抗高血压药物临床研究指导原则

抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二○○七年三月

目录

一、概述 (2)

二、抗高血压药物临床研究一般考虑 (2)

（一）、临床药理学研究 (2)

1、耐受性研究 (2)

2、药代动力学研究 (3)

3、药效动力学研究 (3)

（二）、探索性和确证性临床试验 (3)

1、研究人群 (4)

2、试验设计和研究周期 (4)

3、和其他抗高血压药物的联合应用 (5)

4、与其他药物的相互作用 (5)

三、有效性评价 (5)

（一）、有效性评价的一般原则 (5)

（二）、有效性评价的指标和标准 (6)

1、血压 (6)

2、靶器官保护 (7)

3、心血管并发症的发生率和死亡率 (7)

（三）、有效性的研究策略 (8)

1、药效动力学研究 (8)

2、量效关系 (8)

3、抗高血压绝对疗效的研究 (8)

4、抗高血压相对疗效的研究 (9)

四、安全性评价 (9)

（一）、低血压和血压反跳 (10)

（二）、影响心率（律）的作用 (10)

（三）、对靶器官损伤的作用 (10)

（四）、对伴随疾病的作用 (11)

（五）、对伴随危险因素的作用 (11)

五、固定剂量复方制剂 (11)

（一）、剂量探索（Dose-finding）研究 (11)

（二）确证性临床研究 (12)

六、参考文献 (12)

抗高血压药物临床试验技术指导原则

一、概述

本文件提供了抗高血压新药临床评价的一般原则。抗高血压新药临床研究首先要遵循药品临床研究的一般原则，同时也要遵循业已发布的其它相关临床研究技术指导原则，如：《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》、《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》等。固定剂量复方抗高血压药物制剂的详细内容请参见《复方抗高血压药物的临床研究指导原则》。

本指导原则从抗高血压药物临床研究一般考虑、有效性评价、安全性评价、固定复方抗高血压制剂等方面进行阐述。本文说明了抗高血压药物临床研究主要考虑的相关问题，在有效性评价上主要涉及一般原则，评价指标和标准，证明有效性的研究策略，在安全性评价上提出了除常规药物的临床安全性研究外，强调了高血压药物需要特别关注的主要安全性观察和评价内容，最后介绍了复方抗高血压制剂的有关内容。

本指导原则是建议性的，不是新药上市注册的强制性要求。二、抗高血压药物临床研究一般考虑

（一）、临床药理学研究

1、耐受性研究

应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观

察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。

2、药代动力学研究

应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。

3、药效动力学研究

应描述抗高血压药物的药效动力学特点。药效动力学研究一般应包括下列内容：作用时间、血流动力学参数（如血压、心搏出量、体循环血管阻力）、心率和心律（心电图、24小时动态心电图）、神经体液参数（如肾素－血管紧张素－醛固酮系统、交感神经系统等）及肾功能。根据药物作用机制，对以下参数可能有影响的需要进行进一步研究：心脏收缩及舒张功能、冲动形成及传导、心肌耗氧量等。通常这些研究采用安慰剂对照。

（二）、探索性和确证性临床试验

应该进行探索性试验，探索药物的疗效强度和剂量范围等，随后对药物的疗效和不良反应在确证性临床研究中进行确认，并进行获益/风险的评估。在探索性和确证性临床试验中需要特别注意以下问题：

1、研究人群

参加抗高血压新药研究的应为各种程度的原发性高血压患者。早期试验中大多数应为轻中度高血压患者，参与研究的患者最好同时患有收缩期高血压和舒张期高血压。在后期的试验中，患有伴随疾病（糖尿病和冠心病等）的患者应参与研究，除非他们所服用的药物干扰疗效的评价（如：心衰患者的标准治疗需服用一或几种能影响血压，产生能与研究药物相似药理效应的药物）。重度高血压患者在有些情况下也可参与研究。

通常，患有高血压所引起的继发性靶器官损害者不入选以安慰剂为对照的试验，除非是极短期的试验；但是这些患者可入选阳性药对照试验。

应在不同的人群中进行研究，包括不同性别、年龄、人种或种族等。也可选择高龄患者（＞75岁）进行研究。为了方便在相同的环境下进行人群亚组的比较，通常在同一试验中应尽可能涵盖全部的亚组人群，而不是仅在亚组中进行研究。

如果要了解药物对继发性高血压，单纯收缩期高血压，妊娠高血压和儿童高血压患者的作用，则应分别进行相应单独研究。

2、试验设计和研究周期

在疗效的探索性试验中，常在两周至四周的清洗期后，采用随机、双盲和对照药进行比较研究。试验的时间应该根据各自药物的特点决定，一般降血压的作用在4-8周发挥。在剂量递增试验中，对于每一个剂量水平，治疗时间都要足够长，每种剂量至少持续四周。以估计

出此剂量的效果。研究可采用新药单一治疗，也可与基础治疗相结合。

在确证性临床研究中，药物治疗至少应持续两至三个月，以确认抗高血压的疗效，在以比较药物的长期不良反应为目的的试验中，使用对照药进行研究应持续至少六个月。

3、和其他抗高血压药物的联合应用

由于抗高血压治疗常需联合用药，所以研究抗高血压新药在此情况下的疗效和安全性也是很重要的。联合用药的信息可通过正规的析因研究或在长期或短期的临床研究中联合用药来获得。

对使用其他药物未能很好控制血压的患者，加入（add on）试验可提供试验药物作用的信息。使用试验药时加入其他的药物以达到治疗目的也是有用的。

4、与其他药物的相互作用

应注意新药与治疗中可能合并应用的其他药物之间潜在的相互作用。如在非临床研究中提示药代动力学和药效动力学特征上存在可能相互作用，或临床试验中出现了可疑的相互作用问题，就应进行药代和药效动力学上有关相互作用的特殊研究。

三、有效性评价

（一）、有效性评价的一般原则

抗高血压治疗旨在降低由血压升高引起的心血管并发症的发病率和死亡率升高。通常将降压作用作为抗高血压药物有效性的主要疗效指标，有效性评价的基本内容是药物对收缩压和舒张压的作用。同