070他汀类药物的构效关系对药学研究的提示
他汀类药物的作用机制及应用研究进展
【 ｙｗｏ ｄ 】 ｔｔ ； ｃ ａ ｉ Ｃ ｒｉｖｓｕａ ｉ ａｅ Ｒ ｓａｃ ｒｇｅｓ Ｋｅ ｒ ｓ Ｓａｉ Ｍｅｈ ｎｓ ｎ ｍ； ａｄｏａｃ ｌｒ ｓ ｓ； ｅｅ ｒｈｐｏｒｓ ｄｅ
他 汀类 药物 通 过抑 制 体 内胆 固醇 合成 过 程 中 的 限速 酶 。 同 时促 进 低 密 度 脂 蛋 白 （ Ｄ ） 代 谢 和 增 加 高 密 度 脂 蛋 白 Ｌ Ｌ的
Ｍ ０ Ｋａ ｌ ｉｉ
Ｔｈ ｉｓ ｅ ｐｅ ＳＨｏ ｐ ｔｌｏ ｃ ｉＣｉ ｎ Ｇｕ ｎ ｘ ｈ ａ ｇＡｕｏ ｏ ｕ ｇｏ ，Ｈｅ ｈ ５ ６ ０ Ｃｈｎ ｅＦ ｒｔＰ ｏ ｌ ｓ ｉ ｆＨｅ ｈ ｔ ｉ ａ ｇ ｉＺ ｕ ｎ ｔｎ ｍｏ ｓＲｅ ｉｎ ａ ｙ ｅ ｉ ４ ３ ０， ｉ ａ
疾 病 的防 治 中具 有不 可 替代 的作用 。近年来 研 究 发 现 ， 汀类 药 物还 具有 众 多 非 降脂 的药 理 效果 ， 他 这使 得 他 汀类 药 物 的应 用更 加 受 到关 注 。本 文将 对 近年 有关 他 汀 类 药物 的治疗 多效 性 及研 究 进展 进 行综 述 。 【 关键 词】 汀 ； 用机 制 ； 他 作 心血 管疾 病 ； 进展
２３在 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 中 的 应 用 ．
１他 汀 的药 物作 用机 制 随着 人们 生 活质 量 的提 高及 饮 食结 构 的 改变 ， 以动 脉 粥 样 硬 化 为基 础 的心脑 血 管 疾病 将 逐 年增 加 回 。他 汀类 药 物成
为 冠 心 病 的 治 疗 和 预 防 中 不 可 或 缺 的 一 部 分 ［ 近 年 研 究 发 ３ １ 。
［ 中图分 类号］ ９ ２ ． Ｒ ７ ＋６
［ 献标 识码】 文 Ａ
质量源于设计,从分子结构看他汀类药物安全性
12年精心设计:独创成功阿托伐他汀
Bruce D. Roth (b. Jun 1954) is an American chemist who invented atorvastatin , first
synthesized atorvastatin in 1985.
他汀相关 肝酶异常
继续使用他汀,至今 尚无引起肝衰竭的 报道
中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期
无证据表明他汀与 肝损伤及肝衰竭有 关
他汀肝脏安全性：总结
总的来说：
• 服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀 治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。
建议：
•
•
依照指南和说明书，12周或4-8周后复查肝酶1,2。
他汀治疗的目的：稳定斑块，降低事件
正常动脉
稳定斑块
× ×
Am J Cardiol 2006; 98[suppl]:26P–33P
同是他汀，和而不同
关于ACS患者他汀治疗 欧美两大指南明确推荐阿托伐他汀
2012 ESC STEMI指南
目前最强大的证据支持阿托伐他汀80mg/日治 疗，除非患者之前不耐受高剂量他汀。
质量源于设计—分子结构决定药物作用
沙利度胺;反应停
致畸分子
治疗分子
3
药物史上最悲惨的药源性灾害 —8000多个海豹肢畸形儿
医生治疗的目的
Make the patient feel better
Make the patient live longer
生命之殇，谁之过？
动脉粥样硬化——伴随一生的风险
论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系
论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系目录：1.对他汀类药物的基本介绍 (2)1.1已上市或正在开发的他汀类药物 (2)1.2作用 (3)1.3.应用前景 (4)2.基本骨架 (4)3.构效关系 (5)3.1理化性质及药动学特性 (6)3.1.1.溶解度 (7)3.1.2.亲脂性 (7)3.1.3.吸收方面 (7)4.总结 (8)5【参考文献】 (8)论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度）胆固醇水平。
由于他汀类药物安全有效、不良反应少，在临床上，他汀类LDL-C脂蛋白（．药物广泛应用于高脂血症的治疗。
近年来，对他汀类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。
为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。
【关键字】基本骨架降脂性构效关系1.对他汀类药物的基本介绍他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)1.1已上市或正在开发的他汀类药物目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1表1 他汀类药物概况——————————————————————————————药名英文名商品名上市时间(年)洛伐他汀 Lovastatin 美降之 1987辛伐他汀 Simvastatin 舒降之 1988普伐他汀 Pravastatin 普拉固 1989氟伐他汀 Fluvastatin 来适可 19941997立普妥 Atorvastatin 阿托伐他汀．西立伐他汀 Cerivastatin 拜斯亭 1997罗伐他汀 Rosuvastatin - 2003匹伐他汀 Pitavastatin - 处于注册前——————————————————————————————1.2作用此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。
他汀类药物作用模式和构效关系研究进展
t hetized rats[J ] . B asic Res Cardiol ,2000 ,95 (6) :449.
