NOTCH signal pathway
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
NOTCH信号通路是一种在多个细胞发育和组织再生过程中起重要作用的信号通路。
近年来的研究表明，NOTCH信号通路与肺纤维化的发病机制密切相关。
肺纤维化是一种慢性炎症反应引起的呼吸系统疾病，其特征是肺泡结构的破坏和纤维组织的增生。
NOTCH信号通路是由NOTCH受体与配体结合后激活的一条信号传导途径。
研究发现，NOTCH信号通路在肺纤维化的发生和发展中发挥了重要的作用。
NOTCH信号通路可以促进纤维母细胞的增殖，并抑制它们的凋亡。
这会导致肺纤维化过程中纤维母细胞的大量积聚。
NOTCH信号通路可以促进成纤维细胞的转分化为活化的纤维母细胞。
活化的纤维母细胞会释放大量的胶原蛋白和其他纤维化相关因子，导致纤维组织的过度积聚。
研究还发现，NOTCH信号通路参与了炎症反应过程中的多种细胞因子的调节，进一步促进了肺纤维化的发展。
针对NOTCH信号通路在肺纤维化发病机制中的作用，许多研究通过调控NOTCH信号通路的活性来改变肺纤维化的进程。
一些研究通过抑制NOTCH受体或配体的表达来抑制纤维母细胞的增殖和转分化。
其他研究则尝试通过激活NOTCH信号通路来促进纤维母细胞的凋亡。
还有一些研究使用药物来调节NOTCH信号通路的活性，以治疗肺纤维化。
NOTCH信号通路在肺纤维化的发病机制中起着重要的作用。
近年来的研究表明，调控NOTCH信号通路的活性可能是治疗肺纤维化的一种新方法。
仍需要进一步的研究来深入了解NOTCH信号通路在肺纤维化中的具体作用，以及开发更有效的治疗策略。
Notch信号通路在中枢神经系统神经发生过程中作用的研究进展
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中国康复理论 与实践 ２ ０ １ ６ 年１ １ 月第 ２ ２ 卷第 １ １ 期Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｒ ｅ ｈ ａ ｂ ｉ ｌ Ｔ ｈ ｅ ｏ ｒ ｙ Ｐ ｒ ａ ｃ ｔ ， Ｎ ｏ ｖ ． ， ２ ０ １ ６ ， Ｖ ｏ １ ． ２ ２ ， Ｎ ｏ ． １ １
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Notch Signaling Pathway
SnapShot: Notch Signaling Pathway Ma. Xenia G. Ilagan and Raphael Kopan Department of Molecular Biology and Pharmacology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 630, USASeeonlineversionforlegendandreferences.246Cell128,March23,2007©2007ElsevierInc.DOI10.1016/j.cell.2007.03.011SnapShot:Notch Signaling PathwayMa. Xenia G. Ilagan and Raphael KopanDepartment of Molecular Biology and Pharmacology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USAThe Notch signaling pathway is a short-range communication transducer that is involved in regulating many cellular processes (proliferation, stem cell and stem cell niche maintenance, cell fate specification, differentiation, and cell death) during development and renewal of adult tissues. Notch signaling is mediated by proteolysis and does not appear to involve any secondary messengers. However, depending on cellular context, the amplitude and timing of Notch activity can be regulated by posttranslational modifications to ligands and receptors and their trafficking.(1) Receptor MaturationNotch receptors are large single pass type I transmembrane proteins. Upon translation, the Notch protein is fucosylated by the chaperone O-fut, a modification essential for the production of a functional receptor. In cells expressing Fringe, the fucose is extended by the glycosyltransferase activity of Fringe, altering the ability of specific ligands to activate Notch (see below). The mature receptor undergoes proteolytic cleavage by protein convertases (PC5; Furin) at site 1 (S1) and then is targeted to the cell surface as a heterodimer held together by noncovalent interactions.