基于正交试验的新药中试工艺参数设计
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1 MR 制药公司新药中试工艺参数确 定流程现状分析
1. 1 MR制药公司 MR 制药公司是一家专注于特定领域, 具有国际
视野与资源, 但同时又立足于中国市场的制药企业。 在研发方面, MR 制药公司每年将利润的 15% 投入 研发工作, 金额将近 1 500 ~ 2 000 万元。由于新产 品大多是过了专利保护期的仿制药, 所以研发费用 大多投入中试生产。
1
0
1
2. 2. 2 建立结构模型及解释结构模型 根据上述结果可得结构模型 如表 3 所示, 将模
型中的要素符号用实际代表的因素代替, 可得解释 结构模型, 如图 1所示。
图 1 影响因素结 构模型
由图 1解释结构模型可知, SJ片药品中试生产硬 度指标不合格是一个具有四级 (层 )的多级递进结构, 最低一级的导致因素有 2个: 1)研发、生产和中试部 门沟通交流不畅; 2)中试阶段工艺参数确定不科学。
效降低了制药企业中试 成本。
关键词: 正交试验设计; 解释结构 模型; 新药开发; 工艺参数设计
中图分类号: F 406. 2
文献标识码: A
文章编号: 1007 7375( 2010) 06 0082 05
O rthogonal Experim entation Based P rocess P aram eter D eterm ination in P ilot Production for D rug Developm ent
交表完整性, 故在表 5中保留第 5 列来表示没有实 际值的第 4水平。表头设计如表 6所示。
wenku.baidu.com
表 5 正交表 L9 ( 34 )
试验号
1
2
3
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1
1
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表 6 影响硬度项目合格率指 标实验正交表表头
因素 A 水分含量 /% B 总混时间 /m in C 冲头压力 /kN
表 1 SJ片药品中试成本
批产量 / (万片 )
成本 / ( 万元 )
基于素片硬度的 合 格率 /%
3
5. 145
55
3
5. 145
64
3. 8
6. 521
84
5
8. 577
79
10
17. 154
75
15
25. 731
80
39. 8
68. 273
由表 1可以分析出平均每万片 SJ片药品, 耗费 成本为 17 154 02元。如果参照以往的中试生产方 法和生产规模来确定较优的工艺参数组合, 总成本 是 2 676 024元。
2 14 15 16
C 冲头 压力 /kN
3 3 100 3 200 3 300
试验结果
合格率 /% 88 86 85
2. 3
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由表 7 中试验结果合格率这列来看, 基于硬度 标准的合格率指标, 在进行正交试验后比正交试验 前有了明显提高。在 9 次试验中, 如果单纯从合格 率指标来 看, 应该选 择 7号试 验的工艺参 数组合。 但是, 该方法过于直接, 没有经过统计学分析, 下面 将从极差分析和方差分析两方面对试验数据进行科 学分析。 2. 4 试验结果分析 2. 4. 1 极差分析
2008年开始, MR 制药公司新研发 一种药品 SJ 片。该药品对于企业产品线的丰富具有重大意义, 是企业新的利润源。目前该产品处于中试阶段, 产 量为 3到 15万片 /批, 量产产量为 20万片 /批。MR 制药公司生产部门以往的新药中试期间平均进行 13 次生产, 平均每次产量为 12万片, SJ片现已进行了 6 次中试生产, 成本情况如表 1。
分析
1. 2. 1 影响因素关系表 根据与研发中心、生产部、质量部和中试室的专
家及有经验的生产工人访谈交流结果, 药品硬度不 合格导致中试失败原因有以下几点。
S0: SJ片药品中试生产基于硬度指标合格率偏 低;
S1: 研发、生产和中试部门沟通交流不畅; S2: 研发经验不足; S3: 工人操作不当; S4: 压片工序冲头压力不当; S5: 干燥工序颗粒干燥度不当; S6: 中试阶段工艺参数确定不科学。 若 Si 对 Sj 有影响, 填 1; Si 对 Sj 没有影响, 填 0 ( i, j= 0, 1, 2, , 6)。对于相互有影响的因素, 取影 响大的一方为影响关系, 即有影响。根据 Si 对 Sj 有 无影响填写因素间影响关系表, 如表 2所示 (其中空 白处为 0)。 由表 2计算得到按级间顺序排列的可达矩阵如 表 3所示。
正交试验设计是研究多因素、多水平的一种设 计方法, 它是根据正交性从全面试验中挑选出部分 有代表性的点进行试验, 这些有代表性的点具备了
均匀分散, 齐整可比 的特点。正交试验是一种高 效率、快速、经济的实验设计方法 [ 1 3] 。日本著名的 统计学家田口玄一将正交试验选择的水平组合列成 表格, 称为正交表。该方法可以显著减少工作量, 因 此在很多领域的研究中已经得到应用 [ 4 5] 。
收稿日期: 2009 12 23 基金项目: 国家自然科学基金资助项目 ( 70801036) 作者简介: 陈思源 ( 1987 ), 男, 江苏省人, 硕士研究生, 主要研究方向为工业工程.