Chow CW. Regulation and intracellular localization of t he epit he2 lial isoforms of t he Na + / H + exchangers N HE2 and N HE3 [J ] .
N HE 抑制剂主要通过抑制 H + 2Na + 2Ca2 + 交换轴来发挥 心肌保护作用 ,减少再灌注心肌细胞内 Ca2 + 超载 ,减少心肌 细胞内线粒体等超微结构的破坏和心肌酶的漏出 ,减少细胞 水肿 、心肌顿抑及心律失常发生率 ,有利于再灌注后心肌收 缩功能的恢复 。N HE1 类药物的研究为目前心脏外科手术 中的心肌保护以及缺血性心脏病的治疗开辟了新的途径 。
disease[J ] . Ci rc Res ,1999 ,85 (9) :777.
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精选从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述
阿托伐他汀活性代谢产物在血管内 发挥强大抗炎、抗氧化作用
立
肝脏代谢
普
妥
®
羟
立基
普化
妥
®
活
母性
体产
物
血管内
在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80)
Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009 Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009
1997年
2
2003年
三代他汀的异同
• 第一代他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）经发酵或 半合成获得
• 第二代他汀（氟伐他汀）全人工合成的消旋体形式的他汀 • 第三代他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀）全合
成的纯活性对映体形式的他汀，具有长的半衰期，因此具 有更强的疗效
• 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他 汀（2001年撤市）和匹伐他汀是相对脂溶性他汀，亲脂性 他汀更容易经CYP450酶代谢
他汀类药物药理作用、临床应用及不良反应的研究进展
大鼠血 管内皮 细胞受 损严 重 ， 循 环 内皮 祖细胞 （ Ｃ Ｅ Ｐ Ｃ ｓ ） 凋亡增 多 、 数 量减少 、 功能减 弱 ， 对血管 内皮细胞 的修 复 能力下 降 ， 在 阿托伐他汀 的干 预下 ， Ｃ Ｅ Ｐ Ｃ ｓ 数量 、 增殖能 力、 黏 附能力 均明显增 高 ， 其对 受损 血管 内皮 细胞 修 复 能力也 明显增 强 Ｊ 。一氧化氮 （ Ｎ Ｏ ） 是 血管 内皮 细胞分 泌的血 管活性 物质 ， 能直接 反应 血 管 内皮 损 伤与否 ， 辛
内
斟
２ ０ １ ５年 ２月 第１ Ｏ卷
第１ 期
１ ０ ３
他 汀类药物药理作 用 、 临床应 用及不 良反应的研究进 展
章龙 平
（ 广西 防城港市第一人 民医院药学部 ， 防城港市 ５ ３ ８ ０ ０ １ ）
【 摘要 】 他汀类药物是 ３ 一 羟基一 ３甲基戊二酰辅酶 Ａ （ Ｈ ＭＧ — Ｃ Ｏ Ａ ） 还原酶抑制剂， 具有明确的降低血脂、 抗炎、 改善 内皮
托伐他 汀对 高浓度 葡萄糖 诱导 的人 脐静 脉 内皮细 胞凋
亡具 有 明 显 抑 制 作 用 ， 采 用 流 式 细 胞 仪 及 Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｍ Ｂ ｌ ｏ ｔ ｔ ｉ ｎ ｇ 方 法 检 测 发 现 该 作 用 可 能 与 调 节 内 皮 细 胞 Ｂ ｃ ｌ － ２ ／ Ｂ ａ ｘ 蛋 白表达 有关 ， 从 另一 方 面证 实 了他 汀 类药
作用及 临床应用 、 不 良反应的研究进展作一综述如下 。
他汀类药物多效性研究进展
他汀类药物多效性研究进展秦峰;蔡辉【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2017(030)001【总页数】3页(P76-78)【作者】秦峰;蔡辉【作者单位】10002 南京军区南京总医院中西医结合科;10002 南京军区南京总医院中西医结合科【正文语种】中文【中图分类】R972他汀类药物可以显著降低血液胆固醇水平，降低心血管疾病和缺血性卒中的发病风险[1-2]，目前在临床广泛使用。
除了抑制血脂合成，他汀类药物还具有抗氧化、抗炎、调节细胞凋亡等多效性。
本文将结合近年他汀类药物多效性的研究进展做一综述，期望对临床患者的个体化治疗提供帮助。
他汀类药物一般分为亲水性他汀和亲脂性他汀，前者如普伐他汀、瑞舒伐他汀，后者包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀[3]。
