心血管经典临床实验

1、RITA-3试验

Randomized Intervention Trial of unstable Angina (RITA)－3

不稳定性心绞痛介入治疗随机试验－3

2、AFFIRM First Antiarrhythmic Drug Substudy Investigators

背景与目的：评价第一类抗心律失常药物对AF的疗效。

方法与结果：AFFIRM试验随机比较了AF室率控制与节律控制的效果，该亚组研究选择其中节律控制患者（分别随机接受amiodarone, sotalol与一类抗心律失常药物治疗），主要终点为1年生存、维持窦律、无需其他复律并继续服药的比率。

主要结果如下：

随机分组（人数）治疗成功率P值

amiodarone与I类药物（222 ）62% vs 23% <0.001

amiodarone与sotalol （256 ）60% vs 38% 0.002

sotalol与I类药物（183 ）34% vs 23% 0.488

结论：Amiodarone用于AF维持窦律的1年结果优于sotalol或I类抗心律失常药物。

3、NORDIL研究：

全称：Nordic diltiazem study

中文名：北欧地尔硫卓临床研究

主要研究人员：Lennart Hansson教授

背景与目的：评价抗高血压药物钙拮抗剂地尔硫卓与常规降压药利尿剂、β－受体阻滞剂对于轻中度高血压病人心血管事件发生的预期效果

方法与结果：

方案设计：ＰＲＯＢＥ

Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ（前瞻性）

Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ（随机）

Ｏｐｅｎ（开放）

ＢｌｉｎｄｅｄＥｎｄｐｏｉｎｔ（终点盲法评价）

给药方法：

１组（１）地尔硫卓；（２）地尔硫卓加ＡＣＥＩ；（３）地尔硫卓加ＡＣＥＩ加α－受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂；（４）与其它药物合用（除外其它钙拮抗剂）

２组（１）β－受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂；（２）β－受体阻滞剂加噻嗪类利尿剂；（３）β－受体阻滞剂加噻嗪类利尿剂加ＡＣＥＩ或α－受体阻滞剂；（４）与其它药物合用（除外其它钙拮抗剂）

试验时间：１９９２，１０－１９９９，１０

结论：

１地尔硫卓作为抗高血压基础治疗药物对减少心血管病事件的发生具有与利尿剂和／或β－受体阻滞剂同样的预防效果

２地尔硫卓减少高血压患者脑卒中事件的发生明显优于利尿剂和／或β－受体阻滞剂（差异２０％）

３地尔硫卓与利尿剂和／或β－受体阻滞剂比较，对总死亡率的影响没有差别。

专家评价：

１Lennart Hansson教授（前世界高血压学会主席）：NORDIL研究证实：地尔硫卓可以作为治疗高血压的理想药物。在日本、中国等亚洲国家高血压并发脑卒中的发生比心肌梗死的发生更为普遍，因此推广NORDIL研究结果可能更有意义。地尔硫卓适于更广泛的高血压患者使用，包括合并糖尿病、心绞痛及患有心肌梗死的高血压患者。

２刘力生教授：长期以来，地尔硫卓广泛用于心绞痛的治疗，NORDIL研究结果充分证明了地尔硫卓在抗高血压长期治疗中的益处。中国脑卒中的发生率居世界第４位，是目前人群最主要的死亡原因，因此，NORDIL研究对中国临床的意义更大。

4、ADOPT试验动态心房超速抑制起搏试验the Atrial Dynamic Overdrive Pacing Trial

背景与目的：评价动态心房超速抑制（DAO）对于有AF的SSS患者的安全性和疗效

方法与结果：是一个单盲的多中心RCT，入选的是正在用药的一个月至少发作2次AF且伴有SSS 的患者，置入DDDR起搏器，随机分成DAO开放和DAO关闭，随访六月，主要终点为有症状的AF发作程度与不良反应

结果：对照DAO人数158 130有症状的AF发作程度 4.44％ 3.19％（1月）（发作天数与随访天数百分比）2.63％ 1.93％（3月）1.73％ 1.37％（6月）P＝0.005 手术并发症、死亡等均无差异

结论：DAO起搏方式对于有AF的SSS患者能减少症状性AF发作。

1.CAPPP(卡托普利与利尿剂/β－受体阻滞剂对比试验)

试验目的:比较卡托普利与利尿剂/β－受体阻滞剂对心血管事件的

预防效果

时间:1999年

例数:10895例

结果:卡托普利与利尿剂/β－受体阻滞剂能够显著减少青/中年高血

压患者心血管事件的发生,但卡托普利组脑卒中发生率高于利

尿剂/β－受体阻滞剂

2.Collins等荟萃分析(1990;利尿剂/β－受体阻滞剂同安慰剂比较)

试验目的:14个高血压研究结果的荟萃分析,利尿剂/β－受体阻滞剂

同安慰剂对心血管事件的影响

随访时间:2-3年

例数:37000

结果:平均DBP血压减少程度:5-6mmHg

脑卒中减少42%,P<0.0001

CHD减少:14%P<0.01

意义:控制舒张期血压可以显著减少脑卒中和CHD的发生

3.INSIGHT试验(2000;硝苯地平同利尿剂的比较)

试验目的:比较钙拮抗剂(拜新同)与利尿剂对心血管事件发生和死

亡的研究

时间:1997年-2000.6

例数:6321

结果:长效硝苯地平(拜新同)与利尿剂比较同样能有效降低心血管

事件发生

意义:该试验对以往钙拮抗剂使用的安全性作了解释和说明,同时

强调拜新同单药降压效果较强,有效率为73%

4、Physicians' Health Study 的一个子研究评价NSAIDS与阿司匹林的

背景与目的：评价非选择性COX受体抑制剂（NSAIDS）布洛芬和阿司匹林合用用于一级预防

方法与结果：Physicians' Health Study是80年代一个评价阿司匹林用于MI的一级预防的一个试验，22 071 位男性内科医生参加，随防5年，现在作者利用这个试验的问卷调查关于使用NSAIDS的情况进行分析，其中intermittent use of NSAIDS认为是一年中59天以下，而regular use是指60天以上

主要结论：非选择性NSAIDS削弱阿司匹林对MI一级预防的作用（可能是竞争性对Cox1的抑制）

EUROPA试验

Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events

among patients with stable coronary artery disease: randomised,

double-blind, placebo-controlled, multicentre trial

培哚普利对于降低稳定性冠脉疾病患者心血管事件的随机、双盲、对照、多中心研究

背景与目的：对于左室收缩功能不全等一些高危患者，ACEI的作用已经证实，但对于相对低危且左室功能正常的冠心病人是否ACEI有益尚无定论

方法：13655位无明显心功能不全表现的冠心病患者（需既往MI、既往血运重建或冠脉造影证实），随机分为使用培哚普利每天8mg和安慰剂，平均随访4.2年，主要终点为心血管源性死亡、心肌梗死和心搏骤停

结果：培哚普利安慰剂

(n=6110) (n=6108)

死亡215 (3.5%) 249 (4.1%)

非致死MI 295 (4.8%) 378 (6.2%)

心搏骤停 6 (0.1%) 11 (0.2%)

主要终点488 (8.0%) 603 (9.9%) RR20% (95％CI 9％－29％) P=0.0003

结论：培哚普利能够减少无心衰的低危冠心病人心血管事件发生率

The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet September 01, 2003. Available at:

