临床试验的统计学指导原则_高晨燕
新药II期临床试验方案的设计及生物统计学要求-精选文档
方案首页的设计
××药II期临床试验方案 ××药与××药对照治疗××（病症）评价其
有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研 究 国家药品监督管理局批准临床试验的批准文号 申办者单位名称 临床研究的负责单位 试验方案的设计者姓名 方案制定和修正时间
方案摘要的内容
试验药物名称 研究题目 试验目的 有效性评价指标（包括主、次要指标） 安全性评价指标
治疗方案（四）
服药方法
即给药途径、剂量、给药次数、疗程。
药品清点
每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用和归还的药品 数量，用以判断受试者服药的依从性如何，必要时应列出计算 依从性的公式。
药品保存
研究用药由研究单位统一保存，分批分次发放给受试者。 应有药品保管的温度、环境要求等。
合并用药
其它目的---次要指标
次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标 ，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也 需明确说明与定义。
试验目的（二）
复合指标
如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一 的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复 合指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表 就是由多个指标组成的，其总分就是其中的一种。
不良事件的观察 （一）
试验药品的常见不良事件
根据申办者提供的资料，列举该试验药品在国内 外临床研究中所出现不良事件的种类和比率。
不良事件的记录
在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要 求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的 发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归 。并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事 件与试验药物关系的5级分类标准（肯定有关、可能有 关、可能无关、无关和无法判定）。
新药临床试验的生物统计学指导原则课件
生物统计学在临床试验中的作用
探讨生物统计学在临床试验设计、样本量计算和数据分析中的关键角色。
试验设计
讨论临床试验设计的原则和常见的试验设计类型。
随机化和对照组
介绍随机化和对照组的概念，以及它计算临床试验所需的样本量，并讨论样本量对试验结果的影响。
数据收集及数据管理
探讨数据收集的方法和数据管理的重要性，包括数据的存储、整理和验证。
新药临床试验的生物统计学指 导原则
本演示文稿将介绍新药临床试验的生物统计学指导原则，并探讨生物统计学 在临床试验中的作用以及数据分析和结果解读的重要性。
新药临床试验简介
了解新药临床试验的基本概念和目的，以及试验的不同阶段和持续时间。
生物统计学概述
介绍生物统计学的定义、领域和在医学研究中的重要性。
《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》
《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》药物临床试验是评估药物安全性和有效性的重要手段，数据管理和统计分析是确保试验结果准确可靠的关键环节。
为了规范药物临床试验数据管理和统计分析的过程，制定本《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》（以下简称《指导原则》），旨在提高数据质量、加强分析方法的科学性和统一性，保护研究参与者的权益。
一、数据管理（一）试验设计前数据管理计划的制定1.明确试验项目的统计目标和指标，并制定合理的数据采集和管理方案；2.编制试验所需的电子数据采集系统和数据库，并明确数据采集的时间点、频次和要求；3.指定负责数据管理的专业人员，确保其具备相关知识和技能；4.制定数据管理流程和标准操作规范，确保数据采集、录入、核查和存储的准确性和完整性；5.编制数据清理和质量控制的计划，明确数据清理的方法、步骤和流程。
（二）数据采集和录入的原则1.采集过程中应保证数据的准确性、可靠性和完整性；2.制定标准采集表和规范，明确各项指标的定义和录入方式；3.规定采集人员的资质要求，进行培训和考核，确保其能胜任工作；4.建立数据采集的监控和质量检查机制，定期检查和核对数据的录入质量。
（三）数据存储和保密的原则1.建立完备的数据存储系统和管理规定，确保数据的安全性和保密性；2.规定数据管理团队和研究人员对数据的访问权限和使用范围；3.妥善保存原始数据和相关文件，确保数据的可追溯性和备份的完整性。