第 6期
陈 思源, 董 敏, 樊树海: 基于正交试验的新药中试工艺参数设 计
83
试验 次数
1 2 3 4 5 6 总计
压片工序是高速压片机将总混过后的药粉压制 成片剂的生产过程。这一工序的关键是冲头压力是 否得当。冲头压力过大, 会使药片硬度偏高, 冲头压 力过小, 会使药片硬度偏低 [ 8 9] 。
鉴于以上分析, 选择水分含量、总混时间以及冲 头压力 3个决定性因素进行单指标无交互作用的正 交试验。 2. 2 因素水平的选定
表 2 因素间影响关系
S0
S1
S2
S3
S4
S5
S6
S0
1
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1
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表 3 按级间顺序排列 的可达矩阵
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第 13卷第 6期 2010年 12月
工业工程 Indu strial Engineering Journal
V o .l 13 N o. 6 D ecem be r 2010
基于正交试验的新药中试工艺参数设计
陈思源, 董 敏, 樊树海
(南 京工业大学 管理科学与工程学院, 江苏 南京 210009)
产品质量文件要求 SJ素片硬度标准应为 98 kN。药片硬度不够设计标准会造成裂片的情况, 从 而影响有效成分含量。在中试生产中, 药片硬度不 合格即产生废品, 带来物料损耗、机器和人力资源的 消耗, 最终仍将计入成本。表 1还显示, SJ素片硬度 合格率未达到企业产品质量文件中对合格率标准的 要求。 1. 2 SJ片药品中试生产硬度指标不合格影响因素
现行的方法具有保守性、盲目性和重复性, 并且 尚未找到能够达到产品硬度要求的工艺参数。
2 对 SJ片药品工艺参数的正交试验
2. 1 针对基于硬度项目合格率指标的正交试验及 因素选取
正交设计旨在用少量 的实验获得较多的信息,
84
工业工 程
第 13卷
该方法针对无交互作用因素水平和有交互作用因素 水平均有效果 [ 6 7] 。将正交实验应用于 SJ片药品中 试阶段有助于更科学地得到工艺参 数以解决 SJ片 硬度不合格问题。一般来说, 药片的主要生产流程 是: 制粒 烘干 总混 压片 包衣。片剂硬度这 个质量指标是在压片工序后测定, 其中直接影响硬 度指标的工序有烘干、总混和压片。
MR 制药公司标准操作规程对选取的以上 3个 因素的控制范围作了规定: A 水分含量 2% ; B 总混 时间 14~ 16 m in; C 冲头压力 3 000 kN。
前期中试生产纪录显示水分含量最低值是标准 操作规程规定的 2% , 最高值是 2 6% ; 总混时间控 制在 14~ 16 m in; 冲头压力是在 3 100~ 3 300 kN 之 间。采用相同的间隔, 在上述范围内取定各因素的 3 个水平, 影响硬度项目合格率指标的因素及水平如 表 4。
烘干工序的决定性因素为水分含量。水分含量 过低导致药剂颗粒松散, 压制成片剂时硬度偏低, 水 分含量过高导致药剂颗粒紧密, 压制成片剂时硬度 偏高。
总混工序是将含有主药成分的药剂颗粒与其他
辅料粉末充分混合的一个生产过程, 辅料中一些成 分可以辅助含有主药成分的药剂颗粒物被压制成片 剂, 混合得不均匀会导致片剂的硬度质量指标不稳 定。混合是否充分由总混时间这一因素控制。
列号
1
2
3
2. 3 确定试验方案及方案结果 据表头设计, 将 ( 表 6) 中的 2、3、4列换成表 4相
应的水平, 即得试验方案 (表 7), 同时填入试验结果。
试验号
1 2 3 4 5 6 7 8 9
表 7 试验方案与结果
A 水分 含量 /%
1 2. 0 2. 0 2. 0
B 总混 时 间 /m in
Chen S i yuan, Dong M in, Fan Shu ha i
( M anag em ent and Eng ineering Schoo,l N an jing U niversity of T echno logy, N anjing 210009, Ch ina)
Abstract: The problem of process param eter determ ination during pilot product ion o f a new drug develop m ent in a pharm aceutical com pany is presented. By ana lyzing statistical data, it is shown that drug hardness does not m eet requ ired standard. W ith interpretive structura l m odeling ( ISM ) m ethod, factors causing the problem are analyzed. R esult show s