肝癌靶向药物治疗的研究进展
肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展
肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展许智婷【摘要】肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差的临床特点,临床发现时大多已属晚期.随着对HCC分子信号通路研究的不断深入,靶向治疗在治疗晚期HCC方面已表现出明显优势,多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼已在临床上广泛应用.本文归纳了HCC 治疗的分子靶点、靶向治疗药物的作用机制、临床疗效、毒性作用和不良反应以及联合治疗方面的进展,并探讨目前研究中存在的机遇和挑战,以期为临床用药和进一步研究提供参考.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2019(046)002【总页数】5页(P276-280)【关键词】肝细胞癌(HCC);靶向治疗;酪氨酸激酶抑制剂;分子靶点;索拉非尼【作者】许智婷【作者单位】复旦大学附属中山医院超声科上海200032;上海市影像医学研究所上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌最常见的原发形式,也是仅次于肺癌和胃癌的全球第三大致死癌症类型。
全世界每年因HCC死亡人数超过74.5万,中国占55%[1]。
常用的肝癌治疗方案包括肝切除、肝移植、射频消融、经动脉化疗栓塞和放射性栓塞术,但大多数肝癌患者在晚期才被诊断,BCLC C期患者大多已丧失手术机会。
靶向治疗是在细胞分子水平上,针对致癌位点来设计相应的药物,药物进入体内会特异性地与致癌位点结合并发生作用,使肿瘤细胞死亡。
酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是目前唯一被美国FDA批准的HCC靶向治疗药物[2]。
在HCC的发生过程中,有几种分子相关的信号通路可以被激活,这些通路参与细胞分化(如Wnt)、增殖(如EGF、IGF、HGF/C-MET、RAF/MEK/ERK)、存活(如Akt /m-TOR)、血管生成(如VEGF、PDGF、FGF),有助于肿瘤生长和转移[3],为HCC 的靶向治疗提供了潜在的分子靶标。
肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展
基金项目：国家自然科学基金（３０９６０４６１）作者简介：高苗苗（１９８７－），女，硕士，研究方向：天然药活性成分的药用研究。
通信作者：木合布力·阿布力孜，男（维吾尔族），教授，博士（法国），博士生导师，研究方向：天然药活性成分的药用研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｏｕｒｂｏｕｌ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ。
肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展高苗苗，徐芳野，木合布力·阿布力孜（新疆医科大学药学院药物化学有机教研室，乌鲁木齐 ８３００１１）中图分类号：Ｒ９１４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－５５５１（２０１２）０２－０１４６－０７ 肝癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）是常见的消化系统肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐渐上升趋势，已成为仅次于胃癌和食道癌的第三大常见恶性肿瘤。
手术、化疗和放疗是目前肝癌治疗中的三大常规方法，其中肝癌的药物治疗仍是主要手段之一。
目前在临床上使用的肝癌传统化疗药物最大缺点是缺乏组织选择性，在体内广泛分布，因此在发挥疗效的同时往往产生较严重的全身性毒副作用，如骨髓抑制（白细胞下降，免疫抑制、乏力）、消化道上皮细胞的毒性（恶心呕吐）和毛发细胞的毒性（毛发脱落）等，从而严重影响化疗效果。
因此，寻找疗效较高而毒副作用较小的新型抗癌药物研究已成为肝癌化疗创新药物研究中的重点问题。
靶向抗肿瘤药物在减少传统化疗药物的全身性毒副作用和提高疗效方面具有一定的优越性，因为此类药物具有特定的组织分布特征，在靶向载药系统的作用下，可将药物有效地输送至肝脏的病变部位，提高药物在病灶部位的局部浓度，最大程度的减少药物在全身平均分布，减少用药剂量和给药次数，从而可提高药物的治疗指数，降低其全身性严重毒副作用。
分子生物学和药物设计技术的迅速发展对肝癌的新治疗靶点的寻找及肝靶向抗癌药物设计研究提供重要基础。
本文结合作者的研究领域，就肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展作一综述。
１ 肝癌治疗靶点及治疗药物肝癌新治疗靶点的发现对治疗肝癌的创新药物设计提供重要线索和途径。
肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展
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１７ ４
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第 ３ ５卷 第 ２期 ２１ ０ ２年 ２ 月
新 疆 医 科 大 学 学 报
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肝癌靶向治疗的新进展与应用
肝癌靶向治疗的新进展与应用肝癌是一种具有高度恶性度的肿瘤疾病，在世界范围内造成了很大的威胁。
肝癌的治疗一直以来都不是很有效，但是近年来，肝癌的靶向治疗逐渐受到关注，取得了很大的进展。
本篇文章将会介绍一些肝癌靶向治疗的新进展和应用，希望能够对读者有所帮助。
一、肝癌靶向治疗的概念肝癌靶向治疗是指通过针对肝癌细胞内某些特定的分子靶点进行干预，从而达到治疗肝癌的目的。
相比于传统化疗，肝癌靶向治疗不但能够减轻患者的痛苦，还能够提高治愈率和生存率，同时还能够降低副作用的发生率。
二、肝癌靶向治疗的新进展随着生物技术和分子生物学的发展，肝癌靶向治疗也取得了很大的进展：1.免疫治疗药物免疫治疗药物是目前最具发展潜力的治疗肝癌的方法之一。
和传统的化疗药物不同，免疫治疗药物不会对患者身体的健康造成严重威胁。
免疫治疗药物可以通过激活患者自身的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
2.基因治疗基因治疗是指将人工制备的基因剪切后再重新组合成可以切入肝癌细胞的细胞中，从而促进肝癌的死亡。