二、统计分析（一）试验前统计分析计划的制定1.明确试验的主要统计假设和试验设计，制定适当的样本容量计算方案；2.选择合适的统计方法和模型，确保分析结果的准确性和可靠性；3.规定分析人员的资质要求，进行培训和考核，确保其具备相关知识和技能。
（二）数据清理和质量控制的原则1.进行数据清理前，应检查数据的完整性、准确性和一致性，并记录清理过程；2.制定数据清理的步骤和规则，确保数据清理的科学性和统一性；3.记录数据清理的结果和修改情况，确保数据的可追溯性和审核的可靠性。
临床试验中的统计学要求汇总
临床试验中的统计学要求临床试验是以病人为研究对象，比较临床治疗干预措施和对照措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。
临床试验以人为研究对象，与动物实验不同。
在临床试验中，研究者不能完全支配病人的行为，只能要求病人避免采用某些干扰试验的治疗或行为，因此必须考虑病人的依从性问题。
临床试验还必须考虑医学伦理学问题，当新药已被证实对病人弊大于利，尽管试验仍未完成，也要中止。
当已经存在经医学验证对试验疾病有效的药物时，使用安慰剂对照是不适当的。
当病人出现紧急情况需要额外治疗措施时，也必须给予。
因此临床试验要面对比动物实验更多的问题，在设计上有着更严格的特殊要求。
新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期：Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，遵循随机对照原则，进一步评价有效性和安全性；Ⅳ期临床试验是新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。
本节主要讨论II期和III期临床试验的统计学要求。
例11.1 临床观察发现急性心肌梗塞后，梗塞区膨出和左心室重构常导致左心室增大和心功能不全。
为研究急性心肌梗塞后长期使用卡托普利治疗对心脏的保护作用，需设计一个药物疗效评价的临床试验，在设计中要考虑以下问题。
1．观察变量的选择(1)主要变量和次要变量主要变量 (primary variable)又称目标变量(target variable),即能够为临床试验目的提供可信证据的变量。
临床试验的主要变量一般只有一个，必要时可有多个。
主要变量应易于量化、客观性强、被相关研究领域所公认。
次要变量（secondary variable)是指与试验主要目的有关的附加的变量，也可以是与试验次要目的有关的变量。
两种变量均应在临床试验的设计方案中明确定义，并说明其被选择的理由。
新药临床试验生物统计学指导原则
苏炳华 教授 上海第二医科大学 生物统计学教研室
郑筱萸主编 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》
（试行） 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. P85-P97.
按照国家药品监督管理局的要求，本指导原则应引进 先进的思想和现代方法，与国际接轨，又需结合我国 实际，具有连续性、前瞻性和可操作性。
2．偏倚的控制
偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临床试验方案、 执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响 因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。
随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚 的重要措施。
二、整个临床试验需考虑的问题
(1)随机化
随机化(randomization) 。包括分组随机和试验顺序 随机，与盲法合用，有助于避免在受试者的选择和分 组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。临床试 验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。
L U 为与阳性对照差值的下限和上限
H0 ：1 2 l 或 H0： 1 2 U
Hα： L 1 2 U
一般取α=0.05,β<0.20
三、试验设计中所考虑的问题
4．成组序贯设计(group sequential design)。
成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由 于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次 检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先 设定的水准(比如α=0.05)。试验设计中需写明α消耗函数 (alpha spending function)的计算方法。
一、前言
1. 生物统计学在临床试验中有着重要的作用。 2. 新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理
ICH临床试验的统计学指导原则_高晨燕
