《Q3D(R2)：元素杂质指导原则
ICH Q3D元素杂质指导原则
2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
3. 元素杂质的安全性评价
3. 元素杂质的安全性评价
3. 元素杂质的安全性评价
2. 适用范围
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制 剂。
主要包括： 蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以 进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为 基础建立以上两种给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂 质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制 剂及其衍生制剂进行PDE标准研究
ICH Q3D：元素杂质指导原则
ICH Q3D 元素杂质指导原则国家药品监督管理局药品审评中心2020年11月28日1Q3DQ3D （R1）（有效版本）Q3D （R2）（征求意见稿）2014.11•2016.06 新上市 •2017.12 已上市欧美日等国家和地区新药和仿制药上市申请以及已上市药品均已实施Q3D•纠正Cd 吸入途径PDE 2μg/ml→3μg/ml•增加皮肤途径PDE•修订Au 各论•修订Ag 各论•纠正Ni 吸入途径PDE2019.03 2020.09•计划2021.07 Step 4来源：ICH 网站2017.6 中国加入ICH2020.1 NMPA发布适用11个ICH指导原则的公告（2020年第7号）2来源：NMPA网站1来源：ICH Q3D （R1）3. 安全性评估1. 引言2. 范围 4. 元素分类5. 风险评估和风险控制6. 元素杂质的控制7. PDE 值与浓度限度转换 8. 形态和其他考虑 9. 分析方法10.生命周期管理药品中元素杂质有多种来源三部分内容•评估元素杂质毒性数据•每种元素每日允许暴露量（PDE ）•运用基于风险的方法控制41. 引言来源：ICH Q3D （R1）元素杂质需要被控制在可接受限度范围内✓安全角度：没有超过PDE ，不必收紧限度✓质量角度：•影响药品其他质量属性，控制更低水平 •较高PDE 值元素，考虑其他限度采用ICH Q9风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质思考题？适用范围•新药（New finished drug products）•仿制药（New drug products containing existing drug substance）•纯化蛋白和多肽及其衍生物、偶联物•化学合成多肽、寡核苷酸、寡糖不适用范围•植物药、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或血液衍生物•非体循环透析液（dialysatesolutions not intended forsystemic circulation）•药品中起治疗作用的元素（elements that are intentionally includedin the drug products fortherapeutic benefit）•基因、细胞和组织等先进治疗药品•临床研究阶段的药品52. 范围过渡期•颁布36个月内已上市药品暂不实施（Application of Q3D to existingproducts is not expected prior to 36months after publication of theguideline by ICH）来源：ICH Q3D（R1）6来源：ICH Q3D （R1）Modifying factors 剂量/用量 安全性评估风险评估和控制策略实测值或预测值公认安全性数据PDE可接受限度控制措施新元素新给药途径Modifying Factor: An individual factor determined by professional judgment of a toxicologist and applied to bioassay data to relate that data to human safety.(ICH Q3C) 校正因子由毒理学家确定，建立试验数据与安全性的关系Permitted Daily Exposure （PDE ）: The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day 每日允许暴露量Permitted Concentrations ：可接受限度药品中元素可能氧化态人体暴露和安全性数据最相关动物研究相关给药途径5相关终点安全性数据的选择•公认安全性数据：如科学杂志、政府研究报告、国际标准、地区性研究报告等•选择顺序•可以选用来自食物、水、空气和职业暴露的数据•一般用最长时间动物研究建立PDE；若短期动物研究最相关，也可以采用•在吸入给药研究中优选可溶性盐的数据，而不是颗粒的数据；根据局部（呼吸系统）或全身毒性数据，建立吸入PDE•统一用24h+7day暴露量来计算PDE7来源：ICH Q3D（R1）有充分的安全性数据8来源：ICH Q3D （R1）• 毒理学参数：NOEL 、NOAEL 、LOEL 、LOAEL• 50kg• 不同物种系数人1、犬2、兔2.5、猴3、大鼠5、小鼠12、其他动物10• 个体差异系数10• 短期毒性研究系数持续一半生命周期及涵盖全部器官形成1持续时间较短10• 严重毒性系数与母体相关胎儿毒性1，无关胎儿毒性5 与母体相关致畸作用5，无关致畸作用10• 毒理学参数系数缺乏充分的安全性数据•根据口服生物利用度选择校正因子•用口服PDE 和校正因子推算注射/吸入途径PDE•缺乏口服生物利用度数据，校正因子以100计9来源：ICH Q3D （R1）口服生物利用度校正因子 ＜1% 100 1%~50% 10 50%~90%2≥90% 13. 安全性评估其他给药途径✓启动点：口服、注射、吸入PDE✓评估是否产生局部作用•产生局部作用：校正•不产生局部作用：不校正•注意选择与拟定给药途径相关的毒性终点✓对拟定给药途径的生物利用度进行评估并比较Class 1•As、Cd、Hg、Pb4. 元素分类Class 2✓Class 2A•Co、Ni、V✓Class 2B•Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl Class 3•Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb、Sn其他元素•Fe、B、W、Zn、K、Ca、Na、Zr、Mn、Mg •Al•W风险评估三步骤识别药品中已知和潜在元素杂质来源确定药品中元素杂质实测值或预测值，并与PDE比较总结和记录风险评估。