由于基因治疗具有针对性，因此其治疗效果得到广泛的认可。
3.靶向治疗药物靶向治疗药物是一种新型的治疗肝癌的药物，这种药物能够在肝癌细胞内对某些分子进行定向攻击，从而促进肝癌的死亡。
靶向治疗药物具有一定的优势，它不会对患者身体的健康造成严重的威胁，同时还可以提高治愈率和生存率。
三、肝癌靶向治疗的应用肝癌靶向治疗可以通过药物、手术、放射性核素等多种方式进行应用。
其中，药物类肝癌靶向治疗药物的应用得到了最广泛的认可。
1.索拉非尼索拉非尼是一种新型的肝癌靶向治疗药物，已经被应用到临床实践中。
索拉非尼具有很强的抗血管生成和抗肿瘤活性，能够有效地控制肝癌的发展和转移。
2.贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对肝癌的免疫治疗药物，具有很强的针对性，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
贝伐珠单抗可以通过改善患者的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
3.阿帕替尼阿帕替尼是一种针对肝癌的靶向治疗药物，能够对肝癌细胞内的某些分子进行有针对性的攻击，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
肝癌的靶向药物治疗新进展
肝癌的靶向药物治疗新进展肝癌是一种常见的恶性肿瘤，具有高度侵袭性和复发性。
传统的治疗方法如化疗和手术切除存在一定的局限性。
然而，随着科技的不断发展，肝癌的靶向药物治疗逐渐成为治疗肝癌的新选择。
本文将介绍肝癌靶向药物治疗的新进展。
一、肝癌的靶向治疗方法肝癌靶向治疗是根据肿瘤发生和发展的分子机制进行治疗，通过针对肿瘤细胞内特定分子靶点进行干预，以达到治疗效果。
目前常用的靶向治疗方法主要包括抗血管生成疗法、表面受体抑制剂和细胞信号转导抑制剂。
1. 抗血管生成疗法抗血管生成疗法是通过靶向抑制肝癌血管生成，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
其中最常用的药物是“索拉非尼”，能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的信号通路，阻断血管生成。
2. 表面受体抑制剂表面受体抑制剂主要作用于肿瘤细胞表面的特定受体，通过靶向抑制特定受体的信号转导途径，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
常见的表面受体抑制剂包括“索拉非尼”和“阿法替尼”，它们能够抑制肝癌细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，阻止肿瘤细胞的增殖和转移。
3. 细胞信号转导抑制剂细胞信号转导抑制剂主要是干扰肝癌细胞内的信号传导通路，阻断肿瘤细胞的生长和转移。
常见的细胞信号转导抑制剂包括“埃克替尼”和“吉非替尼”，它们能够靶向抑制肝癌细胞内关键信号通路，如表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），从而达到抑制肿瘤的目的。
二、肝癌靶向药物治疗的新进展肝癌靶向药物治疗在近年来取得了一系列新的进展，不断提高了肝癌的治愈率和生存率。
1. 结合多靶点的综合治疗近年来，研究人员发现肝癌的发生和发展通常与多个信号通路的异常活化有关，单一靶点的治疗效果有限。
因此，结合多个靶点进行综合治疗成为一种新的策略。
通过联合应用不同的靶向药物，可以同时抑制多个信号通路，提高治疗效果。
研究结果显示，结合应用索拉非尼和埃克替尼的联合治疗在不同程度的抑制肝癌细胞增殖和转移中显示出较好的疗效。
肝癌的药物治疗进展及展望
肝癌的药物治疗进展及展望肝癌是一种恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都呈上升趋势。
早期肝癌往往没有明显症状，导致很多患者在确诊时已经处于晚期。
传统的治疗方式包括手术切除、肝移植、射频消融和化疗等，但疗效并不理想。
随着科技的进步，肝癌的药物治疗也在不断取得新的进展，为患者带来了希望。
一、靶向药物治疗的突破靶向药物是指通过干扰肿瘤细胞内特定的信号通路，抑制肿瘤生长和扩散的药物。
在肝癌的治疗中，靶向药物的应用取得了显著的突破。
其中，多潘立酮是一种口服的多靶点抑制剂，可以抑制肝癌细胞的增殖和血管生成，延长患者的生存期。
索拉非尼是另一种常用的靶向药物，它通过抑制肿瘤血管生成和细胞增殖，改善肝癌患者的预后。
二、免疫治疗的新突破免疫治疗是通过调节机体免疫系统，增强对肿瘤的免疫应答，达到治疗肿瘤的效果。
近年来，免疫检查点抑制剂的应用在肝癌治疗中取得了重要突破。
例如，抗PD-1抗体能够解除肿瘤细胞对免疫的抑制，激活机体免疫系统，增强对肝癌的攻击能力。
临床研究显示，抗PD-1抗体在晚期肝癌患者中表现出了显著的疗效，提高了患者的生存率。
三、药物联合治疗的前景单一药物治疗在肝癌治疗中存在一定的局限性，易导致肿瘤产生耐药性。
因此，药物联合治疗成为了一种重要的策略。
目前，许多研究正在探索不同药物的联合应用方式。
例如，联合靶向药物和免疫治疗，可以通过不同途径同时抑制肿瘤的生长和扩散，提高治疗效果。
此外，联合化疗和放疗也是一种常见的治疗方式，可以通过不同机制同时作用于肿瘤细胞，达到更好的治疗效果。
总结起来，肝癌的药物治疗正处于不断进步的阶段。
靶向药物的应用为肝癌患者带来了新的希望，免疫治疗的突破为晚期患者提供了更多的治疗选择。
此外，药物联合治疗的前景也十分广阔。
然而，肝癌的治疗仍然面临着许多挑战，包括药物耐药性和副作用等问题。
因此，未来的研究应该继续深入探索肝癌的发病机制，寻找更加有效和安全的治疗策略，为肝癌患者提供更好的生存机会。
靶向药物治疗肝癌的最新进展
靶向药物治疗肝癌的最新进展肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下。
传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗等，然而，这些治疗方法对于晚期肝癌患者的疗效有限。
随着分子生物学和肿瘤学的发展，靶向药物治疗肝癌成为了研究的热点之一。
本文将介绍靶向药物治疗肝癌的最新进展。
1. 肝癌的分子靶点肝癌的发展过程中涉及多个信号通路和分子靶点的异常表达。
其中，EGFR （表皮生长因子受体）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）、mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）和PD-1（程序性死亡受体1）等靶点被广泛研究，并成为靶向药物治疗肝癌的重要靶点。
2. 靶向药物的分类靶向药物主要分为抗EGFR药物、抗VEGFR药物、mTOR抑制剂和免疫检查点抑制剂等几类。