续接1999年第3期4.3入组率在病人入组时间长的试验中,必须对病人入组的积累进行监视。
如入组率远低于试验方案中预定的水平,则需查明理由,并采取相应措施,适当放宽纳入标准和降低其它方面的质量,确保试验的把握度。
在多中心试验中,这些考虑适用于每一个中心。
4.4样本含量的调整在时间较长的临床试验中,常有机会对原设计及样本含量的计算中所基于的假设进行检查。
如试验计划是较为初步的或者建立在不确定的信息之上,这种调整就尤为重要。
在不破盲的情况下,对数据进行期中检查,可发现总反应方差,事件率或生存经历与期望不符,则应适当地修订一般假设条件,重新计算样本含量,认证其正确性,并写入修订方案及临床研究的报告中。
如果曾为控制I类错误及其可信区间宽度而采取某些措施以保持盲法及其后果,也需加以阐述。
只要可能,在试验方案中要预计到是否有重新估计样本含量的潜在的需要(见3.5节)。
4.5期中分析与提早终止试验任何在正式完成临床试验前为了比较关于处理组间的安全性或有效性的分析称为期中分析。
由于这些比较的次数、方法及结果将对试验结果的解释产生影响,所有期中分析必须预先计划并在试验方案中阐明。
特殊情况可能导致在试验开始时并未确定期中分析。
在这种情况下,则应在揭盲分析比较处理资料前完成描述期中分析方案的修改试验方案。
如果一个期中分析是为决定是否终止试验而设计,则它常采用以统计学监视计划为指导原则的成组序贯设计(见3.4)。
如果所研究处理的有效性已很清楚,或相应的处理效应之差不可能达到,或出现了无法耐受的药物不良反应,这种期中分析的目的是及早终止试验。
一般来说,用为监测有效性而设定的界限早期终止试验(即,它们更为保守)比用为安全性考虑而设定的界限终止试验需更多的验证。
当试验计划或监测目标中包含了多个的终点,则这些方面的复杂性也需要加以考虑。
试验方案中应当写明期中分析的日程,或至少有关安排其进行的考虑,例如,如果要用可变动的α消耗(al p ha s p endin g)函数方法,需在试验计划或第一次期中分析前的修订计划中写明。
《药物临床试验的生物统计学指导原则》修订说明
附件2：《药物临床试验的生物统计学指导原则》修订说明一、修订背景和目的统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的临床研发过程中发挥不可缺少亦不可替代的重要作用。
《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》于2003年由药审中心起草，国家药监局2005年正式发布的重要技术文件。
十年来，该指导原则对我国临床试验的发展起到了极大促进作用，但限于当时国内临床试验的实践和认识水平不高，对ICH E9等国际规范也存在一些理解上的偏差，该文件存在若干关键错误和局限性不足。
近年来，随着我国创新药物研发水平的发展和提高，以及临床研究者对国际多中心临床试验的广泛参与，临床试验的复杂性和科学性对生物统计学工作提出了更高的要求，有必要对其进行修订和完善。
二、内容修订及其考虑本次修订工作的主要原则是修正错误，纠正不足，准确体现当前的国际公认原则和共识理念，并适当体现生物统计学近年来的发展趋势和进展。
修订后指导原则纠正适用范围未包含中药和天然药物的不足，题目改为“药物临床试验的生物统计学指导原则”以涵盖了化学药物、生物制品以及中药天然药物。
总体框架未做大的改动， 但根据需要进行了相应的调整，包括：第二章“临床试验的总体考虑”中增加了“临床研发规划”小节；第三章“试验设计的基本考虑”中删除了“资料的收集”一节，增加了“适应性设计”，补充了“盲态下的样本量重新计算”和“富集设计”的相应内容，并将“成组序贯设计”从试验设计的类型调整到“适应性设计”章节下；第四章“试验进行中的基本考虑”补充了“试验数据和受试者入组的监查”、“独立的数据监查委员会”，并在“试验方案的修改”基础上增加了“样本量的修改”；由于统计分析计划和报告内容拟单独起草制定相应指导原则，故将原来第六章和第七章合并，改为“统计分析和报告”，其中“统计分析报告”作为第七节，并将原来的第六节“安全性分析”改为“安全性和耐受性分析”；名词解释部分根据修订内容也进行了补充更新。
《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》
《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》药物临床试验是评估新药安全性和有效性的重要环节，数据管理和统计分析在临床试验中起着至关重要的作用。
正确规划和执行数据管理和统计分析工作，能够确保试验结果的准确性和可靠性，为药物上市提供有力的支持。
本文将针对药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告进行指导原则的解读，希望对临床研究人员有所帮助。
一、数据管理1.数据管理计划（DMP）：在开始临床试验前，应编制数据管理计划，明确数据收集、处理、存储和验证的具体步骤和流程，以及质量控制措施。
DMP应包括数据字典、数据采集表、数据清洗规则等内容。
2.数据收集：数据应采用电子数据采集（EDC）系统进行收集，确保数据传输的安全和完整性。
采集的数据应具有时间戳和审计跟踪功能，能够追溯数据的修改记录。