ICH-Q3D元素杂质指导原则
精选2021版课件
20
3. 元素杂质的安全性评价
3.4 注射用药品 注射用药物的PDE的应用不需要考虑药物体积。
精选2021版课件
21
4. 元素分级
精选2021版课件
22
4. 元素分级
为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将Q3D 中涉及的元素进行了分类。
元素分级表
Class 1
2A
精选2021版课件
25
4. 元素分级
Class 2A
依据：具有较高的自然丰度 元素： V（钒）、Mo（钼）、Se（硒）、Co（钴） 说明：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜
在来源和给药途径进行评价
精选2021版课件
26
4. 元素分级
Class 2B
依据：刻意添加 元素：Au（金）、Tl（铊）、Pd（钯）、Pt（铂）、Ir（
部分而刻意加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性 制剂和注射剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行 风险评价
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4. 元素分级
Class 4
依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立 PDE标准
元素： Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、Zn（锌）、K （钾）、Ca（钙）、Na（钠）、Mn（锰）、Mg（镁） 、W（钨）
ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
ICH-Q3D元素杂质指导原则知识讲解
2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
3. 元素杂质的安全性评价
3. 元素杂质的安全性评价
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。
2. 适用范围
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制 剂。
主要包括： 蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
10 10 10 10 8.0 1300 1100 130 390 60 600 640
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.0 1.4 1.4 1.4 69 340 2.9 13 25 6.0 22 64
3. 元素杂质的安全性评价
说明： 锇（Os）、铱（Rh）、钌（Ru）、铑（Ir）等杂质元素 ，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给 药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似， 遂参考铂元素的PDE标准。
元素杂质指导原则详解演示文稿
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
元素杂质指导原则详解演示文 稿
优选元素杂质指导原则
1. 背景介绍
1. 背景介绍
ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。
ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂 质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以 进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为 基础建立以上两种给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂 质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制 剂及其衍生制剂进行PDE标准研究
ICH Q3D元素杂质指导原则
Class 2
该类杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关。 该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中， 因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在 药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。 将该类元素进一步分级为Class 2A和Class 2B，以确定何时 有必要进行风险评价？何时该类杂质的作用可忽略不计？
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。 通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。 元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
ICH Q3D：元素杂质指导原则
Guideline for Elemental Impurities
1
背景介绍 2 3 适用范围 元素杂质的安全性评价
内 容
4
5
元素分级
元素杂质的评价与控制
1. 背景介绍
1. 背景介绍
ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。 ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。 Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
ICHQ3D元素杂质指导原则
.
13
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段
7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以进 行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为基 础建立以上两种给药途径的PDE标准
.
