
MAPK
nucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferation Survival Invasion
Silence Therapeutics
BC II
II BC III BC I
I I I
I
Class I PI3K/EGFR inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PKN3 inhibitor ( RNA interferen agent )
PI3K isoform-specific inhibitors
CAL101
Calistoga Pharmaceuticals
II
PI3K delta inhibitor
Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue 5
3.90% 9.10% 30.90%
2、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率 即超过三分之一
华西医院 1989-今 转移性乳腺癌 接受内分泌治疗共91例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
35
31.40%
23
65.20%
胞生长因子受体 (FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2) ➢ 第二信使(细胞内) PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
临床对策概括（一）
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimus） Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway
(MEK inhibitor AZD6244） AMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子)
15
80.00%
20.00% 39.10% 73.30%
二、内分泌治疗可能耐药机制
内分泌治疗可能耐药机制
一、ER的改变 ER表达水平下降，突变或磷酸化
二、RTKs（ receptor tyrosine kinases）及其下游通路的激活 ➢ 跨膜酪氨酸激酶受体通路 表皮生长因子受体 (EGFR)、胰岛素样生长因子受体 (IGFR)、成纤维细
乳腺癌内分泌治疗耐药机制 及临床应对
临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战
乐观结局： 约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益： Tamoxifen、Ais、Fulvestrant
面临挑战： 大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30% １0年继发耐药 内分泌治疗耐药机理未完全明确
破解之道： 针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床 识别适合选用这些新药的亚组人群
2、联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子 IGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479） HER-2 blocking therapy (trastuzumab） EGFR inhibitors FGFR inhibitors
临床对策概括（二）
3、阻滞细胞周期进程 Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD0332991） 4、加强对ERα的抑制作用 （1）抑制ERα去乙酰化活化 组蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat) （2）抑制ERα的磷酸化 Src inhibitors (dasatinib）
MAPK
nucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
பைடு நூலகம்
Proliferation Survival Invasion
Anti-Estrogen therapy leads to RTKs activation
Growth factor
1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂 临床研究进展
Generic name
PI3K inhibitors Pan-PI3K inhibitors
XL-147/EXEL6147
PX866 BKM120 RG7321/GDC0941 BAY806946 GSK2126458 CH5132799
一、内分泌“耐药”的患者比例调查
1、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年 进展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
538
7.00% 12.60% 35.70%
The Breast 20 (2011) S3, S42–S49
ER signaling and cross talk with RTKs
Growth factor
Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFR
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
RAS
（1）PI3K inhibitors
Company
Stage of developmen Target t
Exelixis/Sanofi-Aventis
Oncot hyreon Novartis Roche Bayer Schering Pharma GlaxoSmithkline Roche
AI
Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFR
TAM
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
RAS
MAPK
nucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferation Survival Invasion
Silence Therapeutics
BC II
II BC III BC I
I I I
I
Class I PI3K/EGFR inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PKN3 inhibitor ( RNA interferen agent )
PI3K isoform-specific inhibitors
CAL101
Calistoga Pharmaceuticals
II
PI3K delta inhibitor
Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue 5
3.90% 9.10% 30.90%
2、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率 即超过三分之一
华西医院 1989-今 转移性乳腺癌 接受内分泌治疗共91例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
35
31.40%
23
65.20%
胞生长因子受体 (FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2) ➢ 第二信使(细胞内) PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
临床对策概括（一）
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimus） Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway
(MEK inhibitor AZD6244） AMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子)
15
80.00%
20.00% 39.10% 73.30%
二、内分泌治疗可能耐药机制
内分泌治疗可能耐药机制
一、ER的改变 ER表达水平下降，突变或磷酸化
二、RTKs（ receptor tyrosine kinases）及其下游通路的激活 ➢ 跨膜酪氨酸激酶受体通路 表皮生长因子受体 (EGFR)、胰岛素样生长因子受体 (IGFR)、成纤维细
乳腺癌内分泌治疗耐药机制 及临床应对
临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战
乐观结局： 约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益： Tamoxifen、Ais、Fulvestrant
面临挑战： 大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30% １0年继发耐药 内分泌治疗耐药机理未完全明确
破解之道： 针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床 识别适合选用这些新药的亚组人群
2、联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子 IGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479） HER-2 blocking therapy (trastuzumab） EGFR inhibitors FGFR inhibitors
临床对策概括（二）
3、阻滞细胞周期进程 Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD0332991） 4、加强对ERα的抑制作用 （1）抑制ERα去乙酰化活化 组蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat) （2）抑制ERα的磷酸化 Src inhibitors (dasatinib）
MAPK
nucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
பைடு நூலகம்
Proliferation Survival Invasion
Anti-Estrogen therapy leads to RTKs activation
Growth factor
1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂 临床研究进展
Generic name
PI3K inhibitors Pan-PI3K inhibitors
XL-147/EXEL6147
PX866 BKM120 RG7321/GDC0941 BAY806946 GSK2126458 CH5132799
一、内分泌“耐药”的患者比例调查
1、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年 进展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
538
7.00% 12.60% 35.70%
The Breast 20 (2011) S3, S42–S49
ER signaling and cross talk with RTKs
Growth factor
Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFR
ER
Cytoplasma
PTEN
P110
P85 PI3K
AKT
RAS