(2) Endosomal SortingSeveral mechanisms control the steady-state levels of the Notch receptor at the cell surface and therefore regulate its availability for binding of ligand. For example, Numb, in cooperation with the AP2 component α-adaptin and AP2- or Numb-associated kinase (NAK), can promote Notch endocytosis and degradation. Several E3 ubiquitin ligases—Deltex, Nedd4, Su(Dx)/Itch, Cbl—target Notch, shifting receptor trafficking toward degradation or recycling. Other proteins prevent inappropriate receptor activation in the absence of ligand binding. Mutations in certain ESCRT complex proteins lead to accumulation of Notch in endosomal vesicles, which surprisingly permits ectopic activation of Notch via γ-secretase-dependent proteolysis (NICD*). Another protein, Lethal Giant Discs (LGD), is also required to maintain Notch in the OFF state. Therefore, ESCRT and LGD complexes are normally involved in Notch downregulation, indicating that endosomal sorting is a key way to restrict activation of Notch to the cell surface and that defects in endosomal sorting may contribute to pathogenesis. SE, sorting endosome; RE, recycling endosome; MVB, multivesicular body.(3) Ligand MaturationNotch ligands are also type I transmembrane proteins characterized by an N-terminal DSL domain. The two major classes of ligands are Delta and Jagged (Serrate in Drosophila), the latter containing a cysteine-rich domain. In addition to Delta and Jagged, the neural adhesion molecule F3/contactin, the related NB-3 protein, the EGF repeat protein DNER, and a diffusible protein in C. elegans have been identified as potential Notch ligands. Endocytic trafficking of the DSL ligands is crucial for enhancing their signaling activity: Ligands are ubiquitinated by the E3 ubiquitin ligases, Neur and Mib, triggering Epsin-mediated endocytosis; an undefined modification produces an active ligand that recycles to the cell surface in a Rab11-dependent process. Current models explaining the nature of ligand modification include ligand clustering, posttranslational modifications, and/or recycling into specific membrane domains.(4) Regulated ProteolysisThe Notch receptor is activated by binding to a ligand presented by a neighboring cell. Productive receptor-ligand interactions depend on the glycosylation state, for example, a Fringe-modified receptor may favor binding of Delta. Ligand endocytosis is thought to generate sufficient force to produce partial or complete domain dissociation, thereby exposing Notch to cleavage at site S2 by ADAM metalloproteases (perhaps following heterodimer dissociation at S1). The Notch extracellular domain is transendocytosed into the signal-sending cell, whereas the membrane-anchored NEXT (N otch ex tracellular t runcation) fragment is recognized by the inactive aminopeptidase domain of nicastrin (NCT), which transfers NEXT to the active site of γ-secretase, an enzymatic complex composed of presenilin (PS), NCT, PEN2, and APH1. γ-secretase then cleaves the Notch transmembrane domain sequentially starting near the cytosolic surface (sites S3 and S4) to release the Notch intracellular domain (NICD) and Nβ peptides, respectively. γ-secretase cleavage can occur at the cellsurface or in endosomal compartments, perhaps following monoubiquitination. The apical polarity protein Crumbs appears to play a role in restricting γ-secretase activity thereby limiting the extent of Notch activation. Like many type I proteins, Notch ligands are also subject to extracellular cleavage by ADAM proteases followed by transmembrane domain cleavage by γ-secretase. Ligand processing may be important to reduce its ability to antagonize Notch signaling in cis and for its downregulation and membrane clearance. Alternatively, it could generate biologically active fragments, e.g., soluble ligands (that may act as antagonists of Notch signaling) and/or ligand intracellular domain fragments.(5) Transcriptional Switch and Target Gene ExpressionIn the absence of NICD, the DNA-binding protein CSL associates with ubiquitous corepressor (Co-R) proteins and histone deacetylases (HDACs) to repress transcription of target genes. When NICD enters the nucleus, its binding to CSL may trigger an allosteric change that facilitates displacement of transcriptional repressors. The NICD/CSL interface is then recognized by Mastermind (MAM), and this tri-protein complex recruits coactivators (Co-A)—such as histone acetylases (HATs), chromatinremodeling factors, and a mediator complex— to assemble an active transcription complex on target promoters.(6) Signal DownregulationDuring transcriptional activation, NICD is phosphorylated on its PEST domain by kinases such as CDK8 and targeted for proteasomal degradation by E3 ubiquitin ligases such as Sel10/Fbw7. This terminates the Notch signal and resets the cell for the next round of signaling.ReferencesBray, S.J. (2006). Notch signalling: a simple pathway becomes complex. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7, 678–689. Ehebauer, M., Hayward, P., and Martinez-Arias, A. (2006). Notch signaling pathway. Sci. STKE 2006, cm7. Haines, N., and Irvine, K.D. (2003). Glycosylation regulates Notch signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4,786–797.Kadesch, T. (2004). Notch signaling: the demise of elegant simplicity. Curr. Opin. Genet. 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Merck did not support this work.1246.e1 Cell 128, March 23, 2007 .2007 Elsevier Inc. DOI 10.1016/j.cell.2007.03.011。
Notch信号通路在肝再生中的作用
Notch信号通路在肝再生中的作用肝脏是损伤后能够快速再生的实质性器官，但是这种再生能力并不是无限的。
在许多疾病条件下，由于各种病理因素的影响，其再生能力并不能完全代偿肝细胞及肝功能的缺失，这使得移植仍是治疗爆发性肝衰竭及末期慢性肝病的最终选择，在肝源愈发短缺的今天研究肝再生非常必要。
1 肝再生过程肝再生过程是一个复杂的过程，不仅生成的结构复杂，而且参与再生的细胞类型多样。
肝再生过程中，肝细胞是首先进行分裂的细胞类型，在各种因子的刺激下，细胞表达多种与再生有关的基因，由 G0 期进入分裂期，通常在 2 ～ 3 d内就能完成 1 ～ 2 次细胞分裂周期。
随后，肝星状细胞、Kupffer 细胞和胆囊上皮细胞先后进入细胞分裂周期。
同时，血管内皮细胞增殖，出现血管再生，有助于重建肝脏的血管结构。
另外，肝脏受损会激活肝祖细胞( hepatic progenitor cell，HPC) ，后者能够分化为肝细胞或胆管上皮细胞。
当肝细胞启动再生过程受阻或肝脏损伤严重时，肝脏肝细胞库将被激活，生成卵原细胞。
生理状态下卵原细胞数量极少，但是一旦被激活，这些位于门脉周围的卵圆细胞将大量增殖。
动物研究证实，部分肝切除后约 22 d，卵原细胞生成的肝细胞和胆管上皮细胞将逐渐恢复原有的肝组织质量。