抗EGFR药物如厄洛替尼和吉非替尼可以通过抑制EGFR信号通路来抑制肿瘤生长和扩散。
抗VEGFR药物如索拉非尼和阿帕替尼可以通过抑制血管生成来阻断肿瘤的供血，从而达到治疗的效果。
mTOR抑制剂如雷帕霉素可以抑制mTOR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
免疫检查点抑制剂如PD-1抗体可以激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤的免疫攻击。
3. 靶向药物的临床应用近年来，多项临床研究表明，靶向药物在肝癌治疗中显示出了良好的疗效。
例如，索拉非尼作为一种口服抗VEGFR药物，已被广泛应用于晚期肝癌的治疗。
研究显示，索拉非尼可以显著延长患者的生存期和无进展生存期。
另外，PD-1抗体如帕博利珠单抗也已在肝癌治疗中取得了一定的突破，其可以显著提高患者的总生存期。
4. 靶向药物的副作用和发展趋势尽管靶向药物在肝癌治疗中显示出了良好的疗效，但其也伴随着一定的副作用。
常见的副作用包括高血压、皮肤反应和肝功能异常等。
此外，由于肝癌的异质性和耐药性问题，单一靶向药物疗效有限，因此，联合应用多种靶向药物成为了未来的发展趋势。
总结起来，靶向药物治疗肝癌在最新的研究中取得了显著的进展。
肝癌诊疗新进展2024
肝癌诊疗新进展2024摘要原发性肝癌是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病。
免疫治疗联合靶向药物（以下简称靶免联合治疗）在肝癌中的突破性进展开创了肝癌治疗新时代。
当前，以免疫治疗为基础的联合治疗已经贯穿于肝癌全线治疗，特别是近期在新辅助治疗、转化治疗、术后辅助治疗、联合局部治疗等方面的探索取得诸多成效，进一步提高了患者预后。
尽管如此，无论是靶免联合治疗还是双免疫治疗，总体应答率仍有待进一步提高，精准选择有效人群仍未实现。
尤其是原发性耐药以及获得性耐药问题更是目前迫切需要解决的重大临床和科学问题，肿瘤基础理论的突破、治疗新靶点的鉴定、制药工业的创新研发、敏感耐药机制的解析等各方面齐头并进显得尤为关键。
笔者深入阐述肝癌临床和转化治疗研究创新进展，以期为学界开展相关研究提供参考。
关键词肝肿瘤；靶向治疗；免疫治疗；耐药；预后原发性肝癌是我国发病率排第4位、死亡率排第2位的恶性肿瘤[1 1据估计，到2025年，我国新发患者病例数将达46万例／年，将是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病[21肝细胞癌（以下简称肝癌）占原发性肝癌的75%~85%，我国肝癌多数以HBV相关肝病为疾病背景，以肿瘤低分化、进展迅速、预后不良为特征[3 1我国国家卫生健康委员会发布《原发阳汗癌诊疗指南(2022年版）》（以下简称中国指南）以来，在肝癌规范化诊断与治疗基础上，其临床和转化治疗研究的创新进展，特别是系统治疗在联合治疗策略围手术期应用、敏感或耐药机制以及预后标志物的不断探索为进一步提高疗效并实现精准治疗带来新希望[41笔者阐述肝癌临床和转化治疗研究创新进展，以期为学界开展相关研究提供参考。
一、肝癌新辅助治疗与转化治疗对千肝脏储备功能良好的中国肝癌临床分期(Chi naliver cancer staging, CNL C)为CNL C I a期、lb期和Ila期的肝癌，中国指南推荐手术切除为首选治疗方式。
而对千外科学不可切除的CNL C I a期、lb期、II a期和外科学可切除的CNL C Il b期、ma期肝癌，中国指南建议采用多模式、高强度治疗策略以达到转化治疗效果。
肝癌分子靶向治疗的研究现状和发展趋势
肝癌分子靶向治疗的研究现状和发展趋势肝癌是一种严重的癌症疾病，全球每年约有70万人死于肝癌。
肝癌的治疗一直是医学界关注的重点。
目前，传统的治疗方法主要是手术切除、放疗、化疗等，但由于肝癌的发展通常在初期难以发现，因此很多患者在确诊时已经步入中期或晚期，传统治疗方法对这些患者的治疗效果相对较差。
随着分子生物学、基因工程和生物信息学的发展，肝癌分子靶向治疗逐渐成为了肝癌治疗领域的研究热点。
肝癌分子靶向治疗的原理是利用肝癌细胞内某些特定分子的生物学作用来控制或抑制肝癌细胞的增殖、侵袭、转移等生命活动。
分子靶向治疗相比于传统疗法，具有创伤小、不易产生副作用、作用快速、有效率高等优点。
目前，肝癌分子靶向治疗主要以靶向蛋白和靶向信号通路为主。
这些靶向物质包括EGFR、VEGF、mTOR、VEGFR、PI3K、AKT 等，在不同的阶段发挥不同的作用。
例如，在增殖期的肝癌细胞中，靶向VEGF的药物可以抑制肝癌细胞的新生血管生成，从而阻止肝癌细胞的生长。
靶向ERBB2的药物则可以抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，缓解患者的痛苦。
随着肝癌分子靶向治疗的研究深入，越来越多的新药物被开发出来。
例如，索拉非尼是一种口服多靶点抗肿瘤药物，已经被FDA批准用于治疗转移性肝癌。
索拉非尼是一种抑制多种靶点的药物，可以同时抑制VEGF、PDGF等生长因子受体，从而减缓肝癌细胞的生长。
另外，利妥昔单抗是一种单克隆抗体药物，主要靶向ERBB2受体，已经被批准用于治疗HER2阳性的晚期转移性乳腺癌，目前正在进行针对肝癌的二期临床试验。
肝癌分子靶向治疗的研究未来面临的挑战主要包括以下三个方面。
首先是多靶向抗癌药物的研究。
目前已知的多靶向抗癌药物可同时靶向多个信号通路和蛋白，但其可能会产生更高的副作用。
因此，如何准确控制药物剂量，减少副作用成为研究重点。
其次是针对肿瘤细胞异质性的研究。
由于肝癌细胞的异质性，不同的患者甚至同一患者不同的病灶对药物的反应可能不同，因此如何精准筛选患者并进行个性化治疗，需要更深入的研究。
晚期肝癌靶向及免疫治疗的研究进展
移植这些治疗方式便失去指征遥 值得注意的是袁全身 系统治疗袁包括新型分子靶向药物和免疫检查点抑制 剂的问世袁为 HCC 患者带来了希望遥 已进行的域/芋 期临床试验为上述药物治疗晚期肝癌提供了有力的 循证依据遥 1 分子靶向治疗 1.1 仑伐替尼的作用机制
血管生成在肿瘤生长中起着至关重要的病理作 用[4]袁而受体酪氨酸激酶渊RTK冤信号通路已被确定为 血管生成的关键调节因子袁包括在内皮细胞或血管壁 细胞中表达的血管内皮生长因子受体 渊VEGFR冤袁成 纤维细胞生长因子受体渊FGFR冤袁人肝细胞生长因子 受 体 渊HGFR冤袁 血 小 板 生 长 因 子 受 体 渊PDGFR冤袁 内 皮 细胞 TEK 酪氨酸激酶渊TIE2冤和肝配蛋白渊EPH冤介导 的信号通路[4]遥而仑伐替尼靶向作用于参与肿瘤血管生
[摘要] 原发性肝癌渊Hepatocellular Carcinoma HCC冤在世界范围内发病率高遥 HCC 患者一旦出现相应症状或发现