that it is unreasonable process param eters that cause the problem. Thus, o rthogona l experim ent is designed to determ ine opt im al com binat ion o f process param eters. The resu l t ing param eter com b ination so lves this problem, and m eanw hile tota l cost is reduced. K ey w ord s: orthogonal experim en tal design; in terpret ive structural m ode ling ( ISM ) ; drug developm en;t process param eter determ ination
表 4 影响硬度项目合格率指标的因素及水平
水平 1 2
A 水分含量 /% B 总混时间 /m in C 冲头压力 /kN
2. 0
14
3 100
2. 3
15
3 200
3
2. 6
16
3 300
这是一个三因素三水平的问题, 由于没有特别 针对三因素三水平的正交表, 故三因素四水平的正 交表 L9 ( 34 )表 (见表 5) 可安排 3 个因素 9次试验。 进行试验时每个因素只有 3个水平, 但是为保证正
摘要: 从某制药公司新药中试阶段工艺参数存在问题入手, 应用系统工程理论中的解释结构模型法对工艺参数 流程
进行分析, 发现该公司在新药中试阶段问题的症 结是工 艺参数 的确定 缺乏系统 性和科 学性。随 后应用 正交试 验工
具为新产品工艺参数的改进提出 设计思路, 进行数理分析, 得到了一组满意 的工艺参数 组合。绩效 显示优化方 案有
1. 1 MR制药公司 MR 制药公司是一家专注于特定领域, 具有国际
视野与资源, 但同时又立足于中国市场的制药企业。 在研发方面, MR 制药公司每年将利润的 15% 投入 研发工作, 金额将近 1 500 ~ 2 000 万元。由于新产 品大多是过了专利保护期的仿制药, 所以研发费用 大多投入中试生产。
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2. 2. 2 建立结构模型及解释结构模型 根据上述结果可得结构模型 如表 3 所示, 将模
型中的要素符号用实际代表的因素代替, 可得解释 结构模型, 如图 1所示。
图 1 影响因素结 构模型
由图 1解释结构模型可知, SJ片药品中试生产硬 度指标不合格是一个具有四级 (层 )的多级递进结构, 最低一级的导致因素有 2个: 1)研发、生产和中试部 门沟通交流不畅; 2)中试阶段工艺参数确定不科学。
效降低了制药企业中试 成本。
关键词: 正交试验设计; 解释结构 模型; 新药开发; 工艺参数设计
中图分类号: F 406. 2
文献标识码: A
文章编号: 1007 7375( 2010) 06 0082 05
O rthogonal Experim entation Based P rocess P aram eter D eterm ination in P ilot Production for D rug Developm ent
交表完整性, 故在表 5中保留第 5 列来表示没有实 际值的第 4水平。表头设计如表 6所示。
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表 5 正交表 L9 ( 34 )
试验号
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表 6 影响硬度项目合格率指 标实验正交表表头
因素 A 水分含量 /% B 总混时间 /m in C 冲头压力 /kN
表 1 SJ片药品中试成本
批产量 / (万片 )
成本 / ( 万元 )
基于素片硬度的 合 格率 /%
3
5. 145
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5. 145
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3. 8
6. 521
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8. 577
79
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17. 154
75
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25. 731
80
39. 8
68. 273
由表 1可以分析出平均每万片 SJ片药品, 耗费 成本为 17 154 02元。如果参照以往的中试生产方 法和生产规模来确定较优的工艺参数组合, 总成本 是 2 676 024元。