CHARM试验

The Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) trials

坎地沙坦在心衰中应用的试验

目的:研究ARB在心衰中的作用

方法:一共研究了7601位心功能在NYHA II-IV级的心衰患者，随机分为服用坎地沙坦（最大用32mg每天）和安慰剂，随访至少2年，主要终点为各种原因的死亡率、心血管原因死亡、因心衰而住院

这个试验共分成3个小试验

1.CHARM Alternative trial CHARM替代试验

要求患者LVEF在0.40以下，且因各种原因不能耐受ACEI

2. CHARM Added trial CHARM附加试验

LVEF在0.40以下，正在使用ACEI

3.CHARM Preserved trial CHARM储备试验

观察LVEF在0.40以上的患者

结果

1.CHARM Alternative trial

坎地沙坦(n=1013) (%) 安慰剂(n=1015) (%) 标化风险比（95％CI）P

心血管原因死亡21.6 24.8 （0.80 (0.66-0.96)，p=0.02)

心衰住院率20.4 28.2 (0.61 (0.51-0.73) ,p<0.0001)

2.CHARM Added trial

坎地沙坦(n=1276) (%) 安慰剂(n=1272) (%) 标化风险比（95％CI）P

心血管原因死亡23.7 27.3 （0.83 (0.71-0.97),p=0.021 )

心衰住院率24.2 28.0 (0.83 (0.71-0.97), p=0.018)

3.CHARM Preserved trial

坎地沙坦(n=1514) (%) 安慰剂(n=1509) (%) 标化风险比（95％CI）P

心血管原因死亡11.2 11.3 (0.95 (0.76-1.18),p=0.635)

心衰住院率15.9 18.3 (0.84 (0.70-1.00),p= 0.047 )

三个试验总的结果

坎地沙坦(n=3803 (%) 安慰剂(n=3796) (%) 标化风险比（95％CI）P

各种原因死亡率23.3 24.9 0.90 (0.82-0.99) p=0.032

心血管死亡／心衰住院30.2 34.5 0.82 (0.75-0.88) p<0.0001

心血管死亡18.2 20.3 0.87 (0.78-0.96) p=0.006

心衰住院19.9 24.2 0.77 (0.70-0.84) p<0.0001

结论：坎地沙坦能降低不能耐受ACEI心衰患者的心血管事件发生率

坎地沙坦在心衰患者使用ACEI的同时合用能进一步降低心血管事件发生率

坎地沙坦在LVEF在0.40以上的心衰患者能减少再住院率

来源

1. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet September 1, 2003. Available at: /extras/03art7418web.pdf.

2. McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function taking angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet September 1, 200

3. Available at:

/extras/03art7417web.pdf.

3. Yusuf S, Pfeffer M A, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet September 1, 2003. Available at:

/extras/03art7419web.pdf.

4. Pfeffer M A, Swedberg K Granger C B et al. Effects of candesartan on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall Programme. Lancet September 1, 2003. Available at:

/extras/03art7416web.pdf.

1、标题：抗高血压和降脂预防心肌梗死试验（ＡＬＬＨＡＴ）

(1)试验英文缩写：（ＡＬＬＨＡＴ）

(2)试验英文全称：Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

(3)试验名称中译：抗高血压和降脂预防心肌梗死试验

2、主要研究人员：ALLHAT Research Group and Barry R. Davis

3、背景与目的：

该研究比较了应用几类降压药物与利尿剂相比的心脏病、脑卒中和死亡的发生率

4、试验方法与结果：

ＡＬＬＨＡＴ由美国国立卫生研究院（ＮＩＨ）组织，在北美的６２３个中心，主要在社区医疗机构实施，共入选了４２４１８例轻至中度老年（平均年龄６７岁）并至少有一个其他心血管危险因素的高血压病人。病人被随机分入以下四个药物治疗组：①利尿剂——氯噻酮（１２．５～２５ｍｇ／ｄ）②钙通道阻滞剂——氨氯地平?２．５～１０ｍｇ／ｄ? ③血管紧张素转换酶抑制剂?ＡＣＥＩ?——赖诺普利?１０～４０ｍｇ／ｄ? ④α阻滞剂——控释多沙唑嗪?１～８ｍｇ／ｄ?。２０００年提前终止了对多沙唑嗪组的研究，因为该组的心血管事件?主要是充血性心力衰竭的发生较其他治疗组多?其对终点的效果不可能优于对比的传统抗高血压药物利尿剂?这是基于疗效而非安全性的原因。保留下的３３３５７例病人完成试验，平均随访４．９年?整个试

验历时８年。

5、主要结论：

ＡＬＬＨＡＴ的结果表明，２９５６例试验入选者发生了主要终点事件，三组间无显著差异。（氯噻酮组１１．５％、氨氯地平组１１．３％和赖诺普利组１１．４％）。这一结果在不同性别、有无糖尿病和不同种族亚组间高度一致。预先设定的四个重要的次要终点（总死亡率、致命或非致命性脑卒中、联合的冠脉事件和联合的心血管事件）在氯噻酮与氨氯地平两组间均无显著差异。总死亡率和联合的冠脉事件在赖诺普利与氯噻酮之间无显著差异，但赖诺普利对于减少另外两个次要终点（脑卒中和联合的心血管事件）的作用不如利尿剂。６年中诊断的心力衰竭在氨氯地平组与赖诺普利组显著多于氯噻酮组，分别增多３８％和１９％。

ＡＬＬＨＡＴ充分证明了严格控制高血压的重要性。抗高血压药物对心血管病事件预后的影响主要来自有效的血压下降，ＨＯＰＥ与ＬＩＦＥ试验提示的可能存在的药物降压以外的有益作用是在充分控制血压的前提下获得的。尽管利尿剂在血钾、血糖水平和新发的糖尿病方面不利影响均有所增多，但在所有有关预后的主要和次要终点上均不差于氨氯地平或赖诺普利。应充分肯定并重视ＡＣＥＩ对糖尿病、肾脏、心血管的保护作用，但由于赖诺普利组对血压的控制差于氯噻酮（可降２～4ｍｍＨｇ），尤其在黑人亚组，因此其对部分预后终点的减少程度不如氯噻酮。因为试验设计的原因，随机入赖诺普利组的患者不允许联合使用利尿剂可能是该组血压控制不满意的原因之一。此外，ＡＣＥＩ对老年人或黑人的降压效果不如对年轻或白人患者好。在大规模临床试验中，２～４ｍｍＨｇ的血压控制差别对心血管事件，尤其是脑卒中可能有显著性影响。ＡＬＬＨＡＴ表明有效控制高血压的困难性。即使在北美较发达的社区医疗体系中，在有对病人的系统观察与随访的临床试验期间，对血压的控制远不能令人满意，尤其不能充分控制收缩压的增高，未能跳出“６０／９０”的“极限”（收缩压降至＜１４０ｍｍＨｇ的达标率６０％左右?舒张压降至＜９０ｍｍＨｇ的达标率９０％左右）。随着全世界人口老龄化的速度加快，老年人中单纯收缩压增高的患者急剧增多，已成为并将继续成为对高血压防治的严峻挑战。

