房颤患者选择抗凝还是左心耳封堵术

房颤患者选择抗凝还是左心耳封堵术？

一、INR控制不佳致卒中风险升高

对于心房颤动患者，现在临床上面临的选择是抗凝还是左心耳封堵术。无论是传统抗凝药还是新型抗凝药都存在一定的局限性。首先看华法林INR达标率控制在2.0～3.0之间，达标率达到70%～100%。反之，如果不抗凝或者达标率低的话，那么生存率也显著下降。所以，抗凝治疗首先抗凝强度的控制非常重要。在国际上，抗凝50%都是达标的。在临床中，有一半的病人很难稳定地维持在达标范围内。长期随访发现，不管任何年龄段，只要达到5年，停药率非常高。大约60%的患者不能继续坚持服用华法林。

二、新型抗凝药物

目前新型抗凝药出现的越来越多。在2009年欧洲心脏病学会年会上，首次公布迄今为止最大型的房颤转归临床试验RE-LY（新型凝血酶直接抑制剂达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价）研究数据。结果显示，达比加群酯（150mg bid）在同时减少缺血性卒中和出血性卒中方面优于华法林，研究还显示了与控制良好的华法林治疗相比，达比加群酯在减少致命性出血事件以及颅内出血事件方面具有显著优势。利伐沙班在治疗期间，栓塞减少21%，阿哌沙班减少栓塞21%。最重要的是出血，AVERROES研究是一项双盲研究，5599名中风高危且不适合维生素K拮抗剂患者随机分入阿哌沙班（5 mg bid）或阿司匹林（81～324 mg/d）组，明确阿哌沙班是否优于阿司匹林。平均随访1.1年。主要研究终点为中风或全身栓塞事件。死亡率在阿哌沙班和阿司匹林组分别为3.5%/年和4.4%/年（HR 0.79，95% CI 0.62－1.02，P＝0.07）。主要出血事件在阿哌沙班组和阿司匹林组分别为44个（1.4%/年）和39个（1.2%/年）（HR1.13，95% CI 0.74－1.75，P＝0.57）；11名阿哌沙班和13名阿司匹林组患者发生了颅内出血事件。心血管疾病导致首次住院的危险性在阿哌沙班组明显降低（12.6%/年vs15.9%/年，P＜

0.001），与阿司匹林组比较。亚组分

析得出类似结果（图1）。

AVERROES研究显示,对于不

适合维生素K拮抗剂治疗的房颤患

者，与阿司匹林相比，阿哌沙班降低

卒中或全身性栓塞的风险大于50%，

同时并不增加大出血的发生率。此外，

阿哌沙班与阿司匹林相比，缺血性事

件和大出血的复合终点、心血管原因住院、严重不良事件显著减少和停药率均明显降低。

阿哌沙班作为新型的口服抗凝制剂在减少血栓栓塞事件上毋庸置疑优于阿司匹林，即使在过去曾经应用过华法林不能耐受或出血的患者中应用阿哌沙班，与阿司匹林相比仍能明显减少血栓栓塞事件，且不增加大出血发生率。为这些不愿或不适合服用华法林而又需要抗凝治疗的患者提供了更好的选择。

以往的荟萃分析显示，华法林与阿司匹林在房颤抗栓治疗中相比疗效更好，但出血增加。而AVERROES研究中阿哌沙班在疗效更优同时大出血的发生率与阿司匹林相当的情况下，证实了其具有非常好的安全性。

房颤伴有栓塞危险因素的患者大多需要长期抗凝治疗，需要抗凝药物应具有很好的耐受性，方便长期服用。阿司匹林广泛应用于冠心病患者的一级预防及二级预防，已经被证实具有良好的耐受性。AVERROSE研究中阿哌沙班的停药物比阿司匹林降低12%，且不良事件少。印证了阿哌沙班具有很好的耐受性，方便长期服用。

