制药工艺放大知识讲解
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置年产能力20t，放大系数为200000／l00＝200。 近年也出现以反应器特征尺寸比为放大系数的说法。
经验放大
放大系数的确定
确定放大系数，要依据化学反应的类型，放大理论的成熟程 度，对所研究过程规律的掌握程度以及研究人员的工作经 验等等而定。
一般对于气相反应，取较高放大系数，主要是由于对气体的 性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。
➢ 这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的 定量。
经验放大
放大系数
在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与放大 前规模之比为放大系数。
比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等 等。
例如： （1）实验室每小时投料量20g，中试试验每小时投料
lkg，放大系数为l000／20＝50。 （2）中试试验装置年生产能力100kg，欲建立工业装
2、原辅料的杂质
3、反应规模
工艺放大
基本方法
23.2 中试放大的基本方法
• 23.2.1 逐级经验放大 • 23.2.2 其它放大方法
放大的方法
经验放大
23.2.1 逐级经验放大
➢ 主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中 间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应 器的特征。
➢ 在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采 用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。
中试放大研究
生产工艺规程
23.4 制定生产工艺规程
一个药物可以采用几种不同的生产工艺过 程，但其中必有一种是在特定条件下最为 经济合理并能保证产品质量的，把这种生 产工艺过程的各项内容写成文件形式即为 生产工艺规程。
中试放大研究
工艺规程
生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生 产的基本依据，更是工厂企业的核心机密。先进的生产 工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的 集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利， 以保护发明者和企业的合法利益。
放大。
H1/D1 = H2/D2= A = 常数
V2/v1 = (D2/D1)3 = m
H1/H2 = m1/3 ； D1/D2 = m1/3
经验放大方法
搅拌功率相同
（2）以单位体积液体中搅拌功率相同放大——
以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同 这一准则进行反应器的放大，是一般化 学反应器的放大准则，即：
逐级经验放大
优缺点
逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常 采用。
优点：每次放大均建立在实验基础之上，至 少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。
缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的 问题很难提出解决方法。因放大系数不可 能太高，开发周期较长。对同一过程，每 次放大都要建立装置，开发成本高。
逐级经验放大
• 精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程 参数的定量关系等，因此在实际应用有效的 事例并不多见，但代表着放大的发展方向。
工艺放大
研究内容
23.3 中试的研究内容
• 23.3.1 中试的前提条件 • 23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审 • 23.3.3 设备材质与形式的选择 • 23.3.4 搅拌器形式与搅拌速度 • 23.3.5 反应条件的优化 • 23.3.6 操作方法的确定 • 23.3.7 原辅料和中间体质量控制 • 23.3.8 分离纯化方法与工艺流程的确定
制药工艺放大
第二十三章 制药工艺放大
23.1 概述 23.2 中试放大的研究方法 23.3 中试放大的研究内容 23.4 制定生产工艺规程
工艺放大
概述
23.1 概述
23.1.1 中试放大的概念 23.1.2 工业化制药对工艺的要求 23.1.3 影响中试的因素
工艺放大
概述
23.1.1 中试放大的概念
• 中Байду номын сангаас放大——就是把实验室小试研究确 定的工艺路线与条件，在中试工厂（车 间）进行的试验研究。
工艺放大
概述
23.1.2 工业化制药对工艺的要求
小试工艺与工业化生产工艺的比较
工艺放大
概述
23.1.3 影响中试的因素
1、放大效应 ——因过程规模变大而造成 原有指标不能重复的现象称为放大效应 （scale-up effect）
应用
采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须 与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。
经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应 条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。
据统计，实际放大过程中应用较多的是以单位体积 液体中搅拌功率相同或体积氧传质系数相同的放 大。
经验放大方法
几何相似
（1）几何相似放大—— 按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行
中试放大的基本方法
相似模拟放大
23.2.2 其它放大方法
（1）相似模拟放大 ——又称因此分析法
运用相似理论和相似无量钢特征数（相似准 数），以保持无因此准数相等的原则进行放 大。
相似模拟放大
时间常数法
（2）时间常数法——
指某一变量与其变化速率之比。
反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、 传质时间、传热时间、溶液临界时间等。
对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少，涉及它们的 放大依据更模糊。
对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难， 甚至只能按10～50倍进行放大。
➢ 放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和 实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模 修正前一次试验的参数，摸索化学反应过程和化学反应器 的规律。这种放大方法，称为逐级经验放大。
P / VL = 常数
经验放大方法
搅拌功率相同
①对于不通气的搅拌反应器，由于：
经验放大方法
几何相似
②对于通气搅拌反应器，可取单位体积液 体分配的通气搅拌功率相同的准则进行 放大，即有：
经验放大方法
等氧传质系数
（3）以KLa相同的原则进行放大——
经验放大方法
以 10L 反应器（n＝500r/min，通气 1VVM）放 大到10000 L时为例，按不同放大原则得出的 结果列表如下：
中试放大的基本方法
数学模拟放大
（3）数学模拟法——
根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过 程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机 进行模拟研究、设计和放大。
机理模型 经验模型 混合模型
数学模拟
应用
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