他汀类药物通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化成甲羟戊酸，减少下游胆固醇的生物合成，而胆固醇合成减少，使肝细胞内胆固醇水平继发下降，肝细胞内胆固醇水平的下降使肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体表达增加，促进肝细胞从血液摄取更多LDL，从而使循环LDL水平下降[4]。
他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时，也使胆固醇合成途径中间产物类异戊二烯的合成减少，使许多蛋白质活性降低，导致细胞的生长、增殖、凋亡、分泌等功能产生变化。
如三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白家族的Rho、Ras、Rac蛋白，Ras活性降低可以抑制内皮细胞增殖、减轻内皮炎症；RhoA活性降低可以使内皮细胞NO合成增多，改善血管舒张功能；而Rac1活性降低可以减轻氧化应激。
他汀类药物通过抑制这些蛋白的活性，使血管内皮功能得到改善，抑制动脉粥样硬化的进一步发展[5]。
2.1 他汀类药物的抗炎作用他汀类药物可以减轻卒中后的炎症反应。
卒中发生以后，缺血性损伤的局部脑组织首先出现中性粒细胞的浸润与激活，随后激活的胶质细胞、巨噬细胞以及血管内皮细胞释放活性氧(ROS)、基质金属蛋白酶(MMPs)、诱导性一氧化氮合酶(iNOS)、TNF-α、IL-1β、细胞黏附分子(ICAM)、血管黏附分子(VCAM)等物质。
他汀类药物的多效性研究及应用进展
他汀类药物的多效性研究及应用进展作者：王冠男来源：《现代养生·下半月版》 2015年第3期王冠男天津市北辰区大张庄镇社区卫生服务中心天津市300400【摘要】近年来随着心脑血管疾病发病率的不断攀升，临床上展开了越来越多的针对心脑血管疾病的药物研究，其中他汀类药物是一种多效性药物，在心脑血管疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病等均有广泛应用，并且随着研究的深入，他汀类药物的应用愈来愈广泛。
本文对近年来他汀类药物的临床多效性研究相关国内外文献进行综述，推动他汀类药物在临床多领域的预防及治疗作用。
【关键词】他汀类药物；多效性；应用进展他汀类药物是一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂，该类药物可通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA) 还原酶进而达到阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，进而使细胞内的胆固醇合成量降低，通过反馈行刺激肝细胞膜表面低密度脂蛋白受体数量、活性增加从而提高机体内血清胆固醇的清除率，降低血清胆固醇水平[1]。
临床上通常应用他汀类药物治疗循环系统疾病，利用其降低胆固醇水平的作用调节患者血脂水平，进而达到改善血脂指标及血液组分的目的，常用于动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌坏死等心脑血管疾病中[2]。
近年来研究表明他汀类药物具有多效性应用，不仅仅局限于对血脂及循环系统疾病的治疗中。
本文就近期他汀类药物多效性研究应用进展展开总如如下：1 循环系统疾病他汀类药物用于循环系统疾病如冠心病、高血压、心力衰竭、心律失常治疗目前已获得临床的广泛认可，但目前临床对他汀类药物所重视的仅为其治疗作用与降脂效果，而对于他汀类药物对心脑血管疾病、循环系统疾病的预防治疗上鲜有报道。
1.1 心脑血管的保护作用血管内皮细胞其功能性在于维持正常的血管张力及防止血栓形成，而血栓形成及动脉粥样硬化的重要致病因素之一便是血管内皮功能紊乱及内皮氧化。
动脉粥样硬化的形成是一个慢性的过程，因而在早期对血管内皮进行药物保护及改善血管内皮功能可显著降低动脉粥样硬化发生率，可在一定程度上减轻患者后期治疗困难与负担。
他汀类药物的药理作用及其临床应用的相关问题
研究证实 ， 他汀类药物有具有增加胶原形成 ， 减少ห้องสมุดไป่ตู้巨噬细胞
数 目 ， 低 金 属蛋 白酶 的产 生 ， 少 动 脉 粥 样 硬化 中脂 质 核 降 减 心 的大 小 、 而达 到减 慢 或 逆 转 动 脉 粥样 斑 块 的作 用 。 有 从 另 研究显示 ， 他汀类药物还有减少血栓形成 和减轻炎症反应 ， 从 而 达 到 稳 定 或 逆 转 动 脉 粥样 斑 块 形 成 的 作 用 。 ｔ 对血液流变学的影响临床 Ａ ． ５ Ｓ斑 块 的 形 成 、稳 定 性 的维 持 以及 Ａ Ｓ事 件 的 发 生 均 与局 部 凝 血 机 制 有关 。 研 Ｃ 有 究提示 ，他汀类药物可降低 Ｃ Ｄ患者血液纤维蛋 白含量 ， Ｈ 抑制血 小板聚集 ， 少血小板血栓 素的形成 ， 善患者 的 减 改 凝 血 和 纤 溶 状 态 。 据 一项 临床 比较 研 究 表 明 ， 伐 他 汀 、 辛 普