7
2. 适用范围
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8
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制剂 。
主要包括：
蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
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2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
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10
3. 元素杂质的安全性评价
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3. 元素杂质的安全性评价
的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂质 的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
ICH Q3D：元素杂质指导原则
ICHQ3D元素杂质指导原则
5. 元素杂质的评价与控制
鉴别（ Identify ）： 鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头
。
分析（ Analyze ）： 确定特定元素杂质存在药物中的可能性。
评价（ Evaluate ）： 以PDE标准比较实际测得值与预测值差距。
控制（ Control ）： 建立并实施控制手段实用限文档定药品中的元素杂质。
铱）、Os（锇）、Rh（铑）、Ag（银）、Ru（钌） 说明：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要
评价其潜在来源
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4. 元素分级
Class 3
依据：口服毒性低，其他给药途径需考察 元素： Sb（锑）、Ba（钡）、Li（锂）、Cr（铬）、Cu（
铜）、Sn（锡）、Ni（镍） 说明：对于口服给药的制剂，除非该类元素作为原料的一
Class 1
依据：具有明显的毒性 元素： As（砷）、Cd（镉）、Hg（汞）、Pb（铅） 说明：由于具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物
制剂均需考察。一般情况下在药物生产中限制使用或不用 ，但会以杂质的形式出现在原料中，且不易除掉。因此在 进行安全性评价时应考察其所有可能的来源
实用文档
Q3D主要由三部分构成： 潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（
PDE）的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品 中杂质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来 保障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其 低于毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（ 如杂质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
说明：如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其 他指导原则和地方性法规进行处理
ICH Q3元素杂质指导原则
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
Table A.2.1. 元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
级别
1 1 1 1 2A 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B
口服制剂 PDE µg/day
15 5.0 40 5.0 50 180 170 120 170 130 1000 1000
元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
5. 元素杂质的评价与控制
5.2 元素杂质的潜在来源
考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几 大类： ⑴ 残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在 原料药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元 素残留（如：金属催化剂）。 ⑵ 原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的 元素杂质。 ⑶ 通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质 ⑷ 通过药物容器密封系统引入的元素杂质
ICHQ3D元素杂质指导原则
4. 元素分级
Class 2A 依据：具有较高的自然丰度 元素： V（钒）、Mo（钼）、Se（硒）、Co（钴） 说明：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜
在来源和给药途径进行评价