肝再生的过程受到多种因素的影响，其中 Notch 信号通路几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动，因此 Notch 信号通路在肝再生中的作用近年来受到越来越多的重视。
2 Notch 信号通路Notch 指果蝇翅缘缺口( notch) 表型，由现代遗传学的奠基人之一 Morgan 在果蝇的大规模突变研究中首先鉴定。
现代分子生物学研究表明，果蝇 Notch 为一个相对分子质量( Mr) 约 300 000 的单次 1 型跨膜受体蛋白，由 2 条链通过二硫键连接组成。
Notch 信号转导通路由受体、配体和 DNA 结合蛋白 3 部分组成。
Notch 信号从分泌到释放出 Notch 胞内段共发生 3 次裂解，分别被称为 S1、S2 和 S3 裂解，在发生 S1裂解后形成的异源二聚体，共有 4 个类型( Notch 1 ～ 4) ，Notch 的配体( Delta 家族蛋白) 共有 5 类，分别为Dll-1、Dll-3、Dll-4，Jagged-1 和 Jagged-2，也属于跨膜蛋白。
神经分化过程中Notch信号通路的作用和调控机制研究
神经分化过程中Notch信号通路的作用和调控机制研究随着神经科学领域的不断进步，人们对于神经系统的研究也越来越深入。
神经系统由大量的神经元和胶质细胞构成，它们之间相互联系、相互作用，共同完成人体的生理功能。
而神经元的分化和发育是神经系统形成和发展的重要过程。
Notch信号通路作为一种较为复杂的信号分子机制，在神经元和胶质细胞的分化和发育过程中起到了重要的作用。
Notch信号通路最早是在果蝇发育过程中被发现的。
它是通过Notch受体和Delta家族等多种配体的结合来传递信号的。
Notch信号通路在哺乳动物中也发挥着非常重要的作用，参与细胞命运决定、增殖分化、细胞和组织特异性的维持等生物学过程。
在神经系统发育中，Notch信号通路可以通过调控神经干细胞和神经前体细胞的分化和命运确定，影响神经元和胶质细胞的分化。
因此，Notch信号通路成为了近年来神经细胞分化和发育的研究热点之一。
在Notch信号通路中，受体Notch有四种类型，其中以Notch1和Notch2为最常见。
配体Delta和Jagged亦有两种类型。
当Notch受体和其配体之间发生结合时，信号通路会启动。
Notch信号在细胞膜内进行切割，并被γ-分泌酶依次切割，最终到达细胞核。
这个过程中的每个步骤都可能产生多种影响，从而影响神经元和胶质细胞的发育。
研究表明，Notch信号通路通过内源性调控来影响神经元和胶质细胞的命运确定过程。
内源性调控是指通过Notch信号通路激活的一些基因，通过对胚胎干细胞、成年神经干细胞和其他类型的神经细胞等进行调控，从而促进神经元和胶质细胞的分化。
另外，Notch信号通路也可以通过旁分泌途径来影响神经元和胶质细胞的分化。
旁分泌途径指的是通过细胞间的分泌物来影响细胞命运的过程。
例如，在胎儿神经系统的发育过程中，Notch1通过β-APP蛋白的旁分泌途径来影响神经元的分化。
对于Notch信号通路的调控机制研究也是神经科学领域的重要内容之一。
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展【摘要】NOTCH信号通路是一种重要的细胞信号传导路径，在多种生理和病理过程中发挥关键作用。
近年来，研究人员发现NOTCH信号通路与肺纤维化的发病机制密切相关。
本文通过概述NOTCH信号通路的基本原理，探讨其在肺纤维化发病过程中的作用机制，并分析其与其他信号通路的交叉影响。
总结了已有研究进展，强调了NOTCH信号通路在肺纤维化中的重要性。
展望未来研究的方向，希望深入探讨NOTCH信号通路在肺纤维化发病中的作用机制，为肺纤维化的治疗提供新的思路和方法。
通过对NOTCH信号通路与肺纤维化关系的研究深入探讨，有助于揭示肺纤维化的病理机制，为临床治疗提供更有效的策略。
【关键词】NOTCH信号通路、肺纤维化、发病机制、研究进展、交叉影响、重要性、未来研究、结论、概述、已有研究、展望1. 引言1.1 背景介绍肺纤维化是呼吸系统常见的慢性疾病之一，其特征为肺部间质或/和肺泡内结缔组织过度增生，引起肺功能受损。
目前，肺纤维化发病机制尚不完全清楚，然而已有研究表明，NOTCH信号通路可能在其中扮演重要角色。
NOTCH信号通路是一种高度保守的细胞信号传导通路，在多种细胞活动中发挥关键作用。
其主要功能包括细胞增殖、分化和凋亡等。
近年来的研究表明，NOTCH信号通路在肺纤维化的发病过程中发挥着重要作用，可以调控成纤维细胞的增殖和分化，影响肺部结构和功能的变化。
NOTCH信号通路与其他信号通路如TGF-β、Wnt等信号通路之间存在复杂的交叉影响，共同调控肺纤维化的发展。
已有研究发现，NOTCH信号通路与这些信号通路之间相互作用，共同影响成纤维细胞的活性和功能。
NOTCH信号通路在肺纤维化的发病机制中具有重要作用，逐渐成为研究的热点之一。
通过深入研究NOTCH信号通路在肺纤维化中的作用机制，有望为未来的肺纤维化治疗提供新的思路和方法。
2. 正文2.1 NOTCH信号通路的概述NOTCH信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，它在生物体内起着关键的调节作用。
信号通路讲解
信号通路讲解信号通路（signal pathway）是指当细胞里要发生某种反应时，信号从细胞外到细胞内传递的一种信息，细胞要根据这种信息来做出反应的现象。
这些细胞外的分子信号（称为配体，ligand）包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物等。
信号通路实际上是一种酶促反应通路，通过它，细胞外的分子信号可以经过细胞膜传入细胞内并发挥效应。
在这个过程中，配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体（receptor）上，然后这些受体将信号传递到细胞内。
在细胞内，信号通过一系列的传递和放大过程，最终引起细胞内部的某些变化，如基因表达的改变、细胞代谢的改变等。
信号通路主要包括受体、蛋白激酶、转录因子等成员。
受体是信号通路的起点，能够识别并结合配体，从而启动信号传递过程。
蛋白激酶则是一类磷酸转移酶，通过将ATP的磷酸基转移到特定的蛋白上，从而改变这些蛋白的构象和活性，进一步传递信号。
转录因子则是对基因转录有调节作用的蛋白，能够识别和结合DNA，从而调控基因的表达。
信号通路在细胞的生命活动中起着至关重要的作用。
它们能够响应外界的刺激，将信号传递到细胞内，引起细胞内部的相应变化，从而实现对细胞功能的调控。
同时，信号通路也是药物研发的重要靶点，通过对信号通路的调控，可以实现对疾病的治疗和预防。