3.数据验证：数据验证应包括逻辑性、一致性、完整性和有效性的检查，确保数据的准确性。
验证过程应明确规定数据的处理标准和流程，并进行记录和审批。
4.数据存储：数据应以电子形式存储在安全可靠的服务器上，确保数据的机密性和保密性。
同时应建立备份和恢复机制，以防数据丢失或损坏。
5.数据质量控制：数据管理团队应建立严格的数据质量控制程序，包括数据监控、异常数据处理、数据清洗和统计分析等步骤，确保数据的质量和准确性。
二、统计分析1.统计分析计划（SAP）：在开始临床试验前，应编制统计分析计划，明确分析方法、假设和分析流程等内容。
SAP应根据试验设计和研究目的进行制定，确保统计分析的合理性和可靠性。
2.数据分析：数据应按照SAP中规定的分析方法进行处理和分析，包括描述性统计、推断性统计和生存分析等，以评估药物的安全性和有效性。
3.结果解释：分析结果应结合试验设计和研究假设进行合理解释，确保结论的准确性和客观性。
同时应注意结果的概括和推断，并进行结果的灵敏性分析。
4.统计报告：统计分析结果应编制成统计报告，包括表格、图表和文字描述等内容，以直观呈现试验结果。
药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则
药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则1.数据管理数据管理是药物临床试验中至关重要的环节，负责确保数据的准确性、完整性和一致性。
以下是几个数据管理的指导原则：a.数据采集：设计数据采集表格时，要确保能够收集到与试验目的和研究问题相关的数据。
数据采集表格应清晰、详细，避免数据输入错误。
b.数据录入：数据录入员应受过专业培训，熟悉数据录入规范和操作过程。
应采用双录入、验证、核对等措施，确保数据的准确性。
c.数据质量管理：建立数据质量管理计划，包括数据清理、逻辑性检查、缺失数据的处理等。
不合格数据应及时修正或补充。
d.数据存储和安全性：数据应保存在安全的电子数据库中，确保数据的隐私和完整性。
需要制定数据保密和备份策略，以应对数据丢失或泄露的风险。
2.统计分析统计分析是对临床试验数据进行描述、推断和预测的过程，以评估药物的安全性和有效性。
以下是几个统计分析的指导原则：a.分析计划：在开始临床试验之前，制定详细的统计分析计划，包括样本量计算、数据分析方法和假设检验等。
确保分析的可靠性和准确性。
b.数据描述：应使用恰当的描述性统计方法，如均值、中位数、标准差等，对试验数据进行概括和比较。
c.假设检验：根据试验目的和研究问题，选择适当的假设检验方法进行统计推断。
包括参数检验、非参数检验、方差分析等。
d.安全性分析：对临床试验过程中出现的不良事件和副作用进行安全性分析，评估药物的安全性和耐受性。
e.敏感性分析：根据试验结果，进行敏感性分析，探索对结果的影响因素，评估试验的稳健性和结果的一致性。
3.质量控制进行质量控制的目的是确保数据管理和统计分析过程的可靠性和准确性。
a.标准化操作：遵守临床试验流程和操作规范，确保数据管理和统计分析过程的一致性和标准化。
b.质量监控：建立质量监控机制，包括数据监测、违规检查、内部审计等，及时发现和纠正潜在的问题和错误。
c.培训和培养：对数据管理和统计分析人员进行定期的培训和培养，提高其专业水平和操作能力。
国家食品药品监管总局通告2016年第93号——药物临床试验的生物统计
国家食品药品监管总局通告2016年第93号——药物临床试验的生物统计学指导原则【法规类别】药品管理【发文字号】国家食品药品监管总局通告2016年第93号【发布部门】国家食品药品监督管理总局【发布日期】2016.06.01【实施日期】2016.06.01【时效性】现行有效【效力级别】部门规范性文件国家食品药品监管总局通告（2016年第93号）关于发布药物临床试验的生物统计学指导原则的通告为加强对药物临床试验生物统计工作的指导和规范，国家食品药品监督管理总局组织制定了《药物临床试验的生物统计学指导原则》，现予发布，自本通告发布之日起执行。
原国家食品药品监督管理局《关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知》（国食药监注〔2005〕106号）中发布的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》废止。
特此通告。
附件：药物临床试验的生物统计学指导原则国家食品药品监管总局2016年6月1日附件药物临床试验的生物统计学指导原则一、概述新药经临床前研究后，其有效性和安全性由人体临床试验进行最终验证。
临床试验是根据研究目的，通过足够数量的目标受试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后以及安全性等方面的影响。
临床试验除了遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）以外，还必须事先应用统计学原理对试验相关的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混杂与偏倚，减少试验误差，提高试验质量，并对试验结果进行科学的分析和合理的解释，在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。