实用文档
4. 元素分级
Class 2B 依据：刻意添加 元素：Au（金）、Tl（铊）、Pd（钯）、Pt（铂）、Ir（
Table A.2.1.元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）
元素
Pd Pt Rh Ru Tl Ba Cr Cu Li Ni Sb Sn
级别
2B 2B 2B 2B 2B 3 3 3 3 3 3 3
口服制剂 PDE µg/day
注射剂 PDE, µg/day
100
10
1000
10
1000
10
1000
实用文档
2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物来 源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素的 药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
实用文档
3. 元素杂质的安全性评价
实用文档
3. 元素杂质的安全性评价
10
8.0
8.0
13000
1300
11000
1100
1300
130
780
390
600
60
1200
600
6400 实用文档
640
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.0 1.4 1.4 1.4 69 340 2.9 13 25 6.0 22 64
3. 元素杂质的安全性评价
【中文版】Q3D(R2)元素杂质指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)最终版2022年4月26日通过根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给监管机构征求过意见。
在ICH进程第4阶段，最终草案推荐给ICH监管机构采用。
Q3D (R2)文件历史法律声明：本文件受到版权保护，除了ICH标志以外，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、调整、翻译或传播，前提是文件中的ICH 版权在任何时候均被承认。
如果对文件进行改编、调整或翻译，必须采取合理措施来明确标明、区分或确认所作的变更或所依据的原始文件。
应避免留下“原始文件改编、调整或翻译已经获得ICH 批准或支持”的印象。
文件应照现在的样子提供，不应附带任何保证。
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上述准许不适用于由第三方提供的内容。
因此，对于版权归属第三方的文件，必须征得版权所有人的翻印许可。
ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)ICH协调指导原则目录1. 前言 (1)2. 范围 (1)3. 潜在元素杂质的安全性评估 (2)3.1 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质的安全性评估原则 (2)3.2 其他给药途径 (3)3.3 元素杂质水平高于既定PDE值的论证 (3)3.4 注射剂 (4)4. 元素分类 (4)5. 元素杂质的风险评估和控制 (6)5.1 总则 (6)5.2 元素杂质的潜在来源 (6)5.3 潜在元素杂质的识别 (7)5.4 风险评估建议考虑的元素 (9)5.5 评估 (9)5.6 风险评估过程总结 (10)5.7 生物制品的特殊考虑 (11)6. 元素杂质的控制 (11)7. PDE值与浓度限度的相互转换 (12)8. 形态和其他考虑 (14)9. 分析方法 (14)10. 生命周期管理 (14)词汇表 (16)参考文献 (21)附录1：建立暴露限度的方法 (22)附录2：元素杂质的既定PDE值 (26)附录3：各元素的安全性评估 (28)附录4：举例 (84)附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度 (91)元素杂质指导原则Q3D（R2）1. 前言药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质）。
ICH Q3D元素杂质指导原则
2. 适用范围
2. 适用范围
• 适用
• Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制剂 。
• 主要包括： 蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
• 此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
3. 元素杂质的安全性评价
• 由于表中涉及到的元素杂质不同程度的存在于食物、水、 空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的 PDE标准也未必一成不变。在某些特殊情况下，需要借助 校正因子等手段建立PDE标准。
• 通常情况下：
生物利用度 ＜1% ＜50%
50%~90% ＞90%
×校正因子 0.01 0.1 0.5 1.0
）、Os（锇）、Rh（铑）、Ag（银）、Ru（钌） • 说明：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要评
价其潜在来源
4. 元素分级
• Class 3
• 依据：口服毒性低，其他给药途径需考察 • 元素： Sb（锑）、Ba（钡）、Li（锂）、Cr（铬）、Cu（
铜）、Sn（锡）、Ni（镍） • 说明：对于口服给药的制剂，除非该类元素作为原料的一部
