恐惧记忆

组蛋白乙酰化与恐惧记忆消散

组蛋白乙酰化是一种有助于基因与环境相互作用的重要表 观遗传修饰机制。抑制组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases, HDACs) 增加组蛋白乙酰化水平有助于基因转 录。HDACs 已证实与神经精神疾病的发生有关，并在学习 记忆中扮演重要角色。 HDACs 靶向抑制剂表现出神经保护 和促进神经再生的作用 。表明 I 和 II 型HDACs 在认知功能 和突触可塑性方面的作用不同，因此在恐惧记忆消散过程 中发挥不同作用。
研究方法

白鼠在进行条件性恐惧记忆训练(足底电击)，重复暴露导致一种对单独 呈现条件刺激的僵直反应（恐惧反应）。为了测试目标重新整合对减 弱恐惧记忆的效果，作者让这些小鼠经历了恐惧消除训练1天或在30天 后（以分别检验最近或遥远恐惧记忆）。在第 1天和第30天进行一次足 底电击, 唤起恐惧记忆。然后进行恐惧记忆恢复测试，采用集中消除范 式和分散消除范式。所有的记忆测试都是将白鼠暴露于训练环境5分钟 而不给予电击。以僵硬不动（恐惧行为）行为作为衡量恐惧记忆的指 标。

源自文库
结论

抑制HDAC2促进了减少遥远的恐惧记忆。CI-994（抑制了HDAC2和其他I 类HDAC）对恐惧调节小鼠的施用导致了显著并持久的遥远恐惧记忆的 减弱。 恐惧消除训练的CI-994治疗也与海马的不同变化有关，包括增加的核染 色质乙酰化作用，不同神经元可塑性相关基因（包括Fos）表达的增加， 对谢弗络脉增强效应的促进，以及树突刺数量的一种增加。这些结果 说明，通过在记忆重新整合的时间窗口下增加了海马中神经元的可塑 性，抑制HDAC促进了遥远恐惧记忆的减弱。
分散消除情况下，最近记忆消除效果明显，遥远记忆以及遥远记忆无 唤醒的情况下效果都不太好，且三者的恐惧再恢复很高。 因此，相比于分散消除，集中消除的效果更好。无论是集中消除还是 分散消除，最近恐惧记忆消除的效果比较明显。


实验过程

然后作者进行了一系列的实验研究，包括利用海马组织进行的核染色 质沉淀（析出）试验表明，在记忆唤醒后，具有遥远恐惧记忆的小鼠 （与具有近期恐惧记忆的小鼠相比）表现出了对于Fos（一种即时早期 基因，在神经元可塑性期间被上调）的启动子下乙酰化作用。此外， 与遥远记忆唤醒形成对照的是，近期记忆的唤醒与通过S-亚硝基化 （促进了核染色质乙酰化作用）的海马HDAC2的失活相联系。 这些发现表明，恐惧消除训练迅速减弱了最近的恐惧记忆，并且在30 天后没有恐惧反应恢复的迹象。在这样的训练后，遥远记忆也立即表 现出了一些减弱，然而线索或背景触发的恐惧反应在30天后又再次出 现，表明原始恐惧记忆的持久化，并意味着单独通过行为训练的目标 重新整合不足以永久削弱遥远恐惧记忆。
结论
记忆能被消除吗？

恐惧体验是一种防御性的情绪过程，对动物和人类具有重要的适应意 义，但是，缺乏对恐惧情绪的有效抑制机制会导致恐惧情绪过分表达 和相应心理障碍的发生，如焦虑综合征，创伤后应激障碍( PTSD)等， 但是有效的减缓长时程的恐惧记忆的方法却很少。 科学家们遗憾地发现，在心理实验中，如果被试在恐惧记忆消退之后， 又重新接受最初所受的“恐惧训练”，他们很快就会恢复对刺激信号 的恐惧。科学家们意识到，这种“恐惧消退”的方法所做的只是让我 们产生新的记忆，但新记忆往往不如旧记忆牢固可靠，容易随着时间 的流逝和环境的变迁而减弱或消失。为此，科学家们一直在寻找一种 真正意义上能够弱化恐惧记忆的方法，在这一过程中，科学家们渐渐 发现了恐怖记忆的弱点。
实验过程