因此，统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的临床研发过程中发挥不可或缺的重要作用。
本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为核心，阐述统计学在临床试验中的作用和地位，以及在试验设计阶段、试验实施阶段和结果分析阶段的统计学考虑，旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者针对临床研发中如何进行设计、实施、分析和评价提供技术指导，以保证药物临床试验的科学、严谨和规范。
药品临床研究中的ITT原则
药品临床研究中的ITT原则文章来源：中国新药杂志2000年第9卷第1期发表时间：2004-08-02 21:18:00 关键字：药品试验iTT原则近年来，术语Intention-To-Treat(ITT)，在国外药品临床试验有关期刊上出现的频率很高，受到广泛重视，得到许多实际应用。
ICH-E9［1］对该原则的各种表述和不同用法进行了协调。
为便于理解和掌握，我们需从ITT的早期文献开始。
ITT是由Austin Bradford Hill （1897-1991）首先引入的，在先后出过12版的著作“医学统计原理”中，从第6版(1955)开始出现这一用语。
我们从该书第7版(1961)［2］找到一段介绍ITT原则的叙述和实例，比较易于理解和接受:患者被分到处理组或对照组(符合伦理原则)以后，在试验和进一步观测过程中，会出现出组情况。
这种出组在临床试验的特定情况，常常各组之间例数是不平衡的,这种差别影响到它们之间作比较的合理性……举一个特殊例子，肺癌患者被随机分配到肺切除和辐射治疗组中，在手术时发现有不可能完成手术的病例，只好因不能手术而出组;但在辐射治疗组则肯定没有这种情况。
通过此例不难看出，肺癌患者只有在手术以后发现病情过重才不能完成手术，如果从该组排除，不仅在数目上与辐射治疗组不平衡，而且要比较的两组在病情构成上也因此改变。
由此看来，还是按原来的随机分组进行分析才较合理，即贯彻原来设计的处理意向。
在我国，至少在1993年，汤旦林和王松柏［3］就介绍过ITT原则的基本思路和做法。
他们指出“在临床试验的实践中，特别是未能采用双盲法的时候，部分受试者在被随机地分配到新法组后可能要求采用标准疗法。
如果不理会这种要求，将违反自愿原则。
倘若将这种患者转到对照组中去或将其试验结果剔除不计都将破坏随机化原则并引入选择性偏性。
Ze len 为了克服这种困难，于1979年提出了一种新颖的设计方案：将受试者随机分为标准疗法组和新药组；分到新药组的受试者如要求采用标准疗法应予同意；最后，当比较两组疗效时，应将原先分到新药组而后来转到标准疗法组的受试者的数据仍旧放回到新药组去进行统计分析。
新药临床试验的生物统计学指导原则ppt课件
二、整个临床试验需考虑的问题
(2)盲法
盲法(blind method)是为了控制在临床试验的过程 中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚。临 床试验根据设盲的程度分为双盲(double-blind)、单盲 (single-blind)和非盲(open-label)。
二、整个临床试验需考虑的问题
选择1：根据SDA新药审评办法的规定Ⅱ期 临床试验，试验组与对照组各至少为100 例，故定为目标病例数为200例（根据试 验与对照各半），考虑到脱落因素，入 组病例数为240例。
选择2：根据统计学原理确定
根据已有资料得知试验组有效率为71.6%,对照组为49.1%, 取α=0.05,β<0.20,试验组与对照组按2:1设计，H0:P1=P2
Statistical Sections of an Application. 1988.7 （6） FDA-Docket No.97D-0188. International Conference on
Harmonisation;Draft Guidelines on General Considerations for Clinical Trials;Availbility.1997.5
有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临 床试验的研究者合作，确保本原则得以贯彻执 行。
一、前言
具体职责
1. 试验方案 (protocol)的制定和修订 2. 病例报告表(case report form, CRF)的设计 3. 数据管理(data management)等 4. 负责制定统计分析计ห้องสมุดไป่ตู้(statistical analysis plan)
b) 次要变量(secondary variable)。
EMEA《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》
审评四部审评七室陈俊春??高晨燕EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。