脂 蛋 白胆 固醇 （ Ｄ — ｃ） 水平 。 Ｈ Ｌ 的
他 汀类 药 物 的耐 受性 和安 全 性 良好 ，但 也有 一 定 的副 作用， 甚至是严 重的副作用 。 一般不 良反应有 口干 、 腹痛 、 便 秘 、 感 症 状 、 化 不 良 、 疹 等 ， 药 后 消 失 。有 部 分 患 者 流 消 皮 停 服 药 后 感 觉 肌痛 、 无 力 ， 酸 激 酶 （ Ｋ） 高 ， 中西 立 伐 肌 肌 Ｃ 增 其 他 汀“ 肌病 ” 的发生率 最高 ， 尤其 与吉非贝齐合用时发生横 纹肌溶解症 ， 致死亡 。 导
他汀类药物的用药安全性及研究新进展
他汀类药物的用药安全性及研究新进展【摘要】他汀类药物作为口服的降脂药物，是临床中治疗心血管疾病的首选药物类型。
随着药物应用指南的不断更新，他汀类药物除了心血管疾病，还被应用于脑血管疾病、代谢性疾病中。
但是药物在使用过程中均会存在一定的毒副作用和不良反应，且一些药物呈依赖性，患者在治疗中随着时间的延长需要增加药物剂量。
因此，研究他汀类药物的用药安全线便十分重要。
【关键词】他汀类药物；药物研究；安全性；新进展常用的他汀类药物主要包括阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等，虽然这些药物在临床中都存在一定的治疗效果，但是在治疗中不论是其自身在机体内造成的影响，或是与其他药物联合使用出现的作用，都会产生一定的毒性，因此需要详细了解这类药物的安全性。
另外，有研究表明他汀类药物对于恶性肿瘤和新发糖尿病的发生具有一定的相关性，因此也需要对此展开讨论。
1对肝脏的影响肝脏是他汀类药物主要作用的部位，其能够经由肝脏细胞代谢排出。
不同他汀类药物有着不同的脂溶性和组织分配系数，但均会对肝脏产生一定程度的影响，血清谷丙转氨酶（ALT）水平的升高，便是他汀类药物对肝脏损害最常见的表现。
ALT水平的上升与他汀类药物所引发的肝细胞氧化应激和炎症反应存在一定的联系，会导致肝细胞的凋亡。
在使用不同剂量的他汀类药物时，肝转氨酶水平也会出现不同的程度的上升且剂量越大患者对药物的耐受性越差。
使用高剂量的他汀类药物后，肝转氨酶水平上升的患者较使用常规剂量的患者多，低剂量的他汀类药物并不会使肝功能出现异常情况，但是剂量过多便会导致肝脏受到一定程度的损害。
而且，与其他药物联合使用、饮食不当等也会造成ALT升高，他汀类药物与具有抗逆转录病毒作用的抑制剂联合使用时，如环孢素、红霉素、唑类抗菌剂、维拉帕米等，是导致他汀类药物在机体中的血药浓度上升，从而会增加肝毒性。
另外，虽然与他汀类药物使用后相关的肝损害严重程度呈剂量依赖性，但是降低剂量或者停止服药后，这一不良反应便会消失。
临床药学文献汇报他汀类药物多效性的研究进展.优秀精选PPT
-12-24
参考文献
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目录
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活药 方近患而他BD这ro心物法日者在汀项uung入 平药肌 流： ， 暴 接 :队织e效VlHall细行 回一露下列is肌术物Ma中果SI胞病 顾项为来研Gs,M细后抑E仅与-i的学 了发在的究,ClvWi胞再ao制钠杂 一表规的6e有hnA个av改s电志 个于定数si还的狭血ka平月-Sa流包英日据,C原等善r,人窄中栓滑.S和括国期来SR酶研，Sm血群的形钾医前源9P肌抑,e8两活 可 的急究B的电学被于物 甲e9制的他研成管细a组t3酶子水h流杂给英Tt通心 同剂性1用发9初表e电 肾分心汀究可L名胞内Nm同志予国阻(平/.过肌 时缺。别现始2明活 上患aF肌类提N能时（一健的n断磷皮也有-者独细 逆血F除他水升种康B辛性 腺α细B缺药示有与走人1M)了酸的较T功和高他促0-立胞 转-此汀平,伐改 素胞JJ血物再关纤9队神群C钙汀进）C化1/白B能于的 电8以类h存他变 的列间0-的狭灌电类网的溶4经a;、再反,介7n，降钠 重外药流药络研在m回汀和 水黏和因使窄g注酶张o灌应患素导物数究T脂电 塑5g,物相归从x延 平附此组用期I原7者力,致（据表阿他注蛋Le8(作流。抗关分m长抑为t/分抑号织率D生阿库间明激2I来托a汀模白L92用和他RlL血伐中，性析跨制.子制2途中低)的0活调伐类型等-(7N0他六肺以钾汀6小的。提0膜交-了C径含于室物A节1汀百~炎他药研炎患的外电类R板的对示和动感C，有再、多T发性抑年化心者汀物究症P诱GR的流药氟万聚作上支他间蛋作神他死血狭心)制氮通外脏肌治还提反PF介制表伐名患导经离同物亡集调架汀白电经汀-栓窄介律剂合过基植细地患者疗通示β应历导。