第一步使用暴露消除法，考察最近恐惧记忆和遥远的恐惧记忆在集中 消除和分散消除的情况下是否一样。

结果显示：集中消除情况下，最近记忆和遥远记忆的恐惧行为（CR） 都显著的消除了，但是遥远记忆以及遥远记忆没有恐惧记忆唤醒相比 于最近记忆的恐惧行为恢复（SR）得较多。也就是说在集中消除的情 况下，最近记忆消除效果最好，且没有恐惧行为恢复的现象，而对于 遥远记忆消除也挺明显，但是恐惧恢复现象也挺多。
内侧前额叶皮质 ( mPFC) 与恐惧消除

内侧前额叶皮质 ( mPFC)主要在消退后的测试中起作用。mPFC 的活动 与条件性恐惧反应成负相关。从一些损毁的实验中发现，mPFC 与恐惧 消退过程有关。在恐惧消退学习前电损毁大鼠的腹侧mPFC会使大鼠对 恐惧消退产生抵抗，从而需要更多的学习天数完成恐惧消退过程。毁 损mPFC 的边缘下区( IL) 使得恐惧消退学习的读出过程受损。最新有研 究表明，在恐惧消退后，IL能抑制恐惧反应的表达。电生理方面的实验 结果发现 mPFC 与记忆消退的再现或巩固有关。

表观遗传学：

表观遗传学( epigenetics) 是研究没有DNA序列变化的可遗传的基因表达 的改变。它最早是在1939 年由Waddington在《现代遗传学导论》一书 中提出，当时认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过程。1996 年， 国内学术界开始介绍epigenetics 研究，其中译名有表遗传学、表观遗传 学、表型遗传修饰等10 余种，其中，表观遗传学、表遗传学在科技文 献中出现的频率较高。
恐惧记忆的消退方法

以往的恐惧治疗方法基于两种范式： 消退（extinction）和阻断重新巩 固 （blockade of reconsolidation）。临床上基于消退的治疗方法有暴露 法， 通过只呈现条件刺激而不呈现预期的危险刺激能够弱化恐惧反应。 但是这种方法疗效不持久。而基于阻断重新巩固的方法通常需要药物 来抑制蛋白质合成， 那些药物不能用于人类被试。 提取消退范式对条件性恐惧联结记忆的影响：Monfils 等人设计了一种 行为干涉方法来阻断恐惧记忆的重新巩固。这种方法和消退法的唯一 不同之处是在消退程序实施之前先激活恐惧记忆。他们以小白鼠为被 试，先让小白鼠习得恐惧， 然后一组被试在消退训练之前激活恐惧记 忆。实验发现在重新巩固时间窗口内接受消退训练的小白鼠可以彻底 消退恐惧反应。而另外两个对照组， 一组没有接受激活就给予消退练 习， 另一组在激活后 6 小时后（重现巩固记忆的时间窗口之外）接受 消退训练， 这两组都表现出恐惧的恢复。这种新的行为干涉方法疗效 持久稳定。 并且这种消除恐惧记忆的方法能够只消除激活的恐惧记忆， 而不影响其他记忆。

在睡觉时减少恐惧记忆的新途径

这一发现通过在夜间增加恐惧记忆的反复暴露，潜在地提高治疗恐惧 症的白天暴露疗法效果。研究显示，这一新发现可以在睡眠期间用以 加强治疗恐惧症的效果。 在研究中，15名健康受试者在看到两张不同的面孔时，接受了轻微的 电击。在他们观察每一个面孔而感到震惊时，同时闻到了一种特定的 气味，这样面孔和气味都与恐惧相关。受试者接收到与每一个面孔相 关的不同气味，如木香、丁香、柠檬、薄荷或新胶底鞋味。然后，当 受试者睡着时，与面孔相关的两种气味中的一个被再现，但没有相关 联的面孔和电击。在进入慢波睡眠状态，记忆巩固发生了。 在睡眠过程中，这个特殊的气味再现，重新激活关于面孔的记忆，而 一遍又一遍的重复类似于在暴露疗法中消退恐惧的过程。当受试者醒 来的时候，看到曾在睡眠过程中显现并与特定气味相连的面孔时，他 们的恐惧反应均低于对另一张面孔的害怕程度。