以下就其问答全文结合我国的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。
1.、生物等效判定时对Cmax的要求EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在0.80 –1.25范围内。
特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。
仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如0.75－1.33；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换制剂时在安全和有效性方面的合理性。
EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点 (0.75 ? 1.33)，仍窄于我国指导原则中规定的范围0.70－1.43。
扩大时仅限于以下情况：1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。
2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。
3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。
EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。
2. 关于离群值EMEA指导原则要求试验方案中应详细说明判定生物学上不合理的离群值方法。
数据或个体的排除仅限于违反方案的情况，如呕吐、腹泻，分析失败等。
这些情况应在所有受试者中排查，而与药代动力学参数数值大小或其偏离的程度无关。
不能仅因统计分析或药代动力学的原因排除数据，因为无法区分制剂影响因素和药代动力学影响因素。
临床试验中的统计学要求
临床试验中的统计学要求临床试验是以病人为研究对象，比较临床治疗干预措施和对照措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。
临床试验以人为研究对象，与动物实验不同。
在临床试验中，研究者不能完全支配病人的行为，只能要求病人避免采用某些干扰试验的治疗或行为，因此必须考虑病人的依从性问题。
临床试验还必须考虑医学伦理学问题,当新药已被证实对病人弊大于利，尽管试验仍未完成,也要中止。
当已经存在经医学验证对试验疾病有效的药物时，使用安慰剂对照是不适当的.当病人出现紧急情况需要额外治疗措施时，也必须给予。
因此临床试验要面对比动物实验更多的问题，在设计上有着更严格的特殊要求。
新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期：Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，遵循随机对照原则,进一步评价有效性和安全性；Ⅳ期临床试验是新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。
本节主要讨论II期和III期临床试验的统计学要求。
例11.1 临床观察发现急性心肌梗塞后，梗塞区膨出和左心室重构常导致左心室增大和心功能不全。
为研究急性心肌梗塞后长期使用卡托普利治疗对心脏的保护作用，需设计一个药物疗效评价的临床试验，在设计中要考虑以下问题。
1．观察变量的选择(1)主要变量和次要变量主要变量 (primary variable）又称目标变量（target variable)，即能够为临床试验目的提供可信证据的变量。
临床试验的主要变量一般只有一个，必要时可有多个。
主要变量应易于量化、客观性强、被相关研究领域所公认.次要变量(secondary variable）是指与试验主要目的有关的附加的变量，也可以是与试验次要目的有关的变量。
两种变量均应在临床试验的设计方案中明确定义，并说明其被选择的理由。
新药临床研究的基本要求及统计学的重要作用
新药临床研究的基本要求及统计学的重要作用
高晨燕
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2000(009)001
【总页数】2页(P17-18)
【作者】高晨燕
【作者单位】国家药品监督管理局药品审评中心
【正文语种】中文
【中图分类】R969
【相关文献】
1.中药新药的处方与基本要求 [J], 季绍良;陈易新
2.浅议新版药品注册管理办法背景下中药新药研发立题的基本要求 [J], 张晓东;张磊
3.已批准临床研究的新药品种公告关于已批准临床研究的新药品种公告（第29号）[J],
4.如何改进经管类专业统计学课程的教学效果——论社会调查实践在统计学教学中的重要作用 [J], 胡旦
5.关于中药新药试行标准转为正式标准申报资料的基本要求 [J], 李蒙蒙