ＡＬＬＨＡＴ中为将血压降至＜１４０／９０ｍｍＨｇ?６３％的患者需要联合使用二种或更多不同类的抗高血压药物。因此，“鸡尾酒”（ｃｏｃｋｔａｉｌ）策略对高血压的干预势在必行，而小剂量噻嗪利尿剂在“鸡尾酒”中几乎必不可少，它显著增加降压疗效，而不增加成本，极少增加副作用，不增多有关预后的不良事件。虽然人们对钙通道阻断剂与利尿剂联合使用是否有相加或协同作用持有疑义，但在临床试验与临床实践中，这种联合极为常见或难以避免，尽管糖尿病合并高血压的病人应更多首选ＡＣＥＩ或血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂，但要将这些病人的血压降至＜１３０／８０ｍｍＨｇ的水平?单一使用上述药物的有效率很低?联合使用小剂量利尿剂不但必要?而且安全。固定的复方制剂与分别服用多种不同剂量与剂型的药物相比，有利于提高病人长期服药的顺从性，从而提高降压效果。１９９５年以来Ｆｅｒｂｅｒｇ等根据病例对照研究与不同设计水平和规模的试验荟萃分析提出老的钙通道阻滞剂可能增加心肌梗死、消化道出血或癌症的风险。根据至１９９８年发表的有关新的长效钙拮抗剂的前瞻临床试验荟萃分析，Ｆｅｒｂｅｒｇ仍坚持１９９５年的观点。ＡＬＬＨＡＴ显示，在主要终点与预先设计的各个次要终点以及对肾功能影响、癌症和消化道出血各个方面均不多于传统利尿降压药物，对长效钙拮抗剂的安全性终于有了循证医学的答案。就抗高血压治疗对心肌梗死危险的降低程度而言，包括ＬＩＦＥ评价的血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂为基础的干预和ＡＬＬＨＡＴ结果都未能超出β阻滞剂和利尿剂已获取的效果。

6、试验评论：

复旦大学医学院附属中山医院诸骏仁教授：根据多年从事循证医学研究的丰富经验，并参考了众多国际著名心脏病专家如美国高血压学会前主席Michael Weber等人的意见，对ALLHAT进行深入剖析，提出了五点质疑。

质疑一：对主要终点的忽略对主要终点的忽略虽然赖诺普利组血压控制水平不如氯噻酮

（详见质疑二），但研究结果却表明，对于主要终点（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），三种药物没有差别（见图1）。这反而证明了ACEI有降压以外的靶器官保护作用。但ALLHAT的作者却采取了一种偏离科学诚实性的态度，省略了这个显然对他们的结论不利的事实。著名的STOP-2研究表明：对老年高血压患者，ACEI、钙拮抗剂与利尿剂/β受体阻滞剂在主要终点上没有差别；ACEI在减少急性心肌梗死和心衰方面优于钙拮抗剂和利尿剂/β受体阻滞剂。

质疑二：三组血压控制水平不一致与氯噻酮组相比，赖诺普利组收缩压平均高2mmHg (P＜0.001)，在老年人中高3mmHg，在黑人中高4mmHg（见图2）。而我们知道，血压差异对心血管疾病终点事件的发生率有巨大的影响。著名的MRFIT试验就证实，冠心病死亡的危险随血压的升高而上升，最高血压组（SBP≥151mmHg，DBP≥98mmHg）与最低血压组（SBP＜1 12mmHg，DBP＜71mmHg）间冠心病死亡的危险性差别接近4倍。产生这种血压差异的原因是什么呢？由于ALLHAT研究方案的限制，β受体阻滞剂成为最常加用的药物，而氯噻酮或氨氯地平加用β受体阻滞剂可产生协同降压作用，降压效果优于赖诺普利加β受体阻滞剂，因为A CEI加β受体阻滞剂根本就不是合理的搭配，不是WHO推荐的合并用药。这样，就人为地造成了治疗组之间不能达到同等地降压效果，换言之，这种试验设计本身就对ACEI不利。

质疑三：对总死亡率的忽略总死亡率是ALLHAT研究中最确定也是最重要的次级终点，但在ALLHAT的报告和新闻发布的消息中却令人惊异地没有给予重视。尽管赖诺普利组平均收缩压比氯噻酮组高，但两组总死亡率是完全相同的(RR: 1.00, P=0.90)对非黑人患者而言，赖诺普利的总死亡率比氯噻酮低3％；如果不存在血压控制水平的差异，ACEI在降低总死亡率方面应更具优势。而在总死亡率完全相同的情况下，ALLHAT的作者宣称氯噻酮在防止心血管事件方面具有优越性无疑是不合理的。

质疑四：不能令人信服的卒中结果从ALLHAT卒中的亚组结果中可以看出，非黑人亚组中，赖诺普利与氯噻酮组没有差别；在黑人亚组中，赖诺普利组的相对危险性比氯噻酮组高40％，所以，正是黑人人群的结果导致了整个赖诺普利组卒中危险性偏高。如前所述，赖诺普利组黑人的的收缩压水平比氯噻酮组高4mmHg，这种差异也人为导致了赖诺普利组卒中发生率高于氯噻酮组。

质疑五：被掩盖的心衰结果对于氯噻酮组心衰发生率低于ACEI这一结果，诸骏仁教授指出：之所以出现这样的偏差是由于ALLHAT对心衰的诊断极不严谨，仅是由社区医师根据临床症状、体征如外周水肿，而不是采用更合理的客观标准LVEF，终点事件委员会也未对其进行评估。另外，ALLHAT试验中大部分患者在参加研究前已在服用利尿剂，而利尿剂可以掩盖一些与液体相关的主要的临床体征，如罗音、外周水肿以及呼吸困难等。这一点可以通过分析AL LHAT试验的水肿发生率而证实。数据显示，试验期间氯噻酮血管性水肿的发生率远远低于赖诺普利组，且有统计学差异。所以，被随机分配到ACEI组的患者，可能会很快失去了利尿剂的掩盖作用，在试验的早期出现水肿而被诊断为心衰；而被随机分配到强利尿剂氯噻酮治疗组的具有隐匿性心衰的患者，其体液潴留的临床体征和症状可能会被长时间掩盖而未被诊断为心衰。

另外，赖诺普利组心衰发生率明显高于氯噻酮组，那么心衰死亡率也应明显高于氯噻酮组，但事实上，三组的心衰死亡率却是相同或相似，这些都证明了"利尿剂掩盖心衰"这一事实。事实上，国际上所有的心衰治疗指南一致认为ACEI应作为心力衰竭的一线用药，是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石，ALLHAT并不能否认这一点。

利尿剂对糖尿病不利在4年的随访过程中，赖诺普利组新发糖尿病比例明显低于氯噻酮组（P＜0.001，见图4），随访4年后，赖诺普利组空腹血糖＞126mg/dl的发生率也明显低于利尿剂组（P＜0.001）。以上数据以及以往循证医学试验的结果告诉我们，具有患糖尿病风险的高血压患者应该选用一种以ACEI为主的治疗方案，而不是以利尿剂的治疗为主。最后，总结了ALLHAT试验的局限性和教训，使我们认识到循证医学是临床医学的一个重要方面。"证"主要来自临床试验，但不是所有临床试验都能提供有价值的"证"。只有科学客观、设计合理、执