常见的信号通路包括Notch信号通路、AMPK信号通路等。
Notch信号通路是一种通过膜蛋白作为配体和受体，介导两个细胞相互靠近接触之后的活化效应的信号通路。
而AMPK信号通路则是一种能够响应细胞压力、能量摄取改变等刺激的信号通路，通过激活AMPK上游激酶来传递信号。
总的来说，信号通路是一种复杂的细胞内信号传递系统，通过它，细胞能够感知外界环境的变化，并做出相应的反应，从而维持细胞的正常生理功能。
Notch信号通路
Notch信号通路简介命名由来：功能下调会导致果蝇翅膀缺刻。
【1】主要功能参与发育过程中的细胞分化。
参与决定细胞命运。
1.影响果蝇与脊椎动物的神经分化。
在果蝇Notum中，Notch首先确定有分化成神经潜能的细胞的数量（lateral inhibition），再决定这些细胞的后代中哪些分化成神经，哪些分化成神经胶质（lineage decisions）。
2.果蝇翅膀中Notch信号通路决定D-V界限，它的缺失可能引起翅的缺刻。
2龄幼虫开始形成背腹间隔，选择基因Ap(apterous)在翅膀的背区表达，诱导Fringe 和Serrate 在背隔间区表达，而Delta则在背腹区均有表达。
在背间隔区，Fringe抑制serrate 的功能，而促进Dl的功能。
所以，serrate在靠近DV界限的腹间隔区激活Notch(没有fringe),而Dl在靠近DV界限的背间隔区激活Notch(fringe激活其活性)。
Notch信号可能与癌症相关。
50% 的T-cell acute lymphoblastic leukaemias中都可以检测到Notch 1的突变。
Notch还参与调控血管的生成。
Notch信号可能与免疫相关。
它可以促进Tαβ细胞的形成，与Gata 3基因协同调控CD4+细胞向Th 1/Th 2 类型的分化[7]，并且可增加外周免疫器官边缘区B 细胞的数量。
¤- Notch信号通路只能影响相邻的细胞。
没有二级信使，信号传递速度快。
¤-相邻细胞可以通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号，从而扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运，影响器官形成和形态发生。
¤-Notch信号在细胞中常被反复激活，决定不同的细胞命运。
（比如神经细胞的分化、比如翅形态建成）【2】信号通路的成员Serrate (Jagged1、Jagged2 in mammals) ★功能：Notch配体，激活受体细胞Notch信号通路。
NOTCH信号调解途径
我们正好研究notch signaling pathway，最近写了一篇综述，可以摘录一点发给你通常来说Notch 信号途径的作用主要是抑制细胞分化。
但是越来越多的发现证明，它的作用方式并不是单一存在的，它可受其它因子或因素的调节。
Notch 信号途径最基础的调节方式是它自身的反馈调节。
果蝇翅膀纹理的发育是Notch 信号途径的反馈调节的典型例子。
在翅膀发育的原基，中心的纹理细胞表达高水平的Delta，而更多的旁侧细胞表达高水平的Notch。
这些细胞依赖Delta的活性，Delta的突变可导致这些区域内Notch表达的下调。
同样，当Delta高表达时，这些区域内Notch的表达也增高。
同时，Delta的表达水平也可受Notch表达的影响，这样Notch信号途径在整个作用过程中就可以有序的、正常的发挥作用。
但目前研究证实，除了存在自身的反馈调节外，Notch信号途径还有许多调节因子在不同阶段发挥作用。
现将它们总结如下。
1 细胞外水平在细胞外水平，Fringe是最早发现的调节分子之一。
Fringe最初被发现是因为它的缺失可导致果蝇翅膀边界发育的异常，随后又在脊椎动物中发现了它的多种同源物，而且其表达与Notch的表达谱一致，提示它可能参与Notch信号过程。
目前已经证明，它是一种由高尔基体产生的糖基转移酶，可结合在Notch受体的第22~36个EGF样序列上，使这个序列编码的O-海藻糖发生转移，从而影响Notch受体与其配体的结合，进而对Notch信号途径进行调节[14] 。
因此，Notch是目前发现的唯一一个利用糖基化来调节活性的受体，这对于今后研究受体的调节提供了一个思路。
Wingless是另一种可在细胞外水平影响Notch 信号途径的基因。
它的在哺乳动物中的同源物是原癌基因Wnt-1。
在体内 Wingless可影响多种基因的表达，如Dfrizzled2、patched、 shaggy和 hairy基因等，因此它也被称作Wingless信号途径，这个途径在果蝇的翅膀和胚胎发育中起非常关键的作用。
Notch信号通路与非小细胞肺癌关系的研究进展
综述Notch信号通路与非小细胞肺癌关系的研究进展许笑南中山大学中山医学院, 广州, 510080摘要：Notch是广泛存在于细胞表面介导细胞间信号传递的一类高度保守的受体蛋白。
Notch信号通路通过细胞间相互作用, 调节生物体的生长发育, 在决定细胞命运、神经系统发生、各器官形成中扮演重要角色。
Notch信号通路的异常也影响着多种恶性肿瘤的发生、发展。
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的恶性肿瘤之一, 有关其发生机制的研究已取得一定进展。
本文就Notch信号通路的组成特点、生理功能以及其在非小细胞肺癌中的作用及相关机制进行综述。
关键词：Notch信号通路；非小细胞肺癌Notch Signal Pathway in Non-small-cell Lung CancerXu Xiao-nanZhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou, China [Abstract]Notch is a kind of receptors anchored on cell membrane and mediates signal transmission between cells. Notch signal pathway regulates organism’s growth and development through cell-cell interaction and plays important roles in deciding cell fate, neural development and organ formation. The abnormity of Notch signal pathway also influence the progression of several cancers. The internal mechanism of Non-small-cell lung cancer (NSCLC), a most prevalent malignant cancer, has been exploited in a degree in some researches. This article briefly reviews the component and physiological function of Notch and its relationship with NSCLC. [Keyword] Notch signal pathway; Non-small-cell lung cancerNotch基因是1917年由遗传学家Morgan 等在果蝇体内发现的1种基因, 因其功能部分缺失导致果蝇翅缘出现锯齿样缺损, 故将其命名为Notch。