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药政管理中国临床药理学杂志1999;15(3):228～235Ch in J C lin Pharm acol1999;15(3):228～235编者按:目前在我国新药临床试验中,统计学的地位日益受到重视,如何将临床试验更好地与国际接轨?我们将分二期刊登ICU临床试验的统计学指导原则,以便帮助临床工作者更好地进行临床试验,推动我国药理学的发展。
本文译自:IC U H armo nised Tri p artite Guide lines:E9·S ta tistical Princi p les fo r Clinical Trials (H avin g reached ste p4of the ICH Process at the ICH Comm ittee mee tin g o n5Februa r y1998,this g uideline is recomm ended fo r adoptio n to the three reg ulatory parties to ICH.)临床试验的统计学指导原则(Ⅰ)高晨燕1冯毅1陈峰2金丕焕3苏炳华41(国家药品监督管理局药品审评中心,北京,100034)2(南通医学院,南通)3(上海医科大学,上海,200032)4(上海第二医科大学生物统计教研室,上海,200025)1.引言1.1背景与目的药品的有效性和安全性需要由临床试验来论证。
临床试验需遵循ICH在1996年5月1日通过的“临床试验规范(Good Clinical Practice,GCP):联合指导ICH(E6)”。
统计学在临床试验设计与分析中作用的要点在ICH指导中已阐明。
由于统计学研究在临床试验中的不断发展,加之临床研究对药物注册及一般保健工作的重要作用,使得有关临床试验统计方面的简洁的文件成为十分必要。
本指导的目的在于协调欧洲、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的原则。
作为起点,本指导运用了CPM P(Com mittee for Propri-etary M edical Products医疗制品专卖委员会)在题为《医药制品申请上市许可的临床试验中的生物统计方法》(Biost atistical methodolo gy in clinical trails in a pp lications for marketin g authorizations for medicinal p roducts,1994年12月)中的指导意见,并参照了日本健康与福利部的《临床研究中的统计分析指导》(1992年3月),及美国食品与药品管理局(Food and Drug Administ ration,FDA)的《新药申请中临床与统计部分的内容与格式指导》(1988年7月)的有关内容。
涉及统计学原理与方法的有关论题也包含在ICH 的其它指导中,特别是下列材料之中。
E1:参与临床安全性评价试验的总体的范围E2A:临床安全性数据管理:迅速报告的定义与标准E2B:临床安全性数据管理:个别病例安全性报告有关数据的部分E2C:临床安全性数据的管理:上市药品的定期安全性更新报告E3:临床研究报告的结构与内容E4:药品注册所需的剂量反应信息E5:人种因素对进口药品临床数据的可接受性的影响E6:临床试验规范:联合指导E7:特殊人群的研究:老年医学E8:临床试验的总体考虑E10:临床试验中对照组的选择M1:制订规章用的医学术语的标准化M3:药物的人类临床试验中的非临床安全性研究本指导旨在为申办者就所研究药物的整个临床试验中如何进行设计、实施、分析和评价提供指导。
亦有助于负责准备申请书的或者主要在临床试验晚期评价有效性和安全性证据的科学工作者。
1.2范围与说明本指导专门论述统计学原理,不涉及具体的统计步骤或方法。
保证原则得到贯彻的具体步骤的正确实施是申办者的职责。
本指导对临床试验中的资料综合亦作了讨论,但不作为重点。
有关数据处理及临床试验监督活动的原则及步骤已在ICH指导的其他部分论述,此处不赘。
本指导应当对广泛的各学科的专业人员有用。
然而,正如在“临床试验规范的ICH E6指导”中所指出的,所有与临床有关的统计工作的具体责任将由有相当资格且富有经验的统计学家负责。
试验统计学家(见词汇)在与其他临床试验专家合作下,其作用和职责为以确保用于药物开发的临床试验中统计学原理的恰当应用。
因此,试验统计学家应在这方面受过良好的培训,并具有丰富的经验执行本指导中的原则。
在每一个为上市申请而做的临床试验中所有有关设计、228执行和拟采用的分析方法的主要特点等细节均应在试验开始前所写的试验计划中阐明。
按照试验方案中各步骤执行的依从程度,以及事先计划的主要分析将有助于提高最终结果和试验结论的可信度。
研究计划的制订及修改必须经项目申办者,包括试验统计学家的同意。
参与研究的试验统计学家要保证研究计划以及修订方案中所涉及到的统计学问题用恰当术语清晰、准确地叙述。
本指导所阐述的原则主要用于临床试验后期,大多数是疗效的验证性试验。
除有效性之外,验证性试验可以安全性变量作为其主要变量(不良事件、临床实验室变量、心电图数据等),药效或药代动力学变量(如在验证生物等效性的试验中)。
而且,有些确定性的结果要从整个研究的资料中综合而得。
本指导中有些原则可用于这类情况。