分而刻意加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性制剂 和注射剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行风险评 价
4. 元素分级
• Class 4
• 依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立 PDE标准
• 元素： Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、Zn（锌）、K（ 钾）、Ca（5. 元素杂质的评价与控制
原料药
药品中元素 杂质
制药用水②
容器密闭 系统
辅料
元素杂质指导原则
终点控制
在药品质量标准中设定元素杂质 的限度，通过终点检验确保上市 药品中元素杂质的风险可控。
检测方法原则
专属性
检测方法应能准确、特异地识别目标元素杂质， 避免其他成分的干扰。
准确性
检测方法应具有良好的准确性，确保测定结果的 可靠性。
ABCD
灵敏度
检测方法应具有足够的灵敏度，能够检测出含量 很低的元素杂质。
X射线荧光光谱法（XRF）
利用X射线激发样品中元素产生特征X射线荧光进行定量分析，具有无损分析、 快速准确等优点，但仪器价格较高，对轻元素检测灵敏度较低。
方法选择及优缺点比较
方法选择
根据实际需求选择合适的检测方法，如AAS、AFS等传统方法适用于高精度、高灵敏度分析；ICP-OES等多元素 分析方法适用于复杂样品分析；LIBS等新型方法适用于实时在线分析等。
06
检测方法
传统检测方法
原子吸收光谱法（AAS）
利用被测元素在特定波长下的原子吸收现象进行定量分析，具有灵敏度高、选择性好等优 点，但操作复杂，分析时间长。
原子荧光光谱法（AFS）
通过测量被测元素在特定波长下的原子荧光强度进行定量分析，具有灵敏度高、线性范围 宽等优点，但易受干扰，对样品前处理要求较高。
实验研究
采用合适的实验方法，检测药品中元素杂质的 含量。
风险评估模型
建立风险评估模型，对元素杂质的风险进行定量评估。
评估结果及应用
评估结果
得出元素杂质的风险等级，包括高风 险、中风险和低风险。
结果应用
根据风险等级，采取相应的控制措施 ，如优化生产工艺、加强质量控制等 ，以降低元素杂质的风险。同时，可 将评估结果用于指导药品研发、注册 和监管工作。
元素杂质限度和测定指导原则
元素杂质限度和测定指导原则元素杂质限度和测定指导原则本指导原则提供了评估和控制化学药品中元素杂质有关依据，以及元素杂质种类及其限度的确认⽅法、测定元素杂质的可选⽅法。
除另有规定外，化学药品中元素杂质的限度应符合本指导原则的相关要求。
元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或药品中的催化剂和环境污染物。
这些元素杂质可能是天然存在的，或是⼈为引⼊的（如催化剂），也可能是⾮⼈为引⼊的（例如：药品⽣产过程中由所⽤原料药、⽔或辅料或⽣产设备引⼊，以及包装材料可能迁移带⼊）。
本指导原则规定的限度不适⽤于中药、中成药、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全⾎、⾎细胞成份或包括⾎浆及⾎浆衍⽣物在内的⾎液衍⽣物、⾮体循环透析液，以及为了治疗作⽤⽽⼈为引⼊到药品中的元素；也不适⽤于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织⼯程）的药品。
除另有规定外，本指导原则规定的限度不直接适⽤于原料药和辅料。
但为使药品中的元素杂质限度能符合规定，药品⽣产企业需要⼀些原料药或辅料中元素杂质含量（或浓度）相关信息。
药品⽣产企业可以使⽤原料药或辅料⽣产企业提供的元素杂质测试数据或者风险评估报告。
原料药和辅料的合格供应商提供的元素杂质数据可供药品⽣产企业⽤于证明最终药品是否符合本指导原则的限度要求。
原料药和辅料⽣产企业选择进⾏风险评估的元素，须依照表2进⾏。
对某些天然来源的原料，因其含有⾃然界与⽣俱来的元素，必须在风险评估中加以考虑。
1. 风险评估中应考察的元素根据药品中元素杂质分类及其毒性、是否⼈为引⼊以及给药途径，风险评估中应考虑的元素杂质见表1。
表1 风险评估中应考察的元素注：①1类元素是对⼈体有害元素，在药品⽣产中禁⽤或限制使⽤。
②2类元素通常被认为是给药途径依赖型的⼈体有害元素。
根据它们出现于药品中的相对可能性，进⼀步分成2A和2B亚类。
③3类元素⼝服给药途径的毒性相对较低（⾼PDE值，通常>500µg/天），但在吸⼊和注射给药途径的风险评估中仍需考虑。
ICH Q3D元素杂质指导原则[精制材料]
![ICH Q3D元素杂质指导原则[精制材料]](https://img.taocdn.com/s3/m/d1945f85195f312b3169a5d9.png)
0.5
＞90% 实操应用
1.0
18
3. 元素杂质的安全性评价
3.2 其他给药途径
Q3D中元素杂质PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药 途径的药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物 制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的PDE标 准。因此，应恰当理解Q3D中的PDE概念，以对其他给药 途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的PDE标准。
元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
实操应用
