硫酸软骨素生产工艺

硫酸软骨素生产工艺

动物软骨中均含有酸软骨素，大家畜的鼻中隔及喉头骨中含量较多，据报道，猪鼻中隔含有41%左右。

药物硫酸软骨素是从软骨中提取的硫梳软骨素A和硫酸软骨素C等各种硫酸软骨素的混合物。有的商品称康得灵。本品用于因链、霉素所引起的听觉障碍症的预防和冶疗，如偏头痛、神经痛、风湿痛、肝炎等症。

性状：硫酸软骨素是一种白色粉末，吸水性强，易溶于水而成粘稠液体，不溶于乙醇、丙酮和乙醚等有机溶剂中，其盐类对热较稳定上。

制法：硫酸软骨的制剂和片剂，它的生产工艺主要有稀碱和浓碱和浓碱提取两种，下面各介绍两种。

一、稀碱提取工艺之一

工艺流程：

猪喉（鼻）软骨，浸出氢氧化钠过滤，浸出液，酶水解盐酸、胰酶53～54℃，水解液，吸附活性白土、活性炭，沉淀氯化钠、乙醇，PH值6.3～7，沉淀物，干燥无水乙醇60～65℃，干品，制剂氯化钠P值5.5，注射液。

操作过程：

浸出：将2%氢氧化钠250千克置浸泡罐内，加入洁白干燥软骨40千克，在室温下每隔半小时缓缓搅拌1次，待浸出液比重达波美5.0（20℃）度时出料。用纱布过滤。骨渣再用适量蒸镏水浸泡20分钟，过滤。二次过滤液合并，使滤液总体积为200升。

酶解：将上述滤液置消化罐中，搅拌下缓缓加入1：1盐酸并调PH值8.8～9.0，用循环水浴加热。罐内温度达50℃时加入相当于1：25倍胰酶1300克（宜使用高倍的胰酶）继续升温，控制消化温度为53～54℃，不得超过50℃循环水浴温度55～57℃保持，水解7小时。在水解过程中，由于氨基酸的增加，PH值会有下降，需用10%的氢氧化钠随时调整PH值至8.8～9.0，在水解过程后期，取反应液少许，用滤纸自然过滤到比色管中，10毫升滤液滴加10%三氯醋酸1～2滴。若仅微显浑浊，说明消化情况良好，否则可酌情增加适量胰酶。

吸附：使内温53～54℃保持，用1：2盐酸调节PH值至10%氢氧化风俗溶液调PH 值至6.0，并加入与滤液体积等同的1%氯化钠溶液。溶解后过滤，滤液在搅拌下缓缓加入伍0%乙醇，使醇含量为75%，每隔30分钟搅拌一次，共搅拌4～6次，使细小颗粒增大而沉降。静置8小时以下，虹吸出上清液。硫酸软骨素沉淀用无水乙醇充分脱水，洗涤2次，抽干，60～65干燥或真空干燥。

制剂：硫酸软骨素注射液配制

配方：硫酸软骨素40克（以纯品计）氧化钠17克注射用水加至3000毫升按配方称取标示量107%的硫酸软骨素粉，撒入注射用水中，使其膨胀，搅拌溶解。再加入氯化钠，调整PH值5.5左右，加热煮沸，用布氏漏斗趁热过滤，滤液迅速冷却，于0～5处放置过夜。次日过，滤液加入0.3～0.5%活性炭迅速加热至微沸，保持15分钟，用砂滤包扎滤纸，乘药液微沸时真空抽滤，滤液迅速冷却至室温，补加水稀释至全量，过滤至澄明，灌封，常压灭菌。