• 比较分析模型计算结果与中试放大或生产设 备的数据，对模型进行修正，可提高数学模 型的可靠性。
经验放大
放大系数的确定
确定放大系数，要依据化学反应的类型，放大理论的成熟程 度，对所研究过程规律的掌握程度以及研究人员的工作经 验等等而定。
一般对于气相反应，取较高放大系数，主要是由于对气体的 性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。
➢ 这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的 定量。
经验放大
放大系数
在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与放大 前规模之比为放大系数。
比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等 等。
例如： （1）实验室每小时投料量20g，中试试验每小时投料
lkg，放大系数为l000／20＝50。 （2）中试试验装置年生产能力100kg，欲建立工业装
2、原辅料的杂质
3、反应规模
工艺放大
基本方法
23.2 中试放大的基本方法
• 23.2.1 逐级经验放大 • 23.2.2 其它放大方法
放大的方法
经验放大
23.2.1 逐级经验放大
➢ 主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中 间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应 器的特征。
➢ 在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采 用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。
中试放大研究
生产工艺规程
23.4 制定生产工艺规程
一个药物可以采用几种不同的生产工艺过 程，但其中必有一种是在特定条件下最为 经济合理并能保证产品质量的，把这种生 产工艺过程的各项内容写成文件形式即为 生产工艺规程。
中试放大研究
工艺规程
生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生 产的基本依据，更是工厂企业的核心机密。先进的生产 工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的 集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利， 以保护发明者和企业的合法利益。
放大。
H1/D1 = H2/D2= A = 常数
V2/v1 = (D2/D1)3 = m
H1/H2 = m1/3 ； D1/D2 = m1/3
经验放大方法
搅拌功率相同
（2）以单位体积液体中搅拌功率相同放大——
以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同 这一准则进行反应器的放大，是一般化 学反应器的放大准则，即：
逐级经验放大
优缺点
逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常 采用。
优点：每次放大均建立在实验基础之上，至 少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。
缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的 问题很难提出解决方法。因放大系数不可 能太高，开发周期较长。对同一过程，每 次放大都要建立装置，开发成本高。
逐级经验放大
• 精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程 参数的定量关系等，因此在实际应用有效的 事例并不多见，但代表着放大的发展方向。
工艺放大
研究内容
23.3 中试的研究内容
• 23.3.1 中试的前提条件 • 23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审 • 23.3.3 设备材质与形式的选择 • 23.3.4 搅拌器形式与搅拌速度 • 23.3.5 反应条件的优化 • 23.3.6 操作方法的确定 • 23.3.7 原辅料和中间体质量控制 • 23.3.8 分离纯化方法与工艺流程的确定
制药工艺放大
第二十三章 制药工艺放大
23.1 概述 23.2 中试放大的研究方法 23.3 中试放大的研究内容 23.4 制定生产工艺规程
工艺放大
概述
23.1 概述
23.1.1 中试放大的概念 23.1.2 工业化制药对工艺的要求 23.1.3 影响中试的因素
工艺放大
概述
23.1.1 中试放大的概念
• 中Байду номын сангаас放大——就是把实验室小试研究确 定的工艺路线与条件，在中试工厂（车 间）进行的试验研究。
工艺放大
概述
23.1.2 工业化制药对工艺的要求
小试工艺与工业化生产工艺的比较
工艺放大
概述
23.1.3 影响中试的因素
1、放大效应 ——因过程规模变大而造成 原有指标不能重复的现象称为放大效应 （scale-up effect）
应用
采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须 与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。
经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应 条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。
据统计，实际放大过程中应用较多的是以单位体积 液体中搅拌功率相同或体积氧传质系数相同的放 大。
经验放大方法
几何相似
（1）几何相似放大—— 按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行
中试放大的基本方法
相似模拟放大
23.2.2 其它放大方法
（1）相似模拟放大 ——又称因此分析法
运用相似理论和相似无量钢特征数（相似准 数），以保持无因此准数相等的原则进行放 大。
相似模拟放大
时间常数法
（2）时间常数法——
指某一变量与其变化速率之比。
反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、 传质时间、传热时间、溶液临界时间等。
对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少，涉及它们的 放大依据更模糊。
对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难， 甚至只能按10～50倍进行放大。
➢ 放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和 实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模 修正前一次试验的参数，摸索化学反应过程和化学反应器 的规律。这种放大方法，称为逐级经验放大。
P / VL = 常数
经验放大方法
搅拌功率相同
①对于不通气的搅拌反应器，由于：
经验放大方法
几何相似
②对于通气搅拌反应器，可取单位体积液 体分配的通气搅拌功率相同的准则进行 放大，即有：
经验放大方法
等氧传质系数
（3）以KLa相同的原则进行放大——
经验放大方法
以 10L 反应器（n＝500r/min，通气 1VVM）放 大到10000 L时为例，按不同放大原则得出的 结果列表如下：
中试放大的基本方法
数学模拟放大
（3）数学模拟法——
根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过 程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机 进行模拟研究、设计和放大。
机理模型 经验模型 混合模型
数学模拟
应用
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
• 比较分析模型计算结果与中试放大或生产设 备的数据，对模型进行修正，可提高数学模 型的可靠性。