影像学证据袁疾病大多已介晚期遥 选择性肝动脉化疗栓塞尧射频消融尧手术切除尧肝移植这些方式对晚期肝癌患者
已失去治疗指征遥 而新型分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的问世袁为 HCC 患者带来了希望遥 该文对上述两类
原发性肝癌 渊Hepatocellular Carcinoma HCC冤是 肝脏最常见的恶性肿瘤袁也是全世界范围内第二大癌 症相关死亡原因[1]遥 乙型肝炎病毒尧酒精尧丙型肝炎病 毒导致的肝硬化是 HCC 发生的主要危险因素遥 东南亚尧 非 洲 撒 哈 拉 沙 漠 以 南 地 区 乙 肝 病 毒 感 染 率 高 袁HCC 罹患率高曰而在日本尧美国尧欧洲部分地区袁丙肝病毒 感染是罹患 HCC 的首要危险因素[1-3]遥
HCC 患者一旦出现相应症状或影像学检查提示 肝脏占位病灶袁疾病大多已介晚期袁伴肝内或肝外转 移遥 选择性肝动脉化疗栓塞尧射频消融尧手术切除尧肝
肝癌的靶向治疗和免疫疗法的最新进展
肝癌的靶向治疗和免疫疗法的最新进展近年来，肝癌的治疗方法中的靶向治疗和免疫疗法取得了一系列的重要突破。
这些新的治疗方法为肝癌患者提供了更好的治疗选择，帮助他们延长生存期和提高生活质量。
本文将对肝癌的靶向治疗和免疫疗法的最新进展进行探讨。
一、靶向治疗靶向治疗是指利用特定的药物或其他物质针对肿瘤细胞的关键分子靶点进行治疗。
这种治疗方法相较于传统的化疗和放疗更为精准，并且在治疗过程中对正常细胞的毒副作用较小。
近年来，一系列靶向治疗药物在肝癌治疗领域取得了成功。
其中，最为重要的是多吉美（Sorafenib）和雷洛替尼（Lenvatinib）。
这两种药物都是多靶点抑制剂，通过抑制肿瘤细胞的生长和扩散来发挥治疗作用。
临床研究表明，多吉美和雷洛替尼可以显著延长肝癌患者的生存期，提高治疗效果。
除了多吉美和雷洛替尼，还有一些正在研发中的靶向治疗药物也显示出很大的潜力。
例如，卡戴珊（Cabozantinib）和雷尼替尼（Regorafenib）等药物在临床试验中表现出良好的疗效，可能成为未来肝癌治疗的重要选择。
二、免疫疗法免疫疗法是利用激活机体免疫系统来攻击肿瘤细胞的一种新型治疗方法。
通过调节患者自身的免疫功能，增强机体对肿瘤的抵抗能力。
在肝癌的免疫疗法中，最为关键的是抗PD-1免疫检查点抑制剂。
这些药物可以抑制肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1受体结合，从而激活患者的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
临床试验显示，抗PD-1免疫检查点抑制剂可以显著提高肝癌患者的生存率，并且在治疗过程中的毒副作用较小。
除了抗PD-1免疫检查点抑制剂，其他免疫疗法也在肝癌治疗中得到了广泛的应用和研究。
例如，肿瘤疫苗、CAR-T细胞疗法和细胞因子疗法等都取得了一些积极的治疗效果。
三、靶向治疗和免疫疗法的联合应用近年来的研究发现，靶向治疗和免疫疗法的联合应用可以取得更好的治疗效果。
靶向治疗可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散，而免疫疗法可以增强机体的免疫功能，两者相辅相成，提高肝癌患者的生存率和治疗效果。
肝癌靶向联合免疫治疗耐药后的二线治疗方案研究进展
·综述·DOI：10.12449/JCH240227肝癌靶向联合免疫治疗耐药后的二线治疗方案研究进展张天奇1，2，曹钰哲1，2，左孟轩1，2，顾仰葵1，21 中山大学肿瘤防治中心，微创介入治疗科，广州 5100602 华南恶性肿瘤防治全国重点实验室，广州 510060通信作者：顾仰葵，***************.cn（ORCID： 0000-0002-6689-7338）摘要：近年来，靶向和免疫单药及联合治疗晚期肝癌的临床研究为一线用药方案选择提供了丰富的疗效与安全性证据。
然而，对于肝癌二线治疗方案的选择，目前各项临床指南尚无统一意见，原因在于现有循证医学证据局限于索拉非尼失败后的选择，而对于新的一线方案，如靶向免疫联合治疗肝癌耐药后的二线治疗方案，依然缺乏高证据等级的临床试验结论。
本文回顾了目前临床试验研究结果，根据药物作用的不同机制，对靶向免疫一线治疗耐药后肝癌二线治疗方案的研究进行了归纳，并系统总结近年研究进展。
对于一线靶免联合治疗耐药的肝癌患者，靶向联合治疗、免疫双抗治疗均有望提高疗效、改善生存，未来还需更多前瞻性临床研究数据，为靶免联合治疗耐药的肝癌患者提供有效、安全的治疗方案。
关键词：癌，肝细胞；药物疗法；抗药性，肿瘤基金项目：广州市科技计划项目（2024A04J4245）；广东省自然科学面上项目（2020A1515011539）Research advances in second-line therapies for hepatocellular carcinoma after resistance to targeted therapy combined with immunotherapyZHANG Tianqi1，2，CAO Yuzhe1，2，ZUO Mengxuan1，2，GU Yangkui1，2.（1. Department of Minimally Invasive Interventional Therapy， Sun Yat-sen University Cancer Center， Guangzhou 510060， China； 2. State Key Laboratory of Oncology in South China，Guangzhou 510060， China）Corresponding author： GU Yangkui，***************.cn（ORCID： 0000-0002-6689-7338）Abstract：In recent years，clinical studies on targeted therapy and immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma used alone or in combination have provided abundant evidence on efficacy and safety for the selection of first-line therapies. However， no consensus has been reached on the selection of second-line therapies in various clinical guidelines for hepatocellular carcinoma，which is caused by the fact that existing evidence is limited to the options after failure