硫酸软骨素溶液易繁殖微生物，必要时可在处方中加入2%（V/V）的苯甲醇。

说明与讨论：

本品以含硫量计可达到5%以上，相当于硫酸软骨素或硫酸软骨素钠的百分含量，分别为71.64%及75.07%。

用胰酶水解，可同时作用于蛋白质和糖元。为了避免水解反应局部过热而影响酶的

活力，工艺中采用循环水浴加热装置。

软骨浸泡时间长，蛋白质含量则相应增多，从而会影响到成品的纯度。为些规定浸出液比重的限度为波美5度。浸出的速度与室温有关。

由于此工敢的酶水解不可能完全彻底，而胰酶本身即为一种蛋白质，使用活性白土作为吸附剂，除剩余的蛋白质和多肽是有效的。活性白土的表面随着PH值的升高而增大，PH值5以上粒子显著变细，因而活性白土在中性时吸附性能较好。但由于中性时粒子过细无法通过滤器，所以在过滤前将PH值调至5.4，使过淽比较顺利。活性白土尚可吸附组织胺，与活性炭配合应用还有脱色与去热原的作用。

酶水解及吸附过程温度控制在53～54℃，不仞是酶反应的需要，且能阻止微生物生长，从过滤开始至乙醇沉淀以前，操作要迅速，避免腐败。

本工艺所用活性白土的处理方法：取100千克活性白土，加常水70千克、盐酸10升搅匀，通入蒸汽煮沸1小时，冷却。用常水洗至PH值4.4，再用蒸镏水反复洗至PH值5.1。吊滤后压干，置盘中105℃烘干粉碎，200℃活化3小时后置密封容器内保存备用。

二、稀碱提取工艺之二

软骨（绞碎），提取2%氢氧化钠，碱性提取物，酶水解盐酸、胰酶PH值8.5～9.0、53～56℃。6～7小时，水解液，盐酸PH值7.0，浓缩液，沉淀乙醇，沉淀物，干燥，粗制粉，精制水，盐酸PH值3.0过滤，滤液，水解氢氧化钠、胰酶PH值8.5～9.0、53～56℃，4小时，二次水解液，盐酸，过滤PH值6.0～7.0、100℃滤液，乙醇，沉淀干燥。精制粉，制剂，成品。

工艺过程：

提取：将除净脂肪芨其他结缔组织的软骨绞碎，加入4倍量2%氢氧化钠溶液浸提24小时。过滤。弃去滤渣，滤液合并。

酶水解：用1：1盐酸调PH值为8.5～9.0，加入0.4%量的胰酶，在53℃～56℃条件下不断搅拌消化6～7小时，速冷至30℃以下，再用1：1盐调PH值至7.0放置过夜(须防止腐)。虹吸上清液，沉淀用布袋吊滤。

沉淀：所得滤液在60℃以下减雨衣缩至原体积的1/2。过滤。滤液加入95%乙醇，使醇浓度下降至65%～70%，放置过夜。过滤，沉淀物用95%乙醇洗涤3次，在60℃以下干燥，取得粗制粉。可供口剂用。

精制取上述粗制粉，加入20倍量蒸镏水溶解，用1：1盐到调PH值至3.0，冷库内放置过夜。过滤，滤液用20%氢氧化钠溶液调PH值至8.5～9.0，加入0.4%量的胰酶，于53℃～56℃搅拌消化4小时，放冷至30℃以下，调PH值6.0～7.0，加热到100℃保持20分钟，立即冷却。过滤滤液加入95%乙醇，使乙醇浓度下降至70%左右，放置4小时以下。过滤。以乙醇、丙酮、乙醚洗涤沉淀物。减压干燥，得精制粉。

制剂：A康得灵注射液

配方：硫酸软骨素粉撒入注射用水中，使之溶解，加入苯甲醇，最后补加注射用水足量，用盐酸或氢氧化钠溶液液调PH值6.0～7.0，过滤，灌封，常压灭菌即得。

B康得灵糖衣片

配方：硫酸软骨素粉0.12克淀粉0.125克硬脂酸镁0.005克片重0.25克

取湿淀粉制粒，干燥后按配方混入乙过80～100目筛的硫酸软骨素粉和硬脂酸镁压片，包衣，即得。

说明与讨论：