神经细胞生成和神经发育中的信号通路
神经细胞生成和神经发育中的信号通路神经细胞生成和神经发育是神经系统发展中极为重要的两个过程，涉及到许多复杂的生物学和化学信号通路。
随着神经科学研究的不断深入，人们对这些信号通路的认识和理解也越来越深刻。
神经细胞生成是指在胚胎和幼年期间，神经前体细胞不断分裂、分化为成熟的神经元细胞的过程。
这一过程的关键在于保持一定的神经前体细胞库，同时确保这些细胞能够分化、定位、连接形成成熟的神经系统。
神经细胞生成的信号通路比较复杂，其中包括许多生物学和化学信号控制因子。
其中最为重要的几个信号通路包括Notch、Wnt和BMP信号通路。
Notch信号通路是调节神经转录因子Differentiation Antagonizing Non-protein coding RNA（DANCR）的关键通路之一。
Notch受体与其对应的配体结合，激活Notch信号通路，最终促进细胞分化和成熟。
在神经细胞生成中，Notch信号通路在维持神经前体细胞配额和避免细胞早期分化方面起着关键作用。
Wnt信号通路则影响神经细胞分化和神经元轴突生长。
在这一信号通路中，Wnt配体与Frizzled（Fz）家族膜受体结合并在细胞膜蛋白Dishevelled（Dvl）的调节下参与神经细胞发育。
激活Wnt信号通路还能够通过促进神经元轴突生长，对神经系统的形态发育起到重要影响。
BMP信号通路对神经细胞生成和神经元成熟都有重要作用。
在神经细胞生成的早期，BMP信号通路通过抑制神经转录因子的表达，促进神经前体细胞向其他类型的细胞分化，如骨骼和肌肉细胞。
而在神经元成熟过程中，BMP信号通路则促进上皮生长因子受体（EGFR）的活化从而抑制神经转录因子的表达，从而促进神经元的成熟和连接。
在神经细胞生成之后，神经发育便是下一个关键过程。
这一过程包括神经系统细胞的定位、连接和组织形成等过程。
与神经细胞生成不同的是，神经发育过程中的信号通路更多涉及神经元轴突的导向和突触形成等过程。
Notch信号通路
Notch信号通路Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻。
在胚胎发育中，当上皮组织的前体细胞中分化出神经元细胞后，其细胞表面Notch配体Delta与相邻细胞膜上的Notch结合，启动信号通路，防止其它细胞发生同样的分化。
当配体和相邻细胞的Notch结合后，Notch被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区ICN，进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。
composed of a short extracellular region, a single transmembrane-pass, and aNotch-mediated juxtacrine signal between adjacent cells.Notch signaling stepsNotch信号通路抑制剂100年以前，Thomas Hunt Morgan发现一种基因突变会导致黑腹果蝇锯齿缘翅膀（notched wing），于是将这个基因命名为Notch，Notch信号通路的研究也就是从这里起步。
现在Notch信号异常已经与多种疾病联系起来，包括肿瘤、CADASIL综合征、Alagille综合征、脊椎肋骨发育不全，Notch信号通路抑制剂已经进入临床研究阶段。
Notch是细胞之间的通讯系统，信息在信号发出细胞与信号接收细胞之间传递，维持组织的发育和稳态。
Notch受体有Notch1、Notch2、Notch3、Notch4四种，而Notch配体有DLL1、DLL3、DLL4、JAG1、JAG2五种，当配体与受体相互作用，Notch受体经过三次剪切，胞内区（NICD）释放出来进入细胞核，激活相关基因转录。
目前的研究发现，造血系统、脉管系统、心脏发育、皮肤分化、脊柱、内耳、肝脏、肿瘤等与Notch信号有关，肿瘤是目前的研究热点，乳腺癌、T细胞白血病等存在Notch1激活/强化突变。
Notch信号调节动脉、静脉发育的平衡，抑制Notch信号会打破脉管系统平衡，肿瘤得不到有效供血，这是一种可能的抗肿瘤机制。
Notch信号通路抑制剂DAPT改善酒精诱导的斑马鱼神经元分化障碍
Notch signaling pathway inhibitor DAPT improves alcohol-induced neuronaldifferentiation impairment in zebrafishYIN Guo 1,LI Rong 2,LIU Yuefei 3,WANG Xiaojing 1,WU Bingyi 11Medical Research Center of Nanfang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510515,China;2Department of Radiation Oncology,Affiliated Cancer Hospital &Institute of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510095,China;3Department of Neurology,Liaocheng People's Hospital,Liaocheng 252000,China摘要：目的探讨Notch 信号通路在胎儿酒精谱系障碍（FASD ）斑马鱼模型的神经元分化及及感觉-运动能力中的作用。
方法首先，将斑马鱼胚胎分为二甲基亚砜（DMSO ）组和50μmol/L 氮-[氮-（3,5-二氟苯乙酰基）-L-丙氨酰]-S-苯基甘氨酸丁酯（DAPT ，Notch 信号通路抑制剂）处理组，检测比较两组斑马鱼的死亡率、孵化率以及畸形率；比较两组斑马鱼的身体长度；利用原位杂交和qRT-PCR 技术检测两组神经干/前体细胞标志物sox2、神经前体细胞分化因子neurogenin1、神经元标志物huc 的表达；检测两组在无刺激、强光、震动刺激情况下的行为学表现。