氧明,时还子的和植类的位的介类汀者和组使导失-了进酶质物降胞明过其和的1化他升可机、的糖用单一水持兴导药的常一，神的低凋显抑可氧细洛基应汀他个高通制原核平续奋的物趋,步从经积M亡伐本汀降制主能化胞激类而钙过减合细抑时,细它医可M类化要证而聚功。低H应通外同防药他电降弱丁疗药成胞的P制间胞通M因明促,能F。过激信时、护-物止物开汀流低上达酶的2uG了,凋过子了使普理后动放降生号增诱和抑-类和导血述j到激迁脂亡C伐电i多可的性其Nw物低物调加发抑制药Mo致浆过他子稳以酶腹移O多的种分抗稳A实a存标节汀记迷了M一制心部物生去程定-糖r合易机还泌炎3、录定a、P验记激定左肌β粥等对成感瑞 ，-程制原、心作失9也物酶室 细舒采样粥度脏研的增性作活伐用上重 胞、硬究水加和样用他倾减胸来塑 凋化提平汀向T少于或硬实。 亡G或分短斑血示及一现F辛析期化管也 是块普活-氧伐法死手β的有 通斑的伐介性他对亡术研 过汀使率作。他导和块）用。究 使用汀的抑。和。细未使胞用他
关于他汀类药物的临床合理应用分析
关于他汀类药物的临床合理应用分析摘要】目的分析他汀类药物的不良反应，为临床合理使用提供科学依据。
方法选取采用他汀类药物治疗疾病患者的一般资料，并根据相关报道，综合归纳并分析他汀类药物的使用规范。
结果合理使用他汀类药物能够极大地减小不良反应的发生。
结论合理使用他汀类药物在临床上具有重要意义。
【关键词】他汀类药物不良反应剂量【中图分类号】R969.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）28-0335-02他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够有效地减少细胞内胆固醇的合成，具有调节血脂、抑制炎症反应以及抗血栓的作用，是目前应用最广泛的调脂药物，由于死亡事件的发生，安全性受到人们的普遍关注，本文分析采用他汀类药物治疗疾病患者的一般资料，探讨采用他汀类药物的合理使用，现报告如下。
1.资料和方法1.1一般资料选取我院收治的采用他汀类药物治疗患者的临床资料，并根据相关的报告进行分析。
1.2方法分析归纳并总结他汀类药物的不良反应和应用规范。
2.结果他汀类药物的不良反应以及临床表现见表1（主要是较严重不良反应）所示，常见的副作用包括恶心、胀气、白内障形成、头痛、皮疹等，也有研究表明他汀类药物与睡眠以及患者的认知功能损害存在联系。
在患者的治疗中有1％患者出现转氨酶指标超过正常，停药后，恢复正常，肌病的发生率为0.1％～0.2％，在我院未发生死亡案例。
表1 患者不良反应影响他汀类药物使用发生不良反应的因素包括药物用量、不同药物之间的相互作用等。
德国拜耳公司推荐的他汀类药物的使用剂量为0.4mg,qd，在大量使用他汀类药物的情况下，降胆固醇虽然能够提高6％，但是不良反应却会成几何倍数的增加。
美国食品和药物管理局在2008年发出警告他汀类药物的使用量最高位80mg时会极大的增加肌肉受损的伤害，辛伐他汀药物使用量每天超过20mg 后，患者可能会出现肾功能衰竭现象。
他汀类药物在患者口服后能够快速的吸收，因此在采取其他药物配合治疗中应错开药物作用时间，减少不同药物吸收峰的重叠，一般他汀类药物能够被肝脏微粒体吸收，多数他汀类药物由干细胞代谢，因此在采用他汀类药物治疗中需要与其它会影响肝细胞代谢的药物如红霉素等错开时间。
070他汀类药物的构效关系对药学研究的提示
发布日期20050606栏目化药药物评价>>化药质量控制标题他汀类药物的构效关系对药学研究的提示作者张明平部门正文内容审评四部张明平他汀类血脂调节药是近来申报的一个热点。
但由于申报单位对这类药物结构的复杂性认识不足，能顺利通过审评的较少。
大量的补充意见都集中在药学研究中与药物结构有关的部分。
因此本文总结了部分文献资料，针对发补问题，就药学研究中的注意事项进行了探讨。
他汀类药物均属于HMG-CoA还原酶抑制剂。
口服吸收的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，使低密度脂蛋白受体增加，主要作用部位在肝脏，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。
在上述过程中，他汀类药物的HMG样部分占据了hHMGR 的酶活性位点。
同时，他汀类药物的大体积的憎水性化合物占据了HMG 结合口袋和部分CoA 的结合表面。
他们的紧密结合是由于抑制剂和hHMGR 之间的大量的范德华力相互作用。
这时，天然底物HMG2CoA 与hHMGR 的结合通路就被阻断了。
他汀类药物的结构可分为3 个部分【1】，【2】：A 部分,一个与酶的底物HMG2CoA 中HMG 结构类似的β,δ－二羟基戊酸结构；B 部分,一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C 部分,上述二者之间的连接部分。
见下图。