of sorafenib and that there is still a lack of high-level evidence for new first-line therapies such as second-line therapies after resistance to targeted therapy and immunotherapy for hepatocellular carcinoma. This article reviews the results of current clinical trials and summarizes the studies on second-line therapies for hepatocellular carcinoma after resistance to first-line targeted therapy and immunotherapy for hepatocellular carcinoma based on the different mechanisms of action of drugs， as well as the research advances in recent years. For hepatocellular carcinoma patients with resistance to first-line targeted therapy and immunotherapy， targeted combination therapy and dual-immune therapy are expected to improve treatment outcome and survival， and more prospective clinical studies are needed in the future to provide effective and safe treatment regimens for hepatocellular carcinoma patients with resistance to targeted therapy and immunotherapy. Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Drug Therapy； Drug Resistance， NeoplasmResearch funding：Guangzhou Science and Technology Program Civic Technology Research Plan （2024A04J4245）； Natural Science Foundation of Guangdong Province （2020A1515011539）原发性肝癌是全球常见的消化系统恶性肿瘤，每年约有90.6万新发病例，约83.0万死亡病例。
肝癌的分子靶向治疗策略的研究进展
肝癌的分子靶向治疗策略的研究进展肝癌是一种具有高度恶性和复杂性的肿瘤，其治疗一直是医学界的难题。
近年来，随着分子生物学和遗传学的快速发展，肝癌的分子靶向治疗策略取得了显著的研究进展。
本文将重点介绍肝癌分子靶向治疗的研究进展。
1. 肝癌的分子机制肝癌的发生发展与多个信号通路的异常激活和基因突变密切相关。
其中，Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR和Ras/Raf/MEK/ERK等信号通路的异常激活在肝癌的发生中起着重要作用。
此外，肝癌细胞的增殖、侵袭和转移也与多个细胞因子和细胞外基质相关。
2. 分子靶向治疗的基本原理分子靶向治疗是通过干扰肿瘤细胞的特定分子靶点，阻断肿瘤细胞的生长和转移能力，从而达到治疗肝癌的目的。
该治疗策略可以减少对正常细胞的损害，提高治疗效果。
3. 分子靶向治疗的研究进展3.1 靶向Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路在肝癌中起着重要作用。
近年来，研究人员发现了一些靶向该信号通路的药物，如Wnt抑制剂、β-catenin抑制剂等。
这些药物可以抑制肝癌细胞的增殖和侵袭能力，具有潜在的治疗价值。
3.2 靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K/AKT/mTOR信号通路在肝癌中也扮演着重要角色。
研究人员发现，PI3K 抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂等靶向该信号通路的药物可以有效抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，并促进肿瘤细胞凋亡。
3.3 靶向Ras/Raf/MEK/ERK信号通路Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的异常激活在肝癌中也常见。
研究人员发现，针对该信号通路的抑制剂可以有效抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，具有潜在的治疗效果。
4. 分子靶向治疗的挑战与前景尽管分子靶向治疗在肝癌中取得了一定的研究进展，但仍面临着一些挑战。
首先，肝癌的异质性和复杂性使得单一靶点治疗的效果有限。
其次，药物的耐药性也是制约治疗效果的重要因素。
因此，未来的研究需要进一步探索多靶点联合治疗的策略，并寻找新的靶点和药物。
肝癌的药物治疗新进展
肝癌的药物治疗新进展肝癌是一种严重的恶性肿瘤，其治疗一直是医学领域的难题。
然而，近年来药物治疗领域取得了一系列的新进展，为肝癌患者带来了新的希望。
本文将介绍肝癌药物治疗的新进展，并探讨其对肝癌治疗的意义。
1. 靶向药物治疗靶向药物治疗是近年来肝癌治疗的重要突破。
通过针对肝癌细胞上的特定靶点，抑制肿瘤生长和扩散，许多靶向药物已经在临床上得到应用。
其中，多种酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼、雷尼替尼等被证明对肝癌具有显著的疗效。
此外，抗血管生成药物如贝伐单抗、阿昔替尼等也被广泛应用于肝癌的治疗中。
靶向药物的出现，不仅提高了肝癌的治愈率，还有效延长了患者的生存期。
2. 免疫治疗免疫治疗是近年来备受瞩目的肝癌治疗方法。
肝癌患者通常伴随着免疫系统功能减弱，导致肿瘤逃避免疫监视，抑制免疫细胞的杀伤作用。
针对这一问题，研究人员开发出一系列的免疫治疗药物，如PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。
这些药物通过恢复免疫系统的活性，增强免疫细胞对肝癌细胞的攻击，取得了显著的疗效。
免疫治疗为那些传统治疗无效的肝癌患者提供了新的治疗选择。
3. 基因治疗基因治疗是肝癌治疗领域的又一新进展。
