降尿酸治疗对血液透析患者氧化应激状态改善作用的探讨

降尿酸治疗对血液透析患者氧化应激状态改善作用的探讨
目的：观察降尿酸治疗对血液透析（HD）患者氧化应激状态的改善作用。

方法：选取51例血尿酸（SUA）>480μmol/L的HD患者作为研究对象，平均年龄（51.3±4.9）岁，平均透析年限（3.7±0.8）年，平均周透析时间（11.6±0.9）h。

收集治疗前后血标本，检测SUA及氧化应激标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）和3-硝基酪氨酸修饰蛋白（3-NT）。

结果：给予降尿酸治疗后，治疗后患者的SUA 值比基线水平（512.4±109.8）μmol/L均显著降低（P＜0.01），氧化应激标志物8-OhdG为（0.97±0.43）ng/ml，较基线水平（1.93±0.94）ng/ml显著降低（P＜0.01），与SUA水平呈正相关，相关系数r为0.608，P＜0.01，而3-NT则无显著性差异[（32.46±9.95）nM vs （29.23±9.63）nM，P=0.104]。

结论：降尿酸治疗可改善血液透析患者的氧化应激状态，值得临床推广应用。

[Abstract] Objective：To investigate the improvement effect of urate-lowering therapy on blood oxidative stress in hemodialysis（HD）patients.Method：51 HD patients who had serum uric acid （SUA）levels above 480 μmol/L in our hospital were selected as research objects，the mean age was （51.3±4.9）years，the mean HD duration was （3.7±0.8）years，the mean dialysis time per week was （11.6±0.9）hours.Blood samples were collected for detecting SUA and oxidative stress markers （8-OhdG and 3-NT）before and after the treatment.Result：After urate-lowering therapy，the level of SUA in HD patients decreased significantly（P＜0.01），comparing with the baseline level （512.4±109.8）μmol/L.The oxidative stress markers 8-hydroxy deoxyguanosine （8-OhdG ）also decreased significantly，comparing with the baseline level [（1.93±0.94）ng/ml vs （0.97±0.43）ng/ml，P ＜0.01]，which were positively correlated with the level of SUA，the correlation coefficient was 0.608，P＜0.01.However，the 3-nitrotyrosine modified protein （3-NT）was not significantly different from its baseline level [（32.46±9.95）nM vs （29.23±9.63）nM，P=0.104].Conclusion：Urate-lowering therapy can ameliorate the oxidative stress status in HD patients，is worthy of clinical application.
[Key words] End-stage renal disease；Hemodialysis；Hyperuricemia；Oxidative stress
高尿酸血症是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸（SUA）水平男性高于420 μmol/L，女性高于360 μmol/L。

过高浓度的SUA超过其溶解度而形成尿酸盐结晶沉积于组织，诱发一系列的病理生理反应。

目前研究发现，高尿酸血症与痛风、糖尿病、慢性肾脏病等多种临床综合征有关，可引发氧化应激损伤；在心脑血管疾病、内分泌疾病等发病机制中发挥重要作用[1]。

血液透析（HD）患者由于残余肾功能几乎为零、尿酸排泄障碍而长期处于高尿酸血症状态，但过高的SUA是否加重HD患者氧化应激仍知之甚少。

有鉴于此，本文探讨通过积极降尿酸治疗是否使HD患者的氧化应激指标发生变化，现具体报告如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年1月-2013年12月在笔者所在医院血液透析室规律治疗的51例血液透析（HD）患者作为研究对象。

所有患者均处于少尿或无尿状态，SUA>480 μmol/L、未曾接受降尿酸治疗，无痛风发作史。

入组前1个月内无利尿剂、激素或NSAID类药物治疗史。

排除标准：年龄80周岁、血糖控制不佳的糖尿病患者、正在接受硫唑嘌呤治疗患者。

51例患者中，男39例，女12例，平均年龄（51.3±4.9）岁，平均透析年限（3.7±0.8）年，平均周透析时间（11.6±0.9）h；疾病分布：慢性肾小球肾炎17例，糖尿病肾病15例，高血压肾损害10例，多囊肾4例，梗阻性肾病5例。