12
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
说明：如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其 他指导原则和地方性法规进行处理
实操应用
294. ຫໍສະໝຸດ 素分级Table 4.1 元素分级汇总
分级
元素杂质
是否进行风险评价
Class 1
As、Pb、Cd、Hg
是
Class 2A Class 2B Class 3 Class 4
V、Mo、Se、Co
Ag、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、 Os、Rh、Ru
② 制药用水引入元素杂质的风险，可通过严格遵守药典（如：EP、
JP及USP）对制药用水的质量要实操求应来用 降低。
实操应用
6
1. 背景介绍
Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评 价及控制。
Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确 认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原 则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂 质、或不同的给药途径等。
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国际人用药品注册技术协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)草案2020年9月25日通过目前公开征求意见在ICH进程第2阶段，ICH大会将由ICH专家工作组认可的共识草案文本或指导原则按照国家或地区程序移交给ICH区域的监管机构进行内部和外部征求意见。
Q3D (R2)文件历史法律声明：本文件受版权保护，除了ICH标志外，在始终承认ICH版权的前提下，基于公共许可可以使用、复制、在其他作品中引用、改编、修改、翻译或传播。
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第1部分：Q3D附录2摘要：纠正金、银和镍PDE1附录2变更内容用修订格式表示，并将整合到Q3D（R2）指导原则中23附录2：元素杂质的既定PDE值4表A.2.1 元素杂质的每日允许暴露量156药。
各论中的PDE值未进行俢约。
为了便于应用，本表中的PDE值已修约至1或2位有效78数字。
小于10的PDE值保留1位有效数字并就近俢约。
大于10的PDE值适当俢约至1或92位有效数字。
本表中的俢约原则适用于其他给药途径的PDE值推算。
2分类定义见第4章。
10111213表A.2.2 方法1中元素杂质的允许浓度14本表中的数值代表元素杂质在药品制剂、原料药和辅料中的允许浓度，以15µg/g表示。
这些浓度限度适用于选择方法1评估日服用剂量不超过10 g药品中16的元素杂质。
本表中的数字基于表A.2.1。
1718第2部分：Q3D附录3摘要：纠正金各论19附录3变更内容用修订格式表示，并将整合到Q3D（R2）指导原则中2021金22金的PDE值总结2324简介25金（Au）常以金属形式存在，其氧化态可从+1价到+5价，+1价和+3价最26为常见。
金元素难被吸收，因此被认为无生物活性。
金被用于载体或络合物，如27氯化金、L-Au+（L为磷酸盐或亚磷酸盐或砷化氢[1]），在有机合成反应中作为催28化剂。
药品中金仅来源于催化剂。
+1价的金盐可用于治疗。
29毒性安全限度30对金毒性的认知源于其在临床上的治疗应用。
目前可用+1价金与S原子配31体形成的金盐（Au-S）进行治疗，对金属形态的金也进行了研究。
给予10名患32者胶体金（单原子金）：第一周30 mg/天，第二周60 mg/天；或第一周60 mg/ 33天，第二周30 mg/天，均未发现毒性反应。
继续在2年内给予患者30 mg/天，34未出现血液、肾或肝细胞毒性，但类风湿性关节炎临床症状和细胞因子参数均有35所改善[2]。
36已有金化合物在动物及人体内的长期数据。
注射金化合物可使大鼠[3]及人体37[4]产生肾损伤，可使犬产生胃肠道毒性[5]。
然而，这些用一价金（Au(1+)）或不作38为药品中杂质的金形态进行的研究，不足以支持推算药品中金的PDE值。
39目前尚未有人体或动物口服途径下在药品中可能存在的金形态的相关毒性40研究，因此不能建立金的口服PDE值。
+3价的金被认为更具毒性，通常应用于41催化反应中，如三氯化金。
现仅有+3价金配合物的限度数据。
在一项为期14 天42的研究中，小鼠大鼠腹腔内给予32.2 mg/kg剂量的+3价金配合物[Au(en)Cl2]Cl 43（二氯乙二胺合金(III)），结果仅出现了大鼠肝肾组织学上的轻微改变，未发现肾44小管坏死[6]。
45口服途径的PDE值46口服金最显著的毒性是肾毒性。
根据小鼠大鼠腹腔内给予+3价金，推算口47服PDE值是合理的，因为肾毒性是金毒性的敏感终点。
以调整因子（F1-F5 参48见附录1）计算口服PDE值如下：49PDE=32.2 mg/kg×50 kg/（125×10×10×1×10）=134 322 μg/天50F5=10 是因为以LOAEL值来计算PDE值，未进行毒理学评估。
51注射途径的PDE值52人体肌内注射50 mg硫代苹果酸金钠，生物利用度大于95%[7]。
兔子肌内注53射2mg/kg的硫代苹果酸金钠，生物利用度接近70%[8]。
基于较高的生物利用度，54采用肌内注射的研究建立口服PDE 值，注射途径的PDE 等同于口服PDE 值。