通过改变肝癌细胞内的基因表达以达到治疗效果的目的，已成为研究人员的研究重点。
如CAR-T细胞治疗，将患者自身的T细胞“改造”成能够主动识别和攻击肝癌细胞的“超级细胞”，在临床试验中取得了显著的治疗效果。
此外，基因药物治疗、基因编辑等技术也为肝癌治疗带来了新的可能性，为患者提供了更精准、个体化的治疗方法。
4. 多种治疗手段的综合应用肝癌治疗的新进展不仅仅局限于单一的药物治疗，而是多种治疗手段综合应用的结果。
放化疗、手术切除、介入治疗等传统治疗手段仍然在肝癌治疗中发挥重要作用。
而与靶向药物、免疫治疗，以及基因治疗的结合，则在提高治疗效果的同时，减轻了患者的副作用、改善了生活质量。
综上所述，肝癌的药物治疗在近年来取得了显著的新进展。
靶向药物治疗、免疫治疗、基因治疗等新兴的治疗手段为肝癌患者提供了新的希望。
肝癌的靶向治疗及新药研发进展
肝癌的靶向治疗及新药研发进展肝癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都呈上升趋势。
传统的治疗方法如手术切除、放疗和化疗等效果有限，因此，寻找更加有效的靶向治疗方法和新药研发成为当前肝癌研究的重要方向。
靶向治疗是一种基于肿瘤细胞特异性靶点的治疗策略，通过干扰肿瘤细胞的生长、增殖和转移等关键过程，达到治疗肝癌的目的。
近年来，研究人员发现了许多与肝癌发生发展密切相关的靶点，其中包括细胞表面受体、信号通路和肿瘤相关基因等。
这些靶点的发现为肝癌的靶向治疗提供了新的可能性。
一种被广泛研究的靶向治疗方法是抗血管生成治疗。
肿瘤生长和转移需要大量的血管供应，因此，通过抑制肿瘤血管生成可以达到抑制肝癌生长的效果。
目前，已经有多种抗血管生成药物如索拉非尼、阿帕替尼等被应用于临床治疗，并取得了一定的疗效。
然而，由于肝癌的异质性和耐药性等问题，单一的抗血管生成药物治疗效果有限，因此，研究人员正在探索联合应用多种抗血管生成药物的治疗策略，以期提高疗效。
除了抗血管生成治疗，靶向肿瘤细胞的生长信号通路也是一种重要的治疗策略。
目前，已经有多种靶向肿瘤细胞信号通路的药物如索拉非尼、埃克替尼等被应用于临床治疗。
这些药物通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡等机制，达到抑制肝癌生长的效果。
然而，由于肝癌细胞的异质性和信号通路的复杂性，单一的靶向治疗往往难以取得理想的效果。
因此，研究人员正在努力寻找更加有效的靶向治疗策略，如联合应用多种靶向药物或结合免疫治疗等，以期提高治疗效果。
在新药研发方面，研究人员正在不断寻找新的靶点和开发新的药物。
近年来，一些新的靶点如肝癌干细胞、免疫检查点等被发现，并成为新药研发的热点。
例如，免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂等已经在其他肿瘤治疗中取得了显著的疗效，正在被研究用于肝癌的治疗。
此外，基因治疗、RNA干扰等新技术也为肝癌的治疗提供了新的思路和方法。
总之，肝癌的靶向治疗及新药研发正处于快速发展的阶段。
肝癌的治疗新进展靶向治疗和免疫疗法
肝癌的治疗新进展靶向治疗和免疫疗法肝癌是一种常见且具有高度恶性的癌症，其发病率一直稳步上升。
对于肝癌患者而言，早期诊断和及时治疗至关重要。
近年来，靶向治疗和免疫疗法作为肝癌治疗领域的新进展，为患者带来了新的希望。
I. 靶向治疗靶向治疗是一种基于对肿瘤细胞生长和扩散机制的理解，通过靶向肿瘤细胞中特定的分子或信号通路，抑制其生长和扩散的治疗方法。
在肝癌治疗中，靶向治疗以抑制肿瘤细胞中表达增加或异常激活的关键分子为主要目标。
一种常用的靶向治疗方法是使用靶向抑制剂，这些药物能够选择性地与特定的分子结合，阻断或抑制其功能。
例如，索氏酮替尼是一种靶向抑制剂，可以选择性地靶向抑制细胞生长信号通路，抑制肝癌细胞的增殖和扩散。
靶向抑制剂的研究和应用，为肝癌患者提供了个体化治疗的可能性。
另一种靶向治疗方法是通过靶向抗体来识别并攻击肿瘤细胞表面的特定抗原。
这些抗体可以选择性地与肿瘤细胞结合，并激活免疫系统来清除肿瘤细胞。
一项研究表明，使用靶向抗体治疗肝癌患者，可以显著提高治疗效果和患者的生存率。
II. 免疫疗法免疫疗法是通过激活机体自身的免疫系统来抑制肿瘤生长和扩散的治疗方法。
与传统的放疗和化疗相比，免疫疗法具有更好的特异性和潜在的长期疗效。
免疫疗法主要分为两类：免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法。
免疫检查点抑制剂是一种能够抑制肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的药物。
肝癌细胞通过激活某些信号通路来逃避免疫细胞的攻击，而免疫检查点抑制剂能够抑制这种信号通路的活性，使免疫细胞能够识别并攻击肝癌细胞。
此外，免疫检查点抑制剂在肝癌转移和复发的治疗中也显示出了良好的疗效。
CAR-T细胞疗法是一种将自体免疫细胞进行改造后再注入患者体内来治疗肿瘤的方法。
通过在免疫细胞表面引入与肿瘤细胞表面抗原相对应的受体，使免疫细胞能够高效地识别并攻击肿瘤细胞。
CAR-T细胞疗法在肝癌治疗中已经取得了一些令人鼓舞的疗效，但仍需要进一步研究和改进。
III. 综合治疗策略肝癌的治疗往往需要综合治疗策略，靶向治疗和免疫疗法可以与手术切除、化疗和放疗等传统治疗相结合，提高治疗效果。
肝癌靶向治疗的研究进展
肝癌靶向治疗的研究进展肝癌是一种高度恶性的肿瘤，常常被称为“沉默的杀手”。
尽管早期发现和治疗可以大大提高肝癌患者的存活率，但在大多数情况下，肝癌常常到达晚期才被发现，这大大降低了治疗的效果。
目前，外科手术、放射治疗以及化疗是主要的治疗方式，但这些治疗方法往往伴随着严重的副作用，同时也不能完全根治肝癌，并且往往导致复发和耐药。
因此，为了提高治疗效果，减轻副作用，研究人员开始探索肝癌靶向治疗。
肝癌靶向治疗是指利用靶向药物针对癌症细胞中的特定靶点进行治疗。
这些靶点可能包括肿瘤细胞生长因子、信号转导途径、代谢途径等。
靶向治疗具有高度的选择性，相较于传统的治疗方法，可以更加有效地杀死癌细胞，同时减少对正常细胞的伤害。
近年来，肝癌靶向治疗取得了长足的进展，以下将分别介绍肝癌靶向治疗中的几个重要靶点和药物。
1.CDK4/6抑制剂CDK4/6是一组蛋白质激酶，它们参与了细胞周期的调控，促进了细胞增殖和分裂。
在癌细胞中，CDK4/6的活性显著增强，导致细胞不受控制地增殖，因此CDK4/6被认为是癌细胞的重要靶点。
目前，多个CDK4/6抑制剂已经被开发出来，并且正在进行临床试验。
其中包括palbociclib、ribociclib、abemaciclib等。
这些药物通过抑制CDK4/6的活性，导致细胞周期停滞，从而达到治疗肝癌的效果。
2.PI3K抑制剂PI3K是一个重要的信号转导通路，在癌细胞中往往过度活跃。
因此，PI3K成为了药物研发的靶点之一。