行严格、组织严密的，也就是质量可靠的临床试验，才具有其价值。

质疑一：对主要终点的忽略对主要终点的忽略虽然赖诺普利组血压控制水平不如氯噻酮（详见质疑二），但研究结果却表明，对于主要终点（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），三种药物没有差别（见图1）。这反而证明了ACEI有降压以外的靶器官保护作用。但ALLHAT的作者却采取了一种偏离科学诚实性的态度，省略了这个显然对他们的结论不利的事实。著名的STOP-2研究表明：对老年高血压患者，ACEI、钙拮抗剂与利尿剂/β受体阻滞剂在主要终点上没有差别；ACEI在减少急性心肌梗死和心衰方面优于钙拮抗剂和利尿剂/β受体阻滞剂。

质疑二：三组血压控制水平不一致与氯噻酮组相比，赖诺普利组收缩压平均高2mmHg (P ＜0.001)，在老年人中高3mmHg，在黑人中高4mmHg（见图2）。而我们知道，血压差异对心血管疾病终点事件的发生率有巨大的影响。著名的MRFIT试验就证实，冠心病死亡的危险随血压的升高而上升，最高血压组（SBP≥151mmHg，DBP≥98mmHg）与最低血压组（SBP＜11 2mmHg，DBP＜71mmHg）间冠心病死亡的危险性差别接近4倍。产生这种血压差异的原因是什么呢？由于ALLHAT研究方案的限制，β受体阻滞剂成为最常加用的药物，而氯噻酮或氨氯地平加用β受体阻滞剂可产生协同降压作用，降压效果优于赖诺普利加β受体阻滞剂，因为A CEI加β受体阻滞剂根本就不是合理的搭配，不是WHO推荐的合并用药。这样，就人为地造成了治疗组之间不能达到同等地降压效果，换言之，这种试验设计本身就对ACEI不利。

质疑三：对总死亡率的忽略

总死亡率是ALLHAT研究中最确定也是最重要的次级终点，但在ALLHAT的报告和新闻发布的消息中却令人惊异地没有给予重视。尽管赖诺普利组平均收缩压比氯噻酮组高，但两组总死亡率是完全相同的(RR: 1.00, P=0.90)。对非黑人患者而言，赖诺普利的总死亡率比氯噻酮低3％；如果不存在血压控制水平的差异，ACEI在降低总死亡率方面应更具优势。而在总死亡率完全相同的情况下，ALLHAT的作者宣称氯噻酮在防止心血管事件方面具有优越性无疑是不合理的。

质疑四：不能令人信服的卒中结果从ALLHAT卒中的亚组结果中可以看出，非黑人亚组中，赖诺普利与氯噻酮组没有差别；在黑人亚组中，赖诺普利组的相对危险性比氯噻酮组高40％，所以，正是黑人人群的结果导致了整个赖诺普利组卒中危险性偏高。如前所述，赖诺普利组黑人的的收缩压水平比氯噻酮组高4mmHg，这种差异也人为导致了赖诺普利组卒中发生率高于氯噻酮组。

质疑五：被掩盖的心衰结果对于氯噻酮组心衰发生率低于ACEI这一结果，诸骏仁教授指出：之所以出现这样的偏差是由于ALLHAT对心衰的诊断极不严谨，仅是由社区医师根据临床症状、体征如外周水肿，而不是采用更合理的客观标准LVEF，终点事件委员会也未对其进行评估。另外，ALLHAT试验中大部分患者在参加研究前已在服用利尿剂，而利尿剂可以掩盖一些与液体相关的主要的临床体征，如罗音、外周水肿以及呼吸困难等。这一点可以通过分析AL LHAT试验的水肿发生率而证实。数据显示，试验期间氯噻酮血管性水肿的发生率远远低于赖诺普利组，且有统计学差异。所以，被随机分配到ACEI组的患者，可能会很快失去了利尿剂的掩盖作用，在试验的早期出现水肿而被诊断为心衰；而被随机分配到强利尿剂氯噻酮治疗组的具有隐匿性心衰的患者，其体液潴留的临床体征和症状可能会被长时间掩盖而未被诊断为心衰。

另外，赖诺普利组心衰发生率明显高于氯噻酮组，那么心衰死亡率也应明显高于氯噻酮组，但事实上，三组的心衰死亡率却是相同或相似，这些都证明了"利尿剂掩盖心衰"这一事实。事实上，国际上所有的心衰治疗指南一致认为ACEI应作为心力衰竭的一线用药，是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石，ALLHAT并不能否认这一点。

利尿剂对糖尿病不利在4年的随访过程中，赖诺普利组新发糖尿病比例明显低于氯噻酮组（P ＜0.001，见图4），随访4年后，赖诺普利组空腹血糖＞126mg/dl的发生率也明显低于利尿剂组（P＜0.001）。

以上数据以及以往循证医学试验的结果告诉我们，具有患糖尿病风险的高血压患者应该选用一种以ACEI为主的治疗方案，而不是以利尿剂的治疗为主。

最后，总结了ALLHAT试验的局限性和教训（见图5），使我们认识到循证医学是临床医学的一个重要方面。"证"主要来自临床试验，但不是所有临床试验都能提供有价值的"证"。只有科学客观、设计合理、执行严格、组织严密的，也就是质量可靠的临床试验，才具有其价值。7、试验信息来源：Rationale and Design for the Antihypertensive and Lipid

Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)

American Journal of Hypertension

Volume 9, Issue 4 , April 1996, Pages 342-360

2、INSIGHT研究

全称: international nifedipine once daily study:intervention as a goal in hypertension trea tment (INSIGHT)

国际拜新同抗高血压试验(INSIGHT)是一项大规模、双盲、随机临床试验，是一项对合并心血管危险因素的高血压患者实行降压治疗的前瞻性临床试验??1?。本试验于2000年6 月3日正式揭晓，现将这项科学性和权威性临床试验的概况和结果分析介绍如下。

1 背景与目的?

20世纪70年代之后进行的降压治疗临床试验的结果表明，使用利尿剂和β?阻滞剂治疗高血压可以预防中风的发生??2?。现代降压药物钙拮抗剂的疗效是否优于传统降压药物利尿剂或β?阻滞剂尚未得到肯定。日常就诊的高血压患者中，绝大多数伴有一项或多项心血管危险因素，这类患者选用何种降压药物最理想，日前也没有明确的结论。本试验观察比较了长效钙拮抗剂硝苯地平控释片(拜新同)和复方利尿剂(双氢克尿噻＋咪吡嗪)治疗伴有心血管疾病高危因素的高血压患者??3?，对心脑血管疾病发病率和死亡率的影响。

2 方法?

在欧洲和以色列9个国家开展的这项前瞻性、随机、双盲试验共入选了6 321例年龄介于55～80岁的高血压患者(血压≥150/95 mm Hg)。所有入选患者均伴有至少一项附加的心血管危险因素(高胆固醇血症、吸烟、家族史、左心室肥厚、冠心病、外周血管病、蛋白尿)。患者随机分配到拜新同组(30 mg，3 157例)或利尿剂组(双克25 mg+咪吡嗪25 mg，3 164例)。药物剂量调整方案为初始剂量加倍和加用安替洛尔25～50 mg或依那普利5～10 mg。随访6 a

主要终点是心血管病引起的死亡，心肌梗死、心力衰竭或中风。按照意向治疗原则对试验结果进行分析。

3 结果?