A 部分: ①β,δ－二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团, 其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β,δ－二羟基戊酸形式而产生活性,但活性相对较低。
β－甲基－β,δ－二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β,δ－二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。
②β,δ－二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β－羟基为R 构型是活性所必需的。
若构型发生改变,则活性急剧降低。
B 部分: ①B 部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等,一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。
他汀类药物的不良反应及药学监护强烈推荐.ppt
课件 Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C. Am J Cardiol 2006;97[suppl]:44C–51C.
肝毒性发生机制
机制：他汀致肝酶升高的机制仍不 清楚
可能是因该药物引起肝细胞膜结构 改变而导致肝酶的渗漏
也可能与以下一些机制有关： ①肝细胞内胆固醇水平下降继发性 药物效应 ②合并脂肪肝； ③同时使用可能导致肝酶升高药物； ④大量饮酒等。
环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁
(7)
他汀用量：大剂量他汀较小剂量他汀导致CK严重升高的风险明显增加；
（8）
特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症
状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等；
（9）遗传因素
课件
肌毒性的临床处理
在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监 测CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。
课件
他汀类药物其它的不良反应
消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨 基转移酶、碱性磷酸酶、γ谷氨酸转肽酶
精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病 皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿 泌尿生殖系统：可见性欲下降、阳痿 心血管系统：可见直立性低血压、心悸 代谢/内分泌：高血糖症、低血糖症 LHL-c太低，容易引起脑卒中，病人出血
课件
他汀相关肝损害药学监护点(二)
他汀类药物相关肝脏损害,临床医生排除其他原因:(如下)
肥胖症,糖尿病,酒精滥用,脂肪肝等 肝,胆,胰疾病 其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、
抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等 非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、
他汀类药物的作用与研究进展
他汀类药物的作用与研究进展摘要：他汀类药物临床使用效果明显，可以有效抗炎、改善机体内部细胞稳定性，对于冠心病治疗具有良好的作用。
分析他汀类药物实际的治疗作用标准，结合多效使用标准，进行合理广泛形式的应用，重视他汀类药物实际的治疗控制空间和治疗控制标准，明确实际他汀类药物的治疗作用效果，确定实际研究的空间范围和有效发展是水平。
本文将针对他汀类药物的实际作用机理进行合理的分析，充分研究他汀类药物的治疗作用标准和研究发展趋势，明确他汀类药物的深入分析标准，结合实际的他汀类药物临床作用效果进行判断，准确分析他汀类药物的有效性和研究发展作用水平。
关键词：他汀类；作用；研究引言他汀类药物发展迅速，受临床治疗应用的广泛欢迎，在治疗治疗中具有广泛的治疗意义。
冠心病治疗上使用他汀类药物具有良好的治疗效果，近年来随之他汀类药物使用的不断深入发展，具有良好的治疗效果和表现水平。
根据他汀类药物的治疗作用标准，准确的分析实际的治疗效果和使用标准，明确药物的之劳作用机理，对药物的实际研究发展水平进行合理的分析，提升实际他汀类药物治疗的效果，确保他汀类药物治疗临床应用的合理有效性。
一他汀类药物治疗冠心病的作用他汀类药物在治疗冠心病的预防上具有良好的治疗效果，根据实际药物的治疗标准和治疗机理，准确的分析实际可以有效减少血管问题的发生情况，按照实际需求调节血脂作用水平，提高抗炎作用效果，改善患者机体病变问题。