PI3K抑制剂包括idelasib、copanlisib、buparlisib等。
这些药物可以抑制PI3K的活性，从而抑制癌细胞的增殖和迁移。
3.PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂PD-1和PD-L1是免疫检查点的蛋白质，在癌细胞中往往过度表达。
这些蛋白质会抑制免疫系统的正常反应，从而允许癌细胞逃避免疫攻击。
PD-1和PD-L1的抑制剂包括nivolumab、pembrolizumab等。
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肝癌靶向药物治疗的研究进展一、前沿：原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma, PHC,以下简称肝癌)，是世界上常见的恶性肿瘤之一。
每年全球新患PHC人数为62.6万人, 因PHC死亡者高达59.8万人, 位居全球恶性肿瘤发病率第6位, 死亡原因第3位【1】。
而新发肝癌病例中55%发生于中国，并且肝癌病死率在各种癌症病死率中居第2位【2】。
对国民健康构成严重威胁。
由于肝癌起病隐袭,早期诊断困难，恶性度高、病情进展快，大部分肝癌患者(>80％)就医时已经为晚期，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床,但总体上还未取得令人满意的临床疗效，手术切除及肝移植被认为是PHC可能的治愈方法,但只有约15% 的患者能够受益，即使可以手术切除的肝癌，2 年复发率高达50％【3】。
晚期患者常常陷入无药可治的困境，在我国中位生存期(mST)仅3～6个月,而欧美患者也不过6～9个月，预后很差。
探索更为有效的治疗方法是一个亟待解决的世界性问题。
随近年来肿瘤细胞生物学和分子生物学的发展，加上对机体免疫系统的深入了解,肿瘤的治疗已进入了分子靶向治疗(molecular targeted therapy)新的时代。
所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中, 从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子) ,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变生物学行为,或是通过强力阻止肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖,积极发挥抗肿瘤作用【4】。
肝癌的分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效、高选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织地损伤。
本文就近年来国内外对PHC具有分子靶向治疗作用的药物研究进展作一综述。
二、目前肝癌的靶向药物治疗主要有以下几种：药物种类药物类型及靶点药物名称临床试验以EGFR为靶点 EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib）已停止埃罗替尼（Erlotinib）Ⅱ期结束EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuxim ab）Ⅱ期结束尼妥珠单抗（Nimotuzum ab）以抗血管生成 VEGF单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizum ab）Ⅱ期结束为靶点血管生成抑制剂重组人血管内皮抑制剂（Endostar）内皮细胞增生抑制剂沙利度胺（Thalidomide）Ⅱ期结束多靶点抑制剂多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）III期阳性结果舒尼替尼（sunitinib）III期进行中拉帕替尼（lapatinib）Ⅱ期结束Brivanib (BM S2582664) Ⅱ期进行中西地尼布 (cediranib) Ⅱ期进行中Tsu-68ABT-869 Ⅱ期中期阳性结果其它叶酸类似物洛拉曲克(Nolatrexed) III期阴性结果 Tubu lin抑制剂 T138067 III期阴性结果蛋白酶抑制剂硼替佐米（Bortezom ib）II期阳性结果抗代谢类药物 DNA甲基抑制剂进入临床试验阶段环氧化酶-2抑制剂细胞周期控制药物Ⅱ期进行中酪丝亮肽1 以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点：EGFR酪氨酸激酶抑制剂EGFR是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族,在多种肿瘤中都存在过表达,而且往往与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良相关【4】。
研究表明,肝癌中存在EGFR的高表达,与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。
因此, EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。
其代表药物为：1.1吉非替尼(Gefitinib，商品名：Iressa，易瑞沙)吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物,选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶,可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki267的表达,并可通过上调p27表达起到促凋亡作用。
临床上主要应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。
然而，在2006 年第42 届美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，Gruenwald【5】等报告了美国东部肿瘤协作组(ECOG)的一项吉非替尼治疗晚期肝癌的临床研究(E1203)。
由于第一阶段没有达到预期的目标,已停止了进一步的研究。
因此,临床应用吉非替尼治疗肝癌还需要推敲。
1. 2埃罗替尼（厄洛替尼(Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯)厄洛替尼是一种小分子的喹唑啉家族复合物,通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位,抑制磷酸化反应,从而阻断向下游增殖信号传导,抑制肿瘤细胞配体依赖的HER21 /EGFR的活性,达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