1.2 方法
通过病史采集和体格检查收集研究对象的一般资料。

指导患者低嘌呤饮食，并口服别嘌醇治疗，如果患者对别嘌醇过敏，则改为非布司他治疗，SUA的靶目标值为0.05），见表2；前者与SUA水平呈正相关，相关系数r为0.608，P＜0.01。

图1 研究对象治疗前后血尿酸水平
**与治疗前比较，P＜0.01
3 讨论
随着我国老龄化社会的到来，终末期肾病有日益增多的趋势。

这类人群由于肾脏排泄功能障碍而长期处于高尿酸血症状态，可引发炎症反应、氧化应激等病理生理过程。

慢性高尿酸血症可刺激肾素-血管紧张素系统和抑制内皮-氧化氮释放，导致肾血管收缩及血压升高，是心血管疾病、慢性肾脏病的独立危险因素[2]。

Toda等[3]对11 048名受试者的年度健康检查数据进行横断面和纵向研究，多因素Logistic回归分析显示：年龄、收缩压、舒张压、低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白和血尿酸（危险比：1.66）分别与CKD显著相关，进一步分析1652名受试者连续5年的数据，期间93例患者发展为CKD；多因素Cox 回归分析显示年龄、高尿酸血症（危险比：1.36）是CKD的独立危险因素。

因此，如何有效管理HD患者的血尿酸，对缓解其病理状态至关重要。

目前资料已经显示，高尿酸血症可加重氧化应激状态。

张涛等[4]观察高浓度尿酸对人近端肾小管上皮细胞氧化应激的影响时发现，尿酸干预24 h后细胞活性氧、丙二醛含量较未干预时升高，而超氧化物歧化酶则下降，提示高浓度尿酸可诱导肾小管上皮细胞氧化应激反应。

Akimoto等[5]应用非布司他治疗17例HD患者6个月，结果发现氧化应激标志物8-OHdG较治疗前显著降低，而3-NT 则无显著性差异。

但该研究的病例数较少，且所使用药物非布司他价格昂贵，在我国尚未普及。

本研究选取51例SUA>480μmol/L的HD患者作为研究对象，给予低嘌呤饮
食及别嘌醇降尿酸治疗，患者普遍耐受良好，但亦有3例患者出现过敏反应，1例改为非布司他继续治疗，2例患者因经济原因而退出研究。

结果发现，治疗1个月后患者的SUA值比基线水平显著降低，研究结束后81.6%的患者SUA达到靶目标值。

氧化应激标志物8-OHdG水平较基线值亦显著降低，而3-NT值则无显著变化，造成这一现象的机制目前尚未明了，可能与8-OHdG的产生比3-NT 更依赖于黄嘌呤氧化酶有关。

进一步行相关性分析结果显示，8-OHdG水平与HD患者的SUA值呈正相关，说明高尿酸血症可加重HD患者的氧化应激状态，而降尿酸治疗则使之改善。

本文缺少多中心、随机对照研究资料是其不足之处，有待进一步完善。

参考文献
[1] Dincer H E，Dincer A P，Levinson D J.Asymptomatic hyperuricemia：to treat or not to treat[J].Cleve Clin J Med，2002，69（8）：594，597.
[2] Johnson R J，Kang D H，Feig D，et al.Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease[J].Hypertension，2003，41（6）：1183-1190.
[3] Toda A，Ishizaka Y，Tani M，et al.Hyperuricemia is a significant risk factor for the onset of chronic kidney disease[J].Nephron Clin Pract，2014，126（1）：33-38.
[4]张涛，牛洪琳，康英丽，等.高浓度尿酸对人近端肾小管上皮细胞氧化应激的影响[J].山东医药，2014，54（24）：13-15.
[5] Akimoto T，Morishita Y，Ito C，et al.Febuxostat for hyperuricemia in patients with advanced chronic kidney disease[J].Drug Target Insights，2014，1（8）：39-43.。