最后,尽管在早期的药物试验阶段,主要包括本质上是探索性的临床试验,统计学原则与这类临床试验有关。
因此,本文件的内容应尽可能用到临床试验的所有各个阶段。
本指导中所阐述的很多原理涉及到使偏性最小(bias见词汇)和使精度(p recision)最高。
偏性一词在本指导中是指临床试验中任何与设计、执行、结果的分析与结果的解释等有关的因素的导致处理效应的估计值与真值偏离的系统性倾向。
重要的是尽可能完全地验明导致偏性的可能来源,以便事先采取措施限制这些偏性。
偏性的存在将严重危及从临床试验中得出正确结论的能力。
有些偏性源于试验的设计,例如,将病情较轻的病人系统地分配到一个组中的分配方案。
其他偏性来自临床试验的执行过程中和资料的分析中,例如,违背了试验方案,根据对病人结果的了解从分析中剔除病人可能是处理效应的正确评价产生偏性的来源。
偏性常在不知不觉中发生,且难以直接测量,因而评价试验结果和主要结论的稳健性就显得很重要。
稳健性概念是关于总的结论对于数据、假设和数据分析方法的各种局限性的敏感性。
稳健性(robustness)意味着对不同假设条件下或者不同的分析方法进行的分析对所得处理效应和试验的主要结论没有实质性的影响。
统计学上对处理效应、处理间的比较的不确定性统计度量的说明应包含偏性对P值、可信区间、或统计推断的影响。
由于在试验设计和分析时通常选用频率(Fre q uentist)统计方法,因此在讨论假设检验和/或区间估计时,本指导主要使用频率法。
这不意味其它方法不可取,如理由充分,且所得结论是相当稳健的,则Bayes方法及其他方法亦可考虑。
2.整个临床试验中需考虑的问题2.1试验内容2.1.1开发计划新药临床试验的主要目标是寻找是否存在可接受的风险—利益比的既安全又有效的用法与用量的药物。
也要确定可能由该药得到好处的特定对象及使用适应症。
为满足这一总目标需要一个临床试验的流程,每一步均有特定的目标(参见ICH E8)。
这需要在临床研究计划中或一系列计划中阐明,这些计划中具有适当的决策点,并且需有灵活性,以便随认识的提高而对其进行修订。
每一个上市申请均需清晰地描述这种计划的主要内容,以及每次试验的作用。
对整个试验所提供的证据的解释和评价包含了对每次试验提供的证据之综合(见7.2节)。
若能保证在每次试验中采用一些约定标准,如医学术语的标准化,主要测量的定义与时间表,处理偏离试验方案的方法等,将有助于对各次试验的综合。
当多个试验中都涉及同样的医学问题时,则统计学上的概括或后期综合分析(meta anal y sis,见词汇)将提供更丰富的信息。
可能的话,应预先在计划中加以考虑,使相应的试验得到明确定义,指明设计的共同特点。
可能影响共同计划的一些试验的其它的主要统计学问题(如果有的话)亦需在计划中陈述。
2.1.2验证性试验验证性试验(confirmator y t rial)是一种事先提出假设,并对其进行检验的有对照的试验。
通常,通过验证性试验用于提供有效性及安全性的有力的证据。
在这类试验中,根据试验的主要目的,提出并事先定义假设,在试验完成后进行检验。
在验证性试验中,根据适当的精度估计归于所研究的处理的效应的大小,与把这些效应与临床意义联系起来是同样重要的。
验证性试验主要是对所提出的假设提供坚实的依据,因此,坚持按试验方案及标准操作步骤进行试验尤为重要;一些不可避免的改变需要给予解释并提供书面材料,并检查由此所产生的影响。
对每个这类试验方案的合理性,以及其它主要的统计方面如分析计划的主要特点等均需在试验方案中陈述。
每个试验要只能提出解决少量的问题。
寻找有力的证据支持所提出的假设,需要用验证性试验,以说明所开发的药物对临床是有益的。
所以,验证性试验必须就提出的有关安全性及有效性的每一个关键性的临床问题给予充分的回答。
另外,重要的是,把结果推论到所研究的病人的总体的基础要明白易懂,并给予解释,这也会影响到所需的中心与/或试验的数目或类型(例如,专家或全科医师)。
验证性试验的结果必须稳健。
在某些情况下,单一的一个验证性试验所提供的依据就足够了。
2.1.3探索性试验验证性试验的必要性及其设计几乎总是基于一系列探索性试验的早期临床工作。
象所有的临床试验一样,这些探索性研究也应有清晰和明确的目标。
但与验证性研究相比,探索性试验的目的并不总是对预先提出的假设进行简单的检验。
此外,探索性试验有时需要采用更为灵活可变的方法进行设计,以便根据逐渐积累的结果对试验进行适当的修改。
其分析可能仅限于对数据进行探索性分析,可能要作一些假设检验,但假设是根据数据的特点而定的。
虽然这类试验对整个有效性验证有贡献,但不能作为证明有效性的正式依据。
单个试验往往同时具有探索和验证两方面。
例如,在大多数验证性试验中,常对资料进行探索性分析,作为解释并支持他们的发现的基础,并为后续研究提出进一步的假设。
试验方案中须明确区分探索和验证这两方面的内容。
2.2研究范围2.2.1总体在药物开发的早期阶段,临床试验研究对象的选择在很大程度上受到一种主观愿望的影响,这种愿望是希望最大可能地观察到期望的临床疗效,因此,研究对象往往是病人总229体中很局限的、最容易显示疗效的一小部分。
但在验证性试验阶段,试验对象须更具代表性。
因此在这些试验中,在保持研究对象的同质性以便精确估计处理效应的条件下,尽可能地放宽纳入和排除标准。