根据他汀类药物的治疗标准，逐步降低血浆的水平，控制冠心病的治疗作用，对血脂紊乱的血管威胁进行控制，对早期出现的胆固醇类药物处理阶段进行有效的还原酶限制抑制，降低肝细胞内部可能出现的胆固醇合成问题，对实际干细胞的表面进行受体控制管理，加速血清的清除管理。
他汀类药物具有良好的抗动脉硬化的作用，可以有效的改善动脉粥样硬化的作用环节，种植冠脉综合证问题，根据患者实际的年龄、体重、体质、血压、血脂标准技术进行准确的分析，明确患者实际有效抗炎基础保准。
他汀类药物研究进展
他汀类药物研究进展XXX：佚名科研信息来源：本站原创点击数：1087 更新时间：2005-4-27 [关键词]：他汀类,阿托伐他汀,罗伐他汀,氟伐他汀,降脂药健康网讯：他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA）还原酶抑制剂。
该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。
为对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应4个方面进行综合性比较，笔者查阅了近年来国内、外的相关文献，现综述如下。
1 已上市或正在开发的他汀类药物目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1表1 他汀类药物概况——————————————————————————————商品名药名英文名————————————上市时间(年)中文英文洛伐他汀Lovastatin 美降之Mevacor 1987辛伐他汀Simvastatin 舒降之Zocor 1988普伐他汀Pravastatin 普拉固Pravachol 1989氟伐他汀Fluvastatin 来适可Lescol 1994阿托伐他汀Atorvastatin 立普妥Lipitor 1997西立伐他汀Cerivastatin 拜斯亭Baycol 2001撤市罗伐他汀Rosuvastatin - Crestor 2003匹伐他汀Pitavastatin - - 处于注册前——————————————————————————————临床上，因西立伐他汀与贝特类降脂药合用可造成横纹肌溶解，导致患者死亡的严重不良反应频频发生，故已于2001年撤市。
匹伐他汀由日本Nissan Chem株式会社开发，是一种很有前途的药物，目前Ⅲ期临床试验已结束，正处于注册前状态。
匹伐他汀低剂量（0.1、0.3、lmg/kg）的降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）疗效即相当于10倍量的阿托伐他汀，0. 5mg/ (kg·d)即可降低血胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)分别达7% ～20％和10%～39％，对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。
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发布日期20050606
栏目化药药物评价>>化药质量控制
标题他汀类药物的构效关系对药学研究的提示
作者张明平
部门
正文内容
审评四部张明平
他汀类血脂调节药是近来申报的一个热点。
但由于申报单位对这类药物结构的复杂
性认识不足，能顺利通过审评的较少。
大量的补充意见都集中在药学研究中与药物结
构有关的部分。
因此本文总结了部分文献资料，针对发补问题，就药学研究中的注意
事项进行了探讨。
他汀类药物均属于HMG-CoA还原酶抑制剂。
口服吸收的水解产物在体内竞争性地
抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，使
低密度脂蛋白受体增加，主要作用部位在肝脏，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水
平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。
在上述过程中，他汀类药物的HMG样部分占据了hHMGR 的酶活性位点。
同时，他汀类药物的大体积的憎水性化合物占据了HMG 结合口袋和部分CoA 的结合表面。
他
们的紧密结合是由于抑制剂和hHMGR 之间的大量的范德华力相互作用。
这时，天然
底物HMG2CoA 与hHMGR 的结合通路就被阻断了。
他汀类药物的结构可分为3 个部分【1】，【2】：A 部分,一个与酶的底物
HMG2CoA 中HMG 结构类似的β,δ－二羟基戊酸结构；B 部分,一个与酶变构后产生的
憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C 部分,上述二者之间的连接部分。
见下图。