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C 冲头 压力 /kN
3 3 100 3 200 3 300
试验结果
合格率 /% 88 86 85
2. 3
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由表 7 中试验结果合格率这列来看, 基于硬度 标准的合格率指标, 在进行正交试验后比正交试验 前有了明显提高。在 9 次试验中, 如果单纯从合格 率指标来 看, 应该选 择 7号试 验的工艺参 数组合。 但是, 该方法过于直接, 没有经过统计学分析, 下面 将从极差分析和方差分析两方面对试验数据进行科 学分析。 2. 4 试验结果分析 2. 4. 1 极差分析
2008年开始, MR 制药公司新研发 一种药品 SJ 片。该药品对于企业产品线的丰富具有重大意义, 是企业新的利润源。目前该产品处于中试阶段, 产 量为 3到 15万片 /批, 量产产量为 20万片 /批。MR 制药公司生产部门以往的新药中试期间平均进行 13 次生产, 平均每次产量为 12万片, SJ片现已进行了 6 次中试生产, 成本情况如表 1。
分析
1. 2. 1 影响因素关系表 根据与研发中心、生产部、质量部和中试室的专
家及有经验的生产工人访谈交流结果, 药品硬度不 合格导致中试失败原因有以下几点。
S0: SJ片药品中试生产基于硬度指标合格率偏 低;
S1: 研发、生产和中试部门沟通交流不畅; S2: 研发经验不足; S3: 工人操作不当; S4: 压片工序冲头压力不当; S5: 干燥工序颗粒干燥度不当; S6: 中试阶段工艺参数确定不科学。 若 Si 对 Sj 有影响, 填 1; Si 对 Sj 没有影响, 填 0 ( i, j= 0, 1, 2, , 6)。对于相互有影响的因素, 取影 响大的一方为影响关系, 即有影响。根据 Si 对 Sj 有 无影响填写因素间影响关系表, 如表 2所示 (其中空 白处为 0)。 由表 2计算得到按级间顺序排列的可达矩阵如 表 3所示。
正交试验设计是研究多因素、多水平的一种设 计方法, 它是根据正交性从全面试验中挑选出部分 有代表性的点进行试验, 这些有代表性的点具备了
均匀分散, 齐整可比 的特点。正交试验是一种高 效率、快速、经济的实验设计方法 [ 1 3] 。日本著名的 统计学家田口玄一将正交试验选择的水平组合列成 表格, 称为正交表。该方法可以显著减少工作量, 因 此在很多领域的研究中已经得到应用 [ 4 5] 。
收稿日期: 2009 12 23 基金项目: 国家自然科学基金资助项目 ( 70801036) 作者简介: 陈思源 ( 1987 ), 男, 江苏省人, 硕士研究生, 主要研究方向为工业工程.
第 6期
陈 思源, 董 敏, 樊树海: 基于正交试验的新药中试工艺参数设 计
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试验 次数
1 2 3 4 5 6 总计
压片工序是高速压片机将总混过后的药粉压制 成片剂的生产过程。这一工序的关键是冲头压力是 否得当。冲头压力过大, 会使药片硬度偏高, 冲头压 力过小, 会使药片硬度偏低 [ 8 9] 。
鉴于以上分析, 选择水分含量、总混时间以及冲 头压力 3个决定性因素进行单指标无交互作用的正 交试验。 2. 2 因素水平的选定
表 2 因素间影响关系
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表 3 按级间顺序排列 的可达矩阵
S0
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第 13卷第 6期 2010年 12月
工业工程 Indu strial Engineering Journal
V o .l 13 N o. 6 D ecem be r 2010
基于正交试验的新药中试工艺参数设计
陈思源, 董 敏, 樊树海
(南 京工业大学 管理科学与工程学院, 江苏 南京 210009)
产品质量文件要求 SJ素片硬度标准应为 98 kN。药片硬度不够设计标准会造成裂片的情况, 从 而影响有效成分含量。在中试生产中, 药片硬度不 合格即产生废品, 带来物料损耗、机器和人力资源的 消耗, 最终仍将计入成本。表 1还显示, SJ素片硬度 合格率未达到企业产品质量文件中对合格率标准的 要求。 1. 2 SJ片药品中试生产硬度指标不合格影响因素
现行的方法具有保守性、盲目性和重复性, 并且 尚未找到能够达到产品硬度要求的工艺参数。
2 对 SJ片药品工艺参数的正交试验
2. 1 针对基于硬度项目合格率指标的正交试验及 因素选取
正交设计旨在用少量 的实验获得较多的信息,
84
工业工 程
第 13卷
该方法针对无交互作用因素水平和有交互作用因素 水平均有效果 [ 6 7] 。将正交实验应用于 SJ片药品中 试阶段有助于更科学地得到工艺参 数以解决 SJ片 硬度不合格问题。一般来说, 药片的主要生产流程 是: 制粒 烘干 总混 压片 包衣。片剂硬度这 个质量指标是在压片工序后测定, 其中直接影响硬 度指标的工序有烘干、总混和压片。