55PDE = 134 322 μg/天56吸入途径的PDE值57在缺乏包括金在肺局部组织毒性在内的吸入和注射途径相关数据的情况下，58通过口服PDE值除以校正因子100来计算吸入途径的PDE值（参见第3.1节）：59PDE=134 322 μg/天/100=1.343.22 μg/天6061参考文献621. Telles JH, Brode S, Chabanas M. Cationic gold (I) complexes: highly efficient 63catalysts for the addition of alcohols to alkynes. Angew Chem Int Ed 1998;37:1415-18.642. Abraham GE, Himmel PB. Management of rheumatoid arthritis: rationale for 65the use of colloidal metallic gold. J Nutr Environ Med 1997;7:295-305.663. Payne BJ, Saunders LZ. Heavy metal nephropathy of rodents. V et Pathol 671978;15(suppl 5):51-87.684. Lee JC, Dushkin M, Eyring EJ, Engleman EP, Hopper J Jr. Renal Lesions 69Associated with Gold Therapy: Light and Electron Microscopic Studies. Arthr Rheum 701965;8(5):1-13.715. Payne BJ, Arena E. The subacute and chronic toxicity of SK&F 36914 and 72SK&F D-39162 in dogs. V et Pathol 1978;15(suppl 5): 9-12.736. Ahmed A, Al Tamimi DM, Isab AA, Alkhawajah AMM, Shawarby MA.74Histological changes in kidney and liver of rats due to gold (III) compound 75[Au(en)Cl2]Cl. PLoS ONE 2012;7(12):1-11.767. Blocka KL, Paulus HE, Furst DE. Clinical pharmacokinetics of oral and 77injectable gold compounds. Clin Pharmacokinet 1986;11:133-43.788. Melethil S, Schoepp D. Pharmacokinetics of gold sodium thiomalate in rabbits.79Pharm Res 1987;4(4):332-6.80第3部分：Q3D附录3摘要：纠正银各论81附录3变更内容用修订格式表示，并将整合到Q3D（R2）指导原则中8283银84银的PDE值总结8586简介87银（Ag）在化合物中主要为+1价，+2价不太常见。
自然条件下银主要以稳88定的难溶性氧化物、硫化物和一些盐的形式存在。
饮用水中的硝酸银和氯化银是89最主要的银化合物。
大多数食物中含有10~100 µg/kg的微量银。
银是非必需的营90养元素，不具有代谢功能。
银作为催化剂可将乙烯催化氧化成环氧乙烷。
银-镉合91金可用于不饱和羰基化合物的选择性氢化，氧化银可用作有机合成中温和的氧化92剂。
93毒性安全限度94银没有致突变性，动物毒性研究和人职业暴露量研究均无充分的致癌性证据。
95因此预计银对人体没有致癌性[1]。
96人摄入银最敏感的临床反应是银中毒。
醋酸银含片可用于戒烟[2]。
银中毒是97真皮中沉积的银与其诱导生成的黑色素相结合，可造成永久性的蓝灰色皮肤变色。
98吸入高浓度的银可刺激肺和喉咙并导致胃部疼痛[1]。
99口服途径的PDE值100基于银的潜在神经毒性，给予雌性小鼠含0.015%硝酸银饮用水（0.9 g /小鼠；10132.14 mg/kg硝酸银；64%银）125天，检查动物的神经行为活动[3]。
与对照组相102比硝酸银组动物的活动减少，未见其他临床症状。
在另一项独立研究中，给予小103鼠腹腔注射1 mg/kg乳酸银之后，大脑中显示有银存在[4]。
口服PDE值与5 µg/kg/ 104天的文献剂量一致[5]。
以调整因子（F1-F5参见附录1）计算口服PDE值如下：105PDE=20 mg/kg×50 kg/（12×10×5×1×10）=167 µg/天106由于没有毒性终点，采用LOAEL值设定PDE值，故F5=10。
107注射途径的PDE 值108 US EPA 基于人长期（2~9年）静脉注射胶体银和有机银药品造成的银中毒109 确定了银的LOAEL 值为0.014 mg/kg Ag /天[5]。
以调整因子（F1-F5参见附录1）110 计算注射PDE 值如下：111 PDE=0.014 mg/kg/d×50 kg/（1×10×1×1×5）=14 µg/天112 由于不认为银在皮肤中的沉积属不良反应，以出现银中毒作为LOEL 值，故113 F5=5。
114 1935年Gaul 和Staud 发表了一篇人静脉注射银的安全性研究综述[6]。
12名115 患者在2至9.75年静脉注射胂凡纳明银31-100次。
研究结果显示导致银中毒的116 银最低水平为1g 金属银。
银累积剂量较高的其他患者也报告了银中毒。
根据此117 项研究，US EPA 将该剂量作为LOAEL [5]。