拜新同组有200例患者(6.3%)出现了主要终总事件，而利尿剂组为182例(5.8%)分别为18. 2/ 1000人年和16.5/1000人年(P=0.34)。患者的整体平均血压由治疗前的(173±14)/(99±8)mm Hg下降至治疗后约(138±12)/(82±7)mm Hg。拜新同单药治疗达标的控制率为73.3%。由外周性水肿的副反应，拜新同组退出试验的患者比率比利尿剂组高8%(拜新同组725例，利尿剂组518例，P＜0.000 1)，但是严重副反应发生率在利尿剂组更高(拜新同组880例，利尿剂组796例，P=0.02)。试验中出现的死亡(拜新同组17 6例，利尿剂组172例，P=0.81)。主要是由非血管性事件导致的。80%的主要终总事件发生在接受随机治疗的患者中(拜新同组157例，利尿剂组147例，相差0.33%)。结果：拜新同和利尿剂在预防高血压总体心脑血管并发症方面同样有效。

4 讨论?

对于伴有其他心血管危险因素的高血压患者来说，拜新同和复方利尿剂具有相似的疗效?? 4?。说明满意控制血压是保护靶器官、减少心脑血管事件的关键。原则上讲主要影响预后的是血压

控制的满意程度，而不是降压药物的选择。本试验中单一用拜新同可使73.3% 高危病人的血压控制满意，这就是拜新同能明显改善预后，具有远期心血管保护作用的基础。?

欧洲单纯收缩期高血压，中国单纯收缩期高血压试验是用钙拮抗剂与安慰剂对比的临床试验，而INSIGHT是拜新同与已有明确证据可以减少心脑血管事件的利尿剂的比较。在INSIGHT试

验开始时，有人认为和其他种类降压药相比，钙拮抗剂不但不能降低反而会升高心血管疾病的发病率和死亡率??5?，并且增加癌症和严重出血的危险性??6?。令人欣慰的是，在INSIGHT试验中两组发生这些严重副反应的频率差别很小。两组死亡率相等，意味着复方利尿剂和首效二氢吡啶类钙拮抗剂对生存率的影响是相似的。结果使我们有充分证据结束了1995年关于钙拮抗剂的争论。充分肯定了钙拮抗剂在抗高血压药物中的重要地位。?

拜新同用于糖尿病合并高血压的病人安全有效。两组新发糖尿病的发病率(拜新同组4.3%，复方利尿剂组5.6%，P=0.02)远远低于正常血压人群中报告的12%。因此高血压本身可能增加糖尿病的危险性，有效地控制血压可以预防新发糖尿病的发生?? 7?。消除了以往对在糖尿病高血压病人中使用钙拮抗剂的顾虑。?

讨论:高血压治疗时除关注疗效外，还应看到两种药物的副反应，这会影响患者个体对药物选

择的倾向性。这两种被研究药物中进行选择时，采取意向治疗策略的医生可能倾向于复方利尿剂，因为这一组总的退出率低( 拜新同组1 259/3 157，而利尿剂组1 048/3 164)。另一

方面大多数从拜新同退出的病例都发生在用药的早期，所以采取参与治疗策略的医生可能更倾向于使用拜新同。因拜新同组的严重副反应发生较少，而且对血糖、血脂和血钠钾的影响少，不需要进行血生化指标的监测。每位患者的最佳治疗方案的确定应由医生根据个人情况选择最有效且耐受性最好的药物。

大规模临床试验的系统评价是指导临床实践最可靠的证据，国际公认为金标准，因此我们一定要从INSIGHT试验的临床意义来指导我们具体的临床实践。

COMET

Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic he art failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial.

慢性心力衰竭患者卡维地洛和美托洛尔临床预后随机对照欧洲试验

Philip A Poole-Wilson, Karl Swedberg, John G F Cleland, et al.

背景

β阻滞剂可以降低慢性心力衰竭收缩功能不全患者的死亡率，其背景治疗是利尿剂和血管转换酶抑制剂。我们的目的是比较卡维地洛和美托洛尔对临床预后的影响。

方法

在多中心双盲随机平行组试验中，将1511例慢性心力衰竭患者分至卡维地洛治疗组（目标剂量25mg每天两次），1518例分至美托洛尔组（酒石酸美托洛尔，目标剂量50mg每天两次）。患者需满足慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ）、既往因心血管原因住院、射血分数小于0.35、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂已达到最佳治疗（除非不耐受）。主要终点是全因死亡率和全因死亡率与全因住院率的联合终点。统计采用意向治疗分析。

结果平均研究时间为58个月（SD 6）。平均射血分数和平均年龄分别为0.26（0.07）和62岁（11）。卡维地洛组和美托洛尔组全因死亡率分别为34％（1551例中有512例）和40％（15 18例中有600例）（危险比0.83[95％CI 0.74－0.93]，P＝0.0017）。预先分好的亚组间全因死亡率降低程度一致。死亡和全因住院率的联合终点卡维地洛组1511例中发生1116例（74％），美托洛尔组1518例中发生1160例（76％）（0.94[0.86-1.02]，P＝0.122）。两个研究组间副

作用和撤药的发生率没有明显差异。

结论我们的结果提示与美托洛尔相比，卡维地洛可延长生存时间。

SPORTIF III: Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation Disclosures

Linda Brookes, MSc

Presenter: Jonathan L. Halperin, MD (Mount Sinai Medical Center, New York, NY)

According to the results of the latest trial in the SPORTIF (Stroke Prevention using ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation) program, the new orally administered direct thro mbin inhibitor ximelagatran (Exanta; AstraZeneca) has the potential to be effective in pr evention of stroke and systemic embolic events in patients with atrial fibrillation (AF), re placing traditional therapy with warfarin, which has difficult limitations due to drug inter actions and the need for coagulation monitoring and careful dose titration.

Adjusted-dose warfarin provides highly effective prophylaxis against ischemic stroke, but although associated with low rates of bleeding, the incidence of intracranial hemorrhage is still substantial in elderly patients taking warfarin. Anticoagulation with warfarin also e ntails dosing variability resulting from interactions with foods and other medications, req uiring frequent blood test monitoring and dose adjustments. These limitations contribute to the undertreatment of patients with AF at greatest risk.

Ximelagatran has been under investigation as an anticoagulant for prevention and treat ment of thromboembolism. It has a pharmacokinetic profile that is stable and predictabl e, with rapid onset of action, a relatively wide therapeutic margin, and a low potential f or food and drug interactions. Routine coagulation monitoring and dose adjustment are not necessary.

SPORTIF Program: Study Designs

The SPORTIF program has been investigating the safety and efficacy of ximelagatran for the prevention of stroke in patients with AF. A phase II study, SPORTIF II, and its ext ension trial, SPORTIF IV, demonstrated the safety and efficacy of ximelagatran compare d with warfarin in patients with nonvalvular AF. The SPORTIF program also includes 2 l ong-term, phase III clinical trials of the safety and efficacy of ximelagatran compared wi th warfarin in patients with AF at high risk of ischemic stroke.

SPORTIF III involved 3407 patients randomized at 259 sites in 23 countries in Europe, Asia, and Australasia, the largest clinical trial to date involving antithrombotic therapy in patients with AF. The protocol was identical to the SPORTIF V trial, except that in cont rast to the open-label design of SPORTIF III, SPORTIF V involves double-blind treatment in 3913 patients in the United States and Canada. In both trials, patients were random ized to receive warfarin, at a dose adjusted to maintain the INR between 2.0 and 3.0 b ased on monthly measurements of prothrombin time, or ximelagatran at a fixed dose of 36 mg twice daily.