MR 制药公司标准操作规程对选取的以上 3个 因素的控制范围作了规定: A 水分含量 2% ; B 总混 时间 14~ 16 m in; C 冲头压力 3 000 kN。
前期中试生产纪录显示水分含量最低值是标准 操作规程规定的 2% , 最高值是 2 6% ; 总混时间控 制在 14~ 16 m in; 冲头压力是在 3 100~ 3 300 kN 之 间。采用相同的间隔, 在上述范围内取定各因素的 3 个水平, 影响硬度项目合格率指标的因素及水平如 表 4。
烘干工序的决定性因素为水分含量。水分含量 过低导致药剂颗粒松散, 压制成片剂时硬度偏低, 水 分含量过高导致药剂颗粒紧密, 压制成片剂时硬度 偏高。
总混工序是将含有主药成分的药剂颗粒与其他
辅料粉末充分混合的一个生产过程, 辅料中一些成 分可以辅助含有主药成分的药剂颗粒物被压制成片 剂, 混合得不均匀会导致片剂的硬度质量指标不稳 定。混合是否充分由总混时间这一因素控制。
列号
1
2
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2. 3 确定试验方案及方案结果 据表头设计, 将 ( 表 6) 中的 2、3、4列换成表 4相
应的水平, 即得试验方案 (表 7), 同时填入试验结果。
试验号
1 2 3 4 5 6 7 8 9
表 7 试验方案与结果
A 水分 含量 /%
1 2. 0 2. 0 2. 0
B 总混 时 间 /m in
Chen S i yuan, Dong M in, Fan Shu ha i
( M anag em ent and Eng ineering Schoo,l N an jing U niversity of T echno logy, N anjing 210009, Ch ina)
Abstract: The problem of process param eter determ ination during pilot product ion o f a new drug develop m ent in a pharm aceutical com pany is presented. By ana lyzing statistical data, it is shown that drug hardness does not m eet requ ired standard. W ith interpretive structura l m odeling ( ISM ) m ethod, factors causing the problem are analyzed. R esult show s that it is unreasonable process param eters that cause the problem. Thus, o rthogona l experim ent is designed to determ ine opt im al com binat ion o f process param eters. The resu l t ing param eter com b ination so lves this problem, and m eanw hile tota l cost is reduced. K ey w ord s: orthogonal experim en tal design; in terpret ive structural m ode ling ( ISM ) ; drug developm en;t process param eter determ ination
表 4 影响硬度项目合格率指标的因素及水平
水平 1 2
A 水分含量 /% B 总混时间 /m in C 冲头压力 /kN
2. 0
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3 100
2. 3
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3 200
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2. 6
16
3 300
这是一个三因素三水平的问题, 由于没有特别 针对三因素三水平的正交表, 故三因素四水平的正 交表 L9 ( 34 )表 (见表 5) 可安排 3 个因素 9次试验。 进行试验时每个因素只有 3个水平, 但是为保证正
摘要: 从某制药公司新药中试阶段工艺参数存在问题入手, 应用系统工程理论中的解释结构模型法对工艺参数 流程
进行分析, 发现该公司在新药中试阶段问题的症 结是工 艺参数 的确定 缺乏系统 性和科 学性。随 后应用 正交试 验工
具为新产品工艺参数的改进提出 设计思路, 进行数理分析, 得到了一组满意 的工艺参数 组合。绩效 显示优化方 案有