临床研究提示其对多种实体肿瘤,如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具一定疗效。
2005 年9 月Philip 等【6】报道了一项厄洛替尼治疗肝癌的Ⅱ期临床研究，研究结果初步显示了厄洛替尼对肝癌的生长有一定控制作用。
而Thomas 等【7】在另一项Ⅱ期临床研究中，发现患者EGFR 表达程度与治疗效果无明显相关性。
厄洛替尼单药或联合其他药物治疗肝癌中均需进一步的研究。
1.3 西妥昔单抗(Cetuximab，IMC2225，商品名：Erbitux，爱必妥)西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体，由鼠抗EGFR 抗体和人IgG1的重链与轻链的恒定区域组成。
西妥昔单抗可以竞争性抑制EGFR 及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导肿瘤细胞凋亡。
Zhu等【8】对30例晚期肝癌患者应用西妥昔单抗单药治疗。
虽然此项Ⅱ期研究中,西妥昔单抗治疗肝癌的疗效不够理想,但安全性良好,患者能很好的耐受。
多项试验均为单药研究,而治疗大肠癌的成功经验是IMC2225必须与化疗联合使用时才能获得较好的效果。
2005年,秦叔逵等【9】曾报告奥沙利铂为主的FOLFOX方案治疗晚期原发性肝癌有效。
2007年, Louafi等【10】又报告西妥昔单抗联合吉西他滨与奥沙（GEMOX）方案联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究。
此后Asnacio 等【11】一项多中心Ⅱ期临床研究中使用 GEMOX治疗晚期进展期肝癌患者，45例未接受过治疗的患者给予西妥昔单抗，首次剂量400mg/m2，然后GEMOX 方案每2 周一次。
其中40%患者疾病稳定无进展，中位PFS 和OS 分别是4.7 个月和9.5 个月，1 年生存率为40%。
3/4 度的血液学毒性反应主要有血小板减少症(24%)、中性粒细胞减少症(20%)和贫血(4%)。
5 例患者(11%)出现了奥沙利铂引起的3 度神经毒性，7 例患者(16%)有3 度皮肤毒性。
由此可知GEMOX治疗安全性较低，效果有待进一步研究。
1.4 尼妥珠单抗(Nimotuzumab,商品名:泰欣生)尼妥珠单抗系是针对EGFR的特异性人源化单克隆抗体。
基础研究表明尼妥珠单抗可在体外抑制EGFR依赖性肿瘤细胞生长,抑制异种移植模型中肿瘤的生长;临床前异种移植试验结果显示,在抑制肿瘤细胞生长上尼妥珠单抗与西妥昔单抗疗效相当。
目前报道的临床研究主要集中于头颈部鳞癌和脑胶质细胞瘤,在我国已获国家药品食品监督管理局( SFDA)批准联合放疗治疗晚期鼻咽癌,于2007年9月正式上市。
尼妥珠单抗对结/直肠癌、胰腺癌和肝癌的临床研究正在深入开展中。
古巴学者正在开展尼妥珠单抗联合ADM、液碘油肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
现已入组5例患者,均可评价疗效,初步结果显示, 5例患者治疗后均存活1年以上,目前3例患者仍然存活,其中1 例正等待肝移植手术,另外2 例也高质量生存【4】。
2 以抗血管生成为靶点：抗血管内皮生长因子(VEGF)药物早在1971年, Folkman教授就提出肿瘤生长依赖于血管形成的学说,并认为肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。
如今, Folkman 教授的理论已被学术界广泛接受和不断证明,关于肿瘤血管生成机制以及通过抑制血管生成治疗肿瘤的研究已成为肿瘤治疗的研究热点【4】。
肝癌是典型的富血管肿瘤,肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础,同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多。
因此,抗肿瘤血管生成对于PHC治疗具有很大的实用性。
具体药物如：2.1 贝伐单抗(Bevacizumab,商品名: Avastin)贝伐单抗能选择性地抑制VEGF,从而阻止VEGF与VEGFR21、VEGFR22受体结合而激活下游信号,抑制新生血管形成。
VEGF参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必须的,抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长,因此针对VEGF的抗血管生成治疗是肝癌分子靶向治疗的一个重要方向。
Schwartz等【12】在2005年ASCO上报告了一项贝伐单抗单药治疗晚期HCC的临床研究,研究表明贝伐单抗能明显控制肝癌生长,并且耐受较好。
贝伐单抗联合化疗也是目前的研究热点。
Zhu等【13】于2006 年在JCO 杂志上报告了的一项GE2MOX2B方案治疗晚期肝癌Ⅱ期临床研究,该方案有一定的抗肿瘤活性,6个月的SPF率较高,值得进一步的研究. Sun【14】采用XELOX方案联合贝伐单抗治疗进展期肝癌,同时Hsu等【15】报道了一项Xeloda联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅱ临床研究,结果显示这两个联合方案对难治的肝癌同样有效性较好,可以良好耐受,值得进一步观察。
Siegel 等【16】一项Ⅱ期临床试验共入组46 例无法手术切除的晚期肝癌患者, 该研究提示Bevacizumab 对于无转移的HCC患者确实有临床及生物学效应。
最近的JCO中公布了索拉非尼和贝伐单抗联合应用治疗晚期卵巢癌和肾癌的研究结果, 发现两种分子靶向药物联合后疗效增加, 单药剂量可降低, 相关研究也将在晚期肝癌中进行。
2.2 重组人血管内皮抑素( Endostar, YH216,商品名:恩度)血管内皮抑素( Endostatin, ES)作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂,用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受关注。
经过临床试验,证实YH216联合NP 方案化疗能明显提高晚期非小细胞肺癌的客观疗效并延长生存时间,业已获得国家SFDA批准为生物制品一类新药上市。
由于恩度的广谱抗肿瘤作用,目前许多学者正在试用于肺癌以外的其他肿瘤,我们也应用恩度来治疗HCC ,苗头可喜,值得进一步关注。
2.3 沙利度胺(酞咪哌啶酮, Thalidomide, 反应停)近年来,由于实验研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能,因此又重新受到重视。