Eligibility for the trials was based on current clinical indications for anticoagulation. Patie nts with valvular AF had to have at least 1 additional risk factor for stroke, including pr evious cerebral ischemic attack, previous systemic embolism, hypertension, left ventricula r dysfunction, age >/= 75 years, age >/= 65 years and coronary artery disease, or age >/=65 years and diabetes mellitus. Treatment in SPORTIFIII was administered open la bel, with regular screening for stroke symptoms and multiple levels of blinded endpoint assessment, including evaluation by local, study-affiliated neurologists and a review of all detected events by a central adjudication committee. The protocol stipulated a minimu m per-patient exposure of 12-26 months, an aggregate follow-up of more than 4000 pat ient-years, and accumulation of at least 80 primary events.

In the primary analysis, the combined rates of all strokes (ischemic or hemorrhagic) and systemic thromboembolic events based on intention-to-treat in patients assigned to xim elagatran were compared with those assigned to warfarin. A confirmatory on-treatment efficacy analysis involved the same endpoints. Since the well-established efficacy of warf arin made a placebo control unethical, the trial was carried out with the objective of ev aluating whether ximelagatran was at least as effective as warfarin within a prespecified margin of 2% for the difference in rates of primary events. This differs from the conve ntional superiority trial design or a comparison based on proving equivalence to an activ e control.

SPORTIF III Trial Results

Key demographic features of SPORTIF III patients, including the duration and pattern of AF, were similar to those seen in patients enrolled in previous trials of antithrombotic t herapy, and these were evenly distributed between the 2 treatment groups. Randomized patients were predominantly white males, and mean age was 70 years. There was a hi story of stroke or transient ischemic attack in about one quarter of the cohort, hyperten sion in over two thirds, and heart failure or left ventricular systolic dysfunction in about one third. Almost 70% of the cohort had more than 1 risk factor for thromboembolism in addition to AF.

The intensity of warfarin anticoagulation was maintained throughout the study. The mea n INR was 2.5 across all measurements. INR values fell within the intended therapeutic range for 66% of the entire duration of exposure, and values were in the extended ran ge of 1.8 to 3.2 more than 80% of the time.

Patient follow-up was completed after 4941 patient-years of exposure, a mean follow-up of 17 months per patient. Fifty-six primary events occurred in the warfarin group (2. 3% per year) and 40 occurred in the ximelagatran group (1.6% per year). The relative risk reduction of 29% and absolute risk reduction of 0.7% per year confirmed the prima ry objective, confirming the noninferiority of ximelagatran compared with warfarin for thi s indication.

By on-treatment analysis, the rate of primary events was 2.2% per year in the warfarin

group and 1.3% per year in the ximelagatran group, an absolute risk reduction of 0. 9% per year and a relative risk reduction of 41% (P = .018).

No significant differences between the treatments were seen with regard to rates of he morrhagic stroke, fatal bleeding, or other major bleeding. When minor hemorrhages wer e included, significantly less bleeding was seen in patients on ximelagatran compared wi th those on warfarin (25.5% vs 29.5%, respectively, P = .007).

Among the other observations in this study were imbalances between treatment arms in rates of congestive heart failure (2.5% with ximelagatran vs 3.9% with warfarin, P = . 063) and acute myocardial infarction (1.0% with ximelagatran vs 0.5% with warfarin, P = .068). All-cause mortality rates were the same in both treatment groups. Elevations of serum transaminase enzymes above 3 times the upper limit of normal were observed i n 6.5% of patients in the ximelagatran group. Typically, these occurred between 2 and 6 months after initiation of treatment. About half the patients with elevated enzymes st opped the drug, and the other half continued to take ximelagatran. In all cases, howev er, the level of liver enzymes returned to normal within 6-8 months after treatment beg an.

To assess the net clinical benefit of anticoagulant treatment, the combined rates of the primary events, major bleeding and death, were determined. By the end of treatment, t hese rates were 6.1% per year with warfarin vs 4.6% per year with ximelagatran, a sta tistically significant reduction favoring ximelagatran (P = .022).

US and European Marketing Submissions Expected

AstraZeneca, which is developing ximelagatran, submitted a filing in July 2002 for a Eur opean license to use the drug for the prevention of deep vein thrombosis/pulmonary em bolism in major elective orthopaedic surgery. This was the first regulatory submission for the direct thrombin inhibitor. Later this year, the combined data from SPORTIF III and SPORTIF V are expected to form the basis of filings for FDA and European Union appr oval for ximelagatran for the indication of stroke prevention in patients with AF.

Concern Over Liver Toxicity

Liver enzymes rose in almost half of patients in SPORTIF III, requiring cessation of xim elagatran. However, critics may be overplaying the importance of that dropout rate, Dr. Halperin said, following concerns about the drug expressed primarily by financial analysts after the SPORTIF III presentation in Chicago. He emphasized that the statistic was no t necessarily a major cause for concern. "These patients did not stop taking ximelagatra n because they were sick or had symptoms, but largely because their individual doctors decided on their own to stop treatment once they saw their patients' liver enzymes be gin to rise... Doctors could stop use of the drug at the first hint of the slightest elevati on. Since it is a new drug, some of them decided not to take the risk. But there were no cases of liver failure nor symptoms of related health problems among any patients," Dr. Halperin reconfirmed. Fewer patients would be expected to discontinue treatment wit

h ximelagatran in SPORTIF V because preestablished liver-enzyme thresholds, rather tha n decisions of individual physicians, will largely determine who stops taking the drug, he noted

缬沙坦在急性心梗（VALIANT 试验）

Valsartan In Acute Myocardial Infarction trial

背景与目的：ACEI可降低MI伴心衰或左室收缩功能不全患者死亡率和不良心脏时间发病率，本试验旨在比较紧张素受体拮抗剂缬沙坦、卡托普利、联合应用缬沙坦与卡托普利三中情况在MI 人群中死亡率的差异。

方法：选自24个国家931个中心的14808名患者（有心衰症状体征和/或EF≤ 35%），随机分为缬沙坦组、卡托普利组、联合用药组，于AMI后0.5～10天开始用药。主要终点为任何原因导致的死亡。时间中值期为24.7月。

主要结果如下：

分组例数死亡人数

缬沙坦4909 979

卡托普利4909 958

联合4885 941

缬沙坦组和卡托普利组相比危险系HPS研究:

研究目的

HPS研究，是一项评估降胆固醇治疗及抗氧化维生素补充剂，对降低心脑血管疾病危险的疗效的临床试验，研究对象为上述治疗的临床益处在既往并未得以确定的病人人群。年龄介于40～8 0岁，有阻塞性血管疾病史或糖尿病患者，并且其主管医师认为对这些患者无进行他汀类药物治疗的明确指征时，均可入选。

研究人群

在1994年7月至1997年5月期间，于69所英国医院内入选了20 536例患者。其中8 510

例患者有心梗史(其中大部分为老年、女性或低胆固醇水平)，4 876例为其它冠心病患者。在7 150例没有冠心病史患者中，1 820例曾患卒中或短暂性脑缺血事件，2 071例有周围动脉疾病，及3 982例糖尿病患者(不同疾病群中有患者重叠)。此研究共有5 082例女性及15 454例男性，其中4 893例年龄介于65～69岁及5 804例介于70～80岁。4 072例患者总胆固醇水平< 5.0 mmol/L(194 mg/dI),及6 793例患者LDL胆固醇水平< 3.0 mmol/L(116 mg/dI)。纳入研究的患者被随机分配服用辛伐他汀40 mg(舒降之)或相应的安慰剂，为期5.5年。