实际上，恐惧记忆或者任何记忆在形成之后的一段时间内并不稳定。 如果在这个时期，给大脑中主管恐惧记忆的“杏仁核”施加电击，往 往恐惧记忆就无法生成。又或者，在恐惧记忆产生后，立刻对被试者 施行“恐惧消退”的疗法，也能干扰其记忆形成。
恐惧记忆消除相关的脑区
杏仁核( Amygdala) 内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC) 海马（Hippocampus）

研究设想

Histone acetylation（组蛋白乙酰化）是一种有助于基因与环境相互作用 的重要表观遗传装饰机制，组蛋白上的一些Lys位点可被乙酰化修饰， 此时染色质处于相对松散构象，转录因子可以结合该区域促进相关基 因的转录，从而影响染色质的空间结构，进而影响基因转录调控。 抑制组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases, HDACs) 增加组蛋白乙酰化 水平有助于基因转录，因此通过使用能够抑制HDAC的抑制剂就可以增 加组蛋白乙酰化水平，从而减少遥远恐惧记忆。 CI-994（抑制了HDAC2和其他I类HDAC）和VEH都能抑制HDAC，然后研 究者在记忆唤醒后注射30mg的CI-994和VEH 。


结果

在集中消除范式下：注射CI-994和VEH之后都出现CR的消除，但VEH和 CI-994在无记忆唤醒的情况出现SR的反应，CI-994在有记忆唤醒的情况 下没有出现显著的SR。 在分散消除范式下：注射CI-994在有记忆唤醒的情况下CR减少，而SR没 有出现。 总之，注射CI-994和VEH之后都出现CR的消除，但是CI-994在集中消除 和分散消除情况下都没有SR的恢复。因此CI-994比VEH更有助于遥远记 忆的消除。
Epigenetic Priming of Memory Updating during Reconsolidation to Attenuate Remote Fear Memories 记忆更新的表观遗传学活化：通过记忆重塑来减少 遥远的恐惧记忆
干加裙
内容
相关简介 恐惧记忆相关的脑区 恐惧记忆的消退方法 本文涉及的一些概念 实验过程 结果
Prefrontal Cortex (mPFC)
海马（Hippocampus）与恐惧消除

海马是参与恐惧消退调节的重要结构。在消退训练之前，局部给予背 侧海马 Muscimol(一种 GABA 能神经元抑制剂)，最终导致已消退的恐惧 行为再度出现( 即消退习得受损)，这表明海马参与了恐惧消退记忆的习 得。其中细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK5)通路、突触结构、神经细胞及 一些受体分子在恐惧消退中起作用。 最新的研究表明 ，恐惧消退训练 后海马突触功能增强， 这有利于消退记忆的长期保持。 海马的神经再 生在恐惧消除学习和长时记忆过程中起着关键性作用。


谢谢！
杏仁核( Amygdala) 与恐惧消退

大量动物和人类研究结果表明 ，杏仁核是恐惧消退的重要位点。它还 可能是条件性恐惧消退记忆获得过程的关键脑区。杏仁核内多种系统 和介质参与了恐惧消退，其中N－甲基－D－天冬氨酸受体(NMDA受体) 系统、内源性大麻类(Endocannabinoid)物质系统和γ－氨基丁酸(GABA) 介质突触传递在恐惧消退中的作用。NMDA 受体与学习和记忆的突触 可塑性有关。药理性促进或阻断 NMDA 受体的活动能够加强或延迟恐 惧的消退。