AVERROES研究通过阿哌沙班与阿司匹林在房颤抗栓治疗中的比较，证实了前者在有效性、安全性、耐受性方面的优势。为不适宜应用华法林的患者提供更好的选择。结合ARISTOTLE和AVERROES两项研究来看，在有效性方面，与华法林相比阿哌沙班使卒中或体循环栓塞风险显著降低21%，与阿司匹林相比降低55%；在安全性方面，与华法林相比阿哌沙班使大出血风险降低31%，和阿司匹林相当;在耐受性方面，阿哌沙班组停药率较华法林组降低27.5%，较阿司匹林组降低12%。此外，阿哌沙班较华法林降低死亡风险11%，是至今唯一被研究证实不但卒中预防的效果优于华法林，大出血的风险显著低于华法林，同时降低全因死亡率的新型口服抗凝血药。最近有关新型口服抗凝血药与华法林的多项大型多中心随机临床试验，包括RE-LY研究和ROCKET-AF研究等，在卒中预防方面均显示了与华法林相比有较大的优势。新型口服抗凝血药因不需血药监测，服用方便，必将为房颤患者卒中预防提供更好的选择，从而改善我国房颤抗凝治疗的现状。

总的来说，新型口服抗凝药可减少出血性卒中达50%以上。在2012年欧洲房颤管理指南中，抗凝治疗适应证进一步扩张。比起2006年的抗凝治疗指南，房颤在欧洲的新房颤指南里，抗凝治疗适应证扩大了50%。抗血小板治疗（如阿司匹林联用氯吡格雷或者当患者无法耐受两药联用而采取效果更差的阿司匹林单药应用）以预防卒中应当仅限用于拒绝服用任何形式的口服抗凝药物的房颤患者。

ESC2012年房颤管理指南关于NOAC更新内容如下：

1. 患者具有OAC适应证，无法维持INR在

2.0～

3.0之间（因华法林副作用、不能或不愿意监测INR）。（Ⅰ类适应证，证据水平B）

2. 建议患者服用OAC时，首选NOAC。（Ⅱa类适应证，证据水平B）

3. 达比加群多数患者150 mg bid；年龄大于80岁，服用相关药物（如维拉帕米等），高出血风险和中度肾功能受损110 mg bid（CrCL 30～49 ml/min）。（Ⅱa类适应证，证据水平C）

4. 利伐沙班常规20 mg qd，中度肾功能受损者15 mgbid。（Ⅱa类适应证，证据水平C）

5. 服用NOAC的患者每年需作至少一次肾功能检查，肾功能障碍者，每年肾功能检查2～3次。（Ⅱa类适应证，证据水平B）

6. 对于严重肾功能受损者，不推荐NOAC（CrCL<30ml/min）。（Ⅲ类适应证，证据水平A）

达比加群150 mg bid显著降低卒中和全身性栓塞的发生风险，包括出血性卒中。临床试验中，由于种种原因OAC停药率依然较高。达比加群150 mg bid和华法林的停药率分别是16%和10%；2年时停药率分别为21%和18%，而因消化不良的停药率，达比加群150 mg bid和华法林的停药率为11.3%和5.8%。

三、左心耳封堵术预防卒中

服药抗凝药过程是漫长的，而且作用局限。就算效果是完美的，也不可以全部应用。无论是NOAC包括直接凝血酶抑制剂（达比加群），或因子Ⅹa抑制剂（利伐沙班，阿哌沙班）还是华法林，大约21%～28%的患者会因为药物不良反应会因为出血，主要是消化道出血而停药。至少有20%～25%的患者无法长期口服抗凝药。

左心耳是一个带钩的长管状结构，心耳壁由梳状肌形成小梁，小梁间有缝隙。左心耳和左房腔之间有一直径10～40 mm的颈，位于左上肺静脉和二尖瓣瓣环之间，冠状动脉回旋支靠近左心耳开口基底部。左心耳独特的钩状结构以及内膜面丰富的肌小梁易于造成血流淤滞；房颤患者心腔内径增大和左心耳心内膜纤维化等都是血栓形成的诱发因素。非瓣膜病房颤患者左房血栓90%以上存在于左心耳，左心耳中血栓形成使脑卒中发生率增加3倍。即使恢复窦律后，左心耳收缩顿抑，仍有可能再形成血栓。