HPS采用2×2阶乘设计，辛伐他汀及安慰剂组同时有半数患者被随机分配服用抗氧化维生素(维生素E 600 mg，维生素C 250 mg,β胡萝卜素20 mg)，其余半数为安慰剂。

HPS与以往在他汀类中进行的一级、二级预防研究相比，有以下特点：为1，联合组和卡托普利组相比危险系数为0.98，联合组有更多的药物相关性不良事件。

结论：对于MI后高危患者，缬沙坦和卡托普利等效；联合应用增加不良事件发生率且无益于提高生存率。

AHA2003主席Raymond J Gibbons称VALIANT 试验结果将改变临床实践并对现有的guideline 产生影响。

年龄范围更广：40～80岁

包括大量女性：逾5 000例

胆固醇水平更广：包括胆固醇水平升高至接近…正常‟水平( < 5.0 mmol/L至> 6.0 mmol/L，其中约4 000例患者总胆固醇水平低于5.0 mmol/L)

研究初步结果

初步分析所涉及的研究终点包括了2 148例明确的非致死性心梗或冠心病死亡(…总冠心病‟事件)，1 069例非致死性或致死性卒中，4 648例…主要血管事件‟(总冠心病、总卒中或任何血管重建)，1 636例肿瘤(除了非黑素皮肤瘤)及2 831例死亡。

维生素治疗对于这些患者的血管或非血管性发病及死亡，并无任何有益或不良作用。而接受舒降之40mg进行降胆固醇治疗者，降低了总死亡和血管性病死率，以及总冠心病、卒中及血管重建手术率；对非血管性病死率或肿瘤没有不良作用。研究期间只有< 0.1％患者发生肌病。若校正用药的不依从性(包括非研究使用的他汀)，在这个非常广泛的、既往对使用降胆固醇治疗的益处并未肯定的高危患者人群中(包括妇女、年龄>70岁、LDL胆固醇<3.0mmol/L、没有冠心病史的糖尿病或非冠脉阻塞性疾病患者)，HPS研究证实，每天服用舒降之(辛伐他汀)40mg，至少可使…主要血管事件‟的发生率降低1/3。

HPS研究者对一些关键临床问题的回应

问：这项研究有哪些新发现?

答：研究显示，用他汀药物进行降胆固醇治疗，可使更为广泛的因既往疾病史而处于血管疾病高危的人群获益。包括：

不仅仅是那些有心梗或心绞痛患者，还包括有卒中、外周血管疾病或糖尿病患者；

女性和男性，以及中年和年龄在70岁以上的老年患者；

不仅是那些被认为胆固醇水平偏高的，还包括那些以前被认为胆固醇水平较低的患者。在西方人群的胆固醇分布范围内，并未发现降胆固醇后血管疾病危险性不再下降的所谓胆固醇“阈值”。

用他汀药物进行降胆固醇治疗，不仅降低冠心病发生危险，而且还显著降低卒中、冠脉手术、其他血管手术以及因心绞痛恶化而住院的危险性。

问：为什么研究对象主要为有血管疾病或糖尿病患者?

答：因为这些对象发生心脏事件和卒中的危险性特别高，因此，降低危险性所获益的幅度也可能最大。对于医师而言，很容易根据现有的医学记录识别他们，故不需要复杂的筛选程序就可直接

将这些研究发现应用到临床治疗中去。不论患者的胆固醇水平高低，治疗后均有益处，这一发现意味着，医师不必等待血胆固醇水平的测试结果，即可根据病人的既往病史作出治疗的决定。这将显著简化高危患者的临床管理，并有助于确保他们得到合理的治疗。

问：这些发现对预防血管事件的预期疗效如何?

答：对1 000例患者治疗5年，约减少70～100次心脏事件、卒中或血管重建手术的发生。更贴切来说，现已显示受益人群的范围更广，故每额外治疗100万例对象，可减少7～10万例主要血管事件的发生。

问：这些发现对预防死亡的潜力如何?

答：对1 000例患者治疗5年，约减少20～30人死亡；或每治疗100万患者，可减少2～3万人死亡。

目的] 研究有心肌梗死和或心绞痛病史且伴轻至中度高胆固醇血症患者, 长期应用辛伐他汀能否降低总死率和减少冠脉事件的发生。

[对象] 4444例年龄为35-70岁冠心病患者, 进入研究前6个月或以上有过急性心肌梗死或有持续3个月以上的典型劳性心绞痛史, 并有冠脉粥样硬化或心肌缺血的临床证据者，血清ＴＣ为5. 5-8.0mmol/L。

[治疗与随访] 采用随机、双盲、安慰剂对照试验。治疗组起初12周服用辛伐他汀20mg, 每晚1次; 6周或18周后如血TC仍>5.2mmol/L, 则辛伐他汀每天剂量增至40mg; 安慰剂病人的剂量也作相应增加, 以维持研究之双盲状态。63%每天服辛伐他汀20mg, 37%服40mg。平均随访5.4年4.9-6.3年）。

[结果] 辛伐他汀治疗使TC、LDL-C与TG分别平均下降25％、35％与10％，HDL-C上升18％, 4S北欧辛伐他汀生存研究被诺贝尔奖得主戈登斯坦称为医学史上的里程碑性研究。这些研究结果分别显示，经过3－5年降脂药物治疗，单纯高血脂患者的冠心病发病率减少31％；已患冠心病者，包括病死在内的临床事件减少24－34％等

氯沙坦高血压患者生存研究(LIIFE研究)

氯沙坦高血压患者生存研究(The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hyperten sion Study，简称LIIFE研究)的主要结果已经在美国第51届心脏病学院年会(亚特兰大，2002年3月20日)和英国柳叶刀杂志(Lancet 2002，359∶995)上发表。这项研究入选了9 193例有心电图左心室肥厚的高血压患者(平均年龄67岁)，随机分组采用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AR

氯沙坦(losartan)或β1肾上腺素能受体阻滞剂阿替洛尔(atenolol)为主的联合治疗方案。经过4年降压治疗，氯沙坦组与阿替洛尔组血压分别下降30.2/16.6 mmHg和29.1/16.8 mmHg；氯沙坦组的主要复合终点事件(脑卒中、心肌梗死和心脑血管病死亡)显著低于阿替洛尔组(每1 00 0病人年分别为23.8与27.9)，相对危险减少13％(P=0.021)，在糖尿病患者中氯沙坦的治疗益处更明显，相对危险减少24.5％(P=0.031)。在次要终点事件方面，氯沙坦组致死性和非致死性脑卒中减少25％(P=0.001)，新发生的糖尿病减少25％(P=0.001)，氯沙坦组比阿替洛尔组有更明显的左心室肥厚消退；因总的不良反应事件、与药物有关的不良反应事件或严重不良反应事件

导致的治疗中止率，氯沙坦组都显著低于阿替洛尔组。

LIIFE研究结果的发表具有重要意义，它对传统的抗高血压治疗策略、观点提出了挑战，对左心室肥厚和高危患者的治疗提供了依据，也对今后高血压治疗研究带来启示和思考。本文从临床意义的角度对LIIFE研究发表一些评述意见。