其次，将斑马鱼胚胎分为DMSO 组、1.5%酒精处理组、DAPT 处理组、酒精和DAPT 联合处理组，利用原位杂交和qRT-PCR 技术检测各组sox2、neurogenin1、huc 的表达，检测Notch 信号通路相关基因（Notch 信号受体notch1a ，促进神经发育的靶基因her8a 及Notch 胞内活性片段（NICD ）的mRNA 表达水平；检测各组在无刺激、强光、震动刺激情况下的行为学表现。
Notch信号通路与缺血缺氧性脑损伤
Notch信号通路与缺血缺氧性脑损伤Notch信号通路广泛表达于无脊椎动物和脊椎动物中[1]，通过局部相邻细胞的受体与配体结合而激活，从而调控各谱系细胞的增殖、分化与凋亡[2]。
在中枢神经系统中，Notch信号通路对调节神经干细胞、神经元及星形胶质细胞的增殖分化具有重要作用[3]。
近期研究发现缺血缺氧性脑损伤时，阻断Notch信号通路可抑制小胶质细胞活化，减少炎症介质的释放，从而减轻脑损伤[4];但同时也有研究表明激活的Notch信号通路对维持血脑屏障的功能具有重要作用[5-7]。
1Notch信号通路1.1Notch受体哺乳动物内Notch受体有四种形式：Notch1，Notch2，Notch3，Notch4;均为I型单次跨膜蛋白。
Notch蛋白由胞外和胞内亚基构成;胞外亚基包括：（1）EGF 样重复序列（epidermal growth factor-like repeats）;（2）LNR重复序列（Lin-12-Notch repeats）。
胞内亚基包括：（1）RAM（RBP-jk associate molecule）序列;（2）ANK （ankyrin）重复序列;（3）NLS（nuclear localizations signals）序列;（4）TAD （transactivation domain）结构;（5）PEST结构（proline，glutamine，serine，threonine-rich domain ）[8-9]。
1.2Notch配体哺乳动物内Notch配体包括两个家族，分别为Jagged，Delta;主要由富含半胱氨酸的DSL （Delta/Serrate/Lag-2）基因序列和表皮生长因子样序列构成[8-9]。
1.3Notch信号通路的激活Notch信号通路通过受体与配体结合而激活，经典的Notch信号通路又称CBF1/RBP-JK（C-promoter binding factor1/recombination signal sequence-binding protein J）依赖途径[1]。
Nocth信号通路
基序 • ④与Notch 受体不同的是, 配体分子的胞浆
区很 • 短, 只有70~ 215个氨基酸残基. • 2020/4/17
Notch 受体 异源二聚体 约300kb的蛋白
• NCR （调节功能） notch1-notch4
• TAD（转录激活区）notch1.notch2与果蝇dnotch
• 2个核定位信号(nuclear localization signal，NLS）
2020/4/17
2020/4/17
转录因子 CSL
• 哺乳动物------CBF1 • 果蝇----------Suppressor of Hairless
2020/4/17
• Notch基因最早于1917年由Thomas Hunt Morgan在果蝇中发现．因其功能部分缺失 会在果蝇翅膀的边缘造成切迹而命名， 1980年此基因首次被克隆出来。
• Notch信号通路是一条影响细胞命运的、保 守而重要的信号转导通路，几乎涉及所有 细胞的增殖和分化活动，在调节细胞分化 ，增殖和凋亡，及一系列生理、病理过程 中都起重要作用。
2020/4/17
• Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL 蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组 成。Notch及其配体均为单次跨膜蛋白。
• 途径可概括为：Delta→Notch→酶切 →ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→ 基因转录。
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2020/4/17
放 Notch 受体的活化形式 NICD
2020/4/17
• 最近研究表明,
信号通路是什么鬼？先给你们讲讲Notch信号通路……
信号通路是什么⿁？先给你们讲讲Notch信号通路……信号通路其实你们应该都有学过，毕竟只要上课没打瞌睡的话，应该都多多少少听过信号通路这个词。
但夏⽼师还是想给你们随便夏季把讲⼀讲信号通路这个问题，毕竟复杂的信号通路确实容易让⼈打瞌睡。
⾸先，我们来看看什么是信号通路。
实际上，说简单点，就是⼀个化合物的信号，传递到细胞，并且引起细胞反应的⼀个过程，差不多就是这样：配体结合到细胞的膜受体上，然后这个结合的信号通过第⼆信使传递到细胞核内，激活细胞核内转录因⼦的转录。
是不是感觉很简单了？当然，今天夏⽼师先给你们讲⼀下信号通路⾥⽐较简单的存在——Notch信号通路:为啥说简单呢，因为Notch信号通路主要起作⽤的就是Notch这个蛋⽩，差不多长这样：Notch分成差不多三个部分：受体部分、跨膜区和膜内的NICD部分。
简单来说就是⼀根这么粗的蛋⽩，完成了膜外受体和信使以及⼊核激活转录的⼯作……最早Notch蛋⽩合成后，会进⼊内质⽹，被糖基化酶进⾏修饰（当然，这些前情提要你们可以忽略）。
接着，就被转⼊到了⾼尔基体⾥，挨上它⼈⽣，不对，是它蛋⽣中的第⼀⼑，就是S1位点的剪切：切完第⼀⼑，Notch成熟并被转到细胞膜上，受体部分冲外，等待另⼀个细胞的配体来结合。
当Notch膜外受体部分和配体结合后，它就要迎来蛋⽣中的第⼆⼑，被ADAM切在S2位点。
这样，受体部分就被完全切掉了，直接被结合的配体拽到另⼀个细胞⾥去了：但是NICD还留了点根，这时就迎来了它蛋⽣中的第三⼑，被γ-那个什么什么酶切掉：光棍的NICD就凭借核定位序列进⼊核膜，激活CSL这个转录因⼦，启动下游基因的转录了：当然，在没有NICD的时候，CSL是被抑制的。
最后，NICD被泛素化降解，CSL失去了NICD后，⼜停⽌转录：整个Notch信号通路的过程⼤概就是这样。
研究Notch信号通路，⽐较常见的⽅法，⼀个是分析Notch信号通路下游基因表达：因为Notch信号通路和别的信号通路不太⼀样，基本不涉及到磷酸化，所以做WB，也只能分析⼀下NICD的表达。
Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用
Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用第四军医大学西京医院麻醉科 710032马磊赵昱侯丽宏陈绍洋摘要：Notch信号通路在神经干细胞分化过程中扮演着重要角色，维持着神经干细胞增殖、分化、凋亡之间的平衡，对细胞分化命运起决定性作用。
本文综述了Notch信号通路的基本组成、激活方式、其主要相关分子以及Notch信号通路在中枢神经系统发生中的作用。
关键词：Notch信号通路；神经干细胞；分化Abstract:Notch signal pathway plays an critical role in differentiation of neural stem cell,which keeps the balance of cell proliferation, differentiation and apoptosis,and determines the cell fate in the differentiation. The paper discussed the basic structure and main components of Notch pathway,the method of activation and the function of Notch signalling in neurogenesis of centrel nerous system.Key words: Notch signal pathway; Neural stem cell; DifferentiationNotch基因首先由Metz等发现, 后因证实该基因功能缺失的果蝇其翅膀边缘会造成一些缺刻(notches)表型而得名[ 1 ]。
研究表明, Notch是一个高度保守的信号通路,广泛表达于无脊椎动物和哺乳动物等多个物种,在多种器官及细胞的发育过程中作为主要的仲裁信号通路决定细胞的命运，并且通过细胞间相互作用的方式精确地调节着细胞的生长、分化及凋亡[ 2 ]。
Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用
Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用引言急性白血病（acute leukemia，AL）是一种由于造血干细胞不受控制增殖和分化所导致的恶性疾病，临床表现为白血病细胞在骨髓和周围血液中的明显增多，并且侵犯周围组织和器官。
目前对于急性白血病的治疗主要是放化疗和造血干细胞移植，但是这些方法都存在着一定的毒副作用和治疗效果不佳的问题。
寻找一种新的治疗方法成为了急性白血病研究的热点之一。
Notch信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，它在多种细胞生长和发育中起着重要的作用。
研究表明，Notch信号通路的异常激活与多种恶性肿瘤的发生和发展有关，包括急性白血病。
针对Notch信号通路的治疗策略成为了治疗急性白血病的一种新思路。
DAPT（N-[(3,5-difluorophenyl)acetyl]-L-alanyl-2-phenylglycine-1,1-dimethylethyl ester）是一种有效的Notch信号通路抑制剂，在之前的研究中已经证明了它对多种恶性肿瘤细胞具有明显的抑制作用。
本文将探讨DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用。
DAPT对急性白血病细胞增殖的影响为了探讨DAPT对急性白血病细胞增殖的影响，我们首先选取了人急性T细胞白血病细胞株Jurkat进行实验。
通过MTT实验和Clone formation实验我们发现，DAPT能够显著抑制Jurkat细胞的增殖，且抑制效果与DAPT的浓度和作用时间呈正相关。
我们还利用细胞周期分析实验证明DAPT能够导致Jurkat细胞G0/G1期细胞比例的增加和S期细胞比例的减少，表明DAPT可能通过影响细胞周期进程来抑制急性白血病细胞的增殖。
DAPT对急性白血病细胞Notch信号通路的影响为了探讨DAPT对急性白血病细胞Notch信号通路的影响，我们利用Western blotting 实验证明DAPT能够显著降低Jurkat细胞中Notch1和Hes1的蛋白表达水平，表明DAPT能够有效地抑制急性白血病细胞中Notch信号通路的活化。
Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用
Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用引言急性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是一种由于骨髓造血干细胞异常增殖和分化引起的恶性肿瘤，是一种以急性进展为主要特点的血液系统疾病。
目前，针对AML的治疗主要包括化疗、放疗、干细胞移植等方式，然而治疗效果并不令人满意，临床疗效有限。
寻找更加有效的治疗方法成为了当下的研究热点之一。
Notch信号通路是一种高度保守的跨膜受体-配体信号通路，在细胞增殖、分化、凋亡和基因转录中发挥重要作用。
在急性白血病中，Notch信号通路的异常激活与AML的发生和发展密切相关，成为了治疗AML的新靶点。
在此背景下，许多研究开始探索Notch信号通路抑制剂对AML细胞的治疗作用，其中DAPT便是一种具有潜力的药物。
DAPT（N-[N-(3,5-二氨基苯基)丙氨酰基]-2-萘酰胺）是一种γ-分泌酶抑制剂，通过抑制Notch信号通路的激活从而影响细胞增殖和凋亡。
近年来，许多研究表明DAPT在AML 细胞中具有明显的抗增殖和凋亡诱导作用，但其具体作用机制尚未完全明确。
本文将就DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用进行综述，以期为AML的治疗提供新的思路和方法。
DAPT对AML细胞增殖的抑制作用AML细胞的异常增殖是造成该疾病严重危害的主要原因之一。
研究表明，DAPT在AML细胞中具有明显的抗增殖作用。
一项研究发现，DAPT可以显著抑制AML细胞系Kasumi-1和HL-60的增殖，并导致细胞周期G0/G1期停滞。
另一项研究表明，DAPT对AML细胞系THP-1和MV4-11也具有类似的抗增殖作用，同时可降低细胞内Notch1和Hey1的表达水平。
这些研究结果表明，DAPT能够有效抑制AML细胞的增殖，从而为AML的治疗提供了新的方向。
结论Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用已经得到了广泛的研究和验证。