A 部分: ①β,δ－二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团, 其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β,δ－二羟基戊酸形式而产生活性,但活性相对较低。
β－甲基－β,δ－二羟
基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β,δ－二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。
②β,δ－二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β－羟基
为R 构型是活性所必需的。
若构型发生改变,则活性急剧降低。
B 部分: ①B 部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等,一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。
②在憎水性的刚性平面结构上的β,δ－二羟基酸链的邻位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。
③在憎水性的刚性平面结构上的β,δ－二羟基酸链的另一个邻位引入异丙基,环丙基，螺戊烷等，它们可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。
④在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入
极性取代基如: 磺酰基或酯基，可通过这些基团与hHMGR 之间的氢键作用增强其对HMGR 的抑制作用。
C 部分: ①连接A 和B 部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。
②C 部分为乙烯基时，A 和B 部分
需处于反式位置，若为顺式会导致活性显著下降。
由以上构效分析可见，他汀类药物在进行合成，结构确证和质量研究中应密切关注
药物结构的以下特点：（1）β,δ－二羟基戊酸结构中两个手性中心的结构。
（2）憎水性的刚性平面结构及引入的其他基团。
（3）连接主环与β,δ－二羟基戊酸结构的基团。
因此在进行质控时首先要说明反应原料的合法来源；如手性中心由起始原料引入，则
应制定该原料的内控质量标准，对其光学纯度、有关物质进行研究。
对中间体进行质
控时，最容易出现问题的部分是涉及两个手性中心的反应。
因为用常规的熔点、TLC
法无法区分对映光学异构体，旋光度也只能提供粗略的信息。
只有手性HPLC法，或
液质联用、核磁共振等更为精确的控制手段才可能控制住中间体的手性。
进行结构确
证时，结合UV、IR、核磁共振、MS的图谱通常基本能够确证药物的平面结构。
但他
汀类药物通常存在着两个手性中心，其间的键可以自由旋转，不能简单的通过HNMR、CNMR、HMBC、HMQC来确定。
最直接的解决办法是提供单晶X射线衍射的结果，说明分子的绝对构型。
也可以通过液质联用来间接证明本品的分子结构。
但这种办法需
要满足的附加条件比较多。
首先必须有异构体对照品的合法来源，例如已上市产品或
权威机构提供的对照品。
其次，HPLC法应提供充分的方法学研究资料证明其能有效分离所有的异构体。
此外，申报单位还可以应用其他的药物分析联用技术【3】，高效毛细管电泳【4】，分子印迹技术【5】等手段证明药物的结构。
在质量研究中，最容易
忽略的是对产品中非对映光学异构体和对映光学异构体的研究工作。
大多数申报单位
均提供了有关物质的研究资料。
但大多数有关物质检查的色谱条件并不能分离他汀类
药物的对映光学异构体（某些色谱条件能分离非对映光学异构体），因此需要采用手
性色谱条件进行研究。
制定质量标准时要注意的是有关物质、非对映光学异构体和对
映光学异构体应单独设定限度。
因为β,δ－二羟基戊酸结构中两个手性中心的结构是他汀类药物起效的关键，在稳定性考察中不设与之相关的考察指标是错误的。
因此只有
包含异构体考察项的稳定性试验数据，才能全面真实的反应产品的质量变化。
以上是本人对他汀类药物研发的一点看法。
其中对异构体的处理原则，也可作为其
他药物研发的借鉴。
希望能帮助大家提高药品研发的质量和效率。
参考文献：
【1】傅志君. 尤启冬. 唐伟方. 李志裕，他汀类药物作用模式和构效关系研究进展，中国药学杂志2003年06期
【2】李仁利，药物构效关系，中国医药科技出版社，2004年第一版
【3】曾苏. 程翼宇，药物分析学研究进展，浙江大学学报(医学版)2004年01期
【4】张熙洁.刘会臣，高效毛细管电泳/前沿分析及其在手性药性药物－蛋白结合
研究中的应用，中国现代应用药学杂志2001 年8 月第18 卷第4 期
【5】刘慧君.徐伟箭.刘耀驰，分子印迹技术在药物手性分离和分析中的研究进展，精细化工中间体，2003，Vol. 33 No. 6
备注。