背景

1994年第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦问世后，短短几年内已有数个同类药物用于临床。由于此类药物具有较为缓慢平稳的长效降压作用，较高的长期降压有效率，极少的不良反应发生率和良好的治疗依从性，引起人们的关注和期望。尽管当时尚无前瞻性长期终点事件临床试验的证据，专家的共识意见仍然在世界卫生组织和国际高血压学会(WHO/ISH)1999年的治疗指南中推荐ARB作为一线降压药物。然而，从循证医学的角度ARB治疗高血压地位的确认必须获得临床试验对预后有益的证据，这是进行LIIFE研究的一个重要背景。

左心室肥厚(LVH)是高血压靶器官损害之一。超声心动图获得的左心室重量指数(LVMI)对诊断L VH有较高的敏感性和阳性检测率，在Devereux汇总的文献资料中，临床高血压患者的LVH检出率为23％～48％(平均42％)；我们连续检查5 000多例门诊和住院的高血压患者，发现31. 6％有LVH。超声心动图LVMI还有助于评估高血压患者的预后，在一组随访10年的研究中，L VMI >125 g/m2比< 125 g/m2的患者有较高的死亡率。然而，采用超声心动图进行大规模临床试验在质量控制方面存在困难。心电图诊断LVH虽然敏感性和检出率较低，但它有较大的预后意义.

美国Framingham研究根据心电图QRS波电压百分位数或ST－T压低程度，显示心血管危险在较高的电压百分位数或较严重的ST－T压低者是最低的电压百分位数或正常ST－T者的3～5倍。在长期随访中随着QRS波电压降低和ST－T压低改善，心血管危险减少约50％。回顾性荟萃分析提示不同类型降压药物逆转LVH的效应并不相同，转换酶抑制剂逆转LVH的作用显著大于利尿剂或β1肾上腺素能阻滞剂。在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦与利尿剂氢氯噻嗪或β1肾上腺素能阻滞剂阿替洛尔进行比较的LVH逆转临床研究中，也显示氯沙坦具有较强的逆转LV H能力。然而，LVH逆转的预后价值尚缺乏长期前瞻性临床试验证实，这是进行LIIFE研究的另一个重要背景。

意义

第一，LIIFE研究获得了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦治疗高血压降低心、脑血管病发生率的临床试验证据，证实其一线降压药的治疗地位。首次显示不同类型降压药对心、脑血管病总体事件发生有不同影响，氯沙坦具有更好的治疗益处、更佳的耐受性。在这之前的多项临床试验，例如CAPPP(转换酶抑制剂与利尿剂/β1阻滞剂比较)、NORDIL(钙拮抗剂与利尿剂/β1阻滞剂比较)、INSIGHT(钙拮抗剂与利尿剂比较)、STOP－2(钙拮抗剂/转换酶抑制剂与利尿剂/β1阻滞剂比较)、UKPDS(转换酶抑制剂与利尿剂比较)，均未显示不同类型降压药物对心、脑血管病总体事件发生有不同影响。LIIFE研究提示氯沙坦为主降压治疗的益处除了主要来自血压降低外，还可能来自氯沙坦自身对心血管或靶器官的有益影响。值得注意的是氯沙坦与其它降压药物联合治疗并未稀释这种益处。在LIIFE研究全过程中使用单种药物氯沙坦或阿替洛尔治疗的患者数仅占9％或10％，除了中止治疗者外，大部分患者使用联合治疗方案。如果氯沙坦与阿替洛尔的作用相差较小的话，在整个治疗过程中这种作用的差异很可能被降压的益处稀释了，从而显示不出两

组之间在主要终点事件上的显著差异。以往一些临床试验未显示不同类型降压药物对心、脑血管病总体事件发生有不同影响，很可能是这种稀释效应所致。

第二，LIIFE研究显示血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦比β1肾上腺素能阻滞剂阿替洛尔在高危的高血压患者中能获得更大的治疗益处。在氯沙坦与阿替洛尔组中，糖尿病各占13％，冠心病分别占17％与15％，脑血管病各占8％。在糖尿病患者氯沙坦治疗组的主要复合终点降低了2 4.5％，在已有心脑血管病心血管危险分层属于很高危的患者中，氯沙坦治疗组的主要复合终点降低了24％，相对危险减少均明显超过总体人群下降13％的幅度。与超声心动图比较，心电图诊断LVH存在20％～25％的假阳性率，所以在LIIFE研究对象中实际上有一部分并非超声心动图意义上的LVH患者。这些患者可能在氯沙坦与阿替洛尔治疗比较中结果差异较小，导致总体人群相对危险下降幅度明显低于高危患者。这意味着氯沙坦比β1阻滞剂对高危的高血压患者在治疗选择上更为合理。

第三，LIIFE研究发现血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦能明显降低高血压患者2型糖尿病的发生率，这将影响在多种心血管危险因素干预理论指导下的高血压治疗策略和方案。在美国东部地区4个州人群心血管危险因素的ARIC研究中，对12 660例(年龄45～64岁)对象随访观察6年，发现高血压患者与正常血压者每年每1 000人2型糖尿病发生率分别为29.1与12.0，高血压患者发生2型糖尿病的相对危险是正常血压者的2.4倍。其机理是相当多的高血压患者存在胰岛素抵抗，长期胰岛素的高分泌导致胰岛细胞功能衰竭。在LIIFE研究中氯沙坦比阿替洛尔组2型糖尿病的发生率明显降低25％，可能是由于氯沙坦改善患者胰岛素敏感性，或者是β1阻滞剂加重胰岛素抵抗之故。后者的依据也来自ARIC研究，在6年的随访观察期间，使用β1阻滞剂治疗高血压，发生2型糖尿病的相对危险是未服用降压药的1.28倍(95％可信限1.04～1.57)，即增加了28％发生率。临床上高血压患者常常是多种心血管危险因素的集合体，降压治疗方案除了必须有效控制血压和依从治疗外，还应注意尽可能改善或至少不加重其它心血管危险因素(糖代谢、脂代谢、尿酸代谢等)。在这方面LIIFE研究为氯沙坦治疗高血压提供了有价值的证据。

第四，LIIFE研究再次证实血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦长期治疗高血压具有较低的不良反应发生率，心动过缓、肢体发冷与性功能障碍等发生率以及血尿酸增高幅度均低于阿替洛尔，因各种原因导致的治疗中止率也显著较低。高血压治疗过程中不良反应是影响患者依从性的主要因素。氯沙坦的这种优点在抗高血压临床实践和人群防治中的作用不容低估，因为治疗依从性较低是目前临床和人群血压控制率差的一个主要原因。

第五，LIIFE研究证实采用心电图QRS波电压与时间乘积诊断LVH能明显提高检出率和准确性。LIIFE研究在入选对象诊断LVH时采用了QRS波电压与时间乘积和/或Sokolow－Lyon电压两种标准。心电图QRS波电压和时间乘积称为Cornell product(简称CP)，其诊断LVH标准：(RaVL ＋SV3)×QRS间期时间>2440 mV·msec(男)，(RaVL＋SV3＋6)×QRS间期时间>2440 mV·msec (女)；Sokolow－Lyon(简称SL)电压诊断LVH标准：SV1＋RV5或RV6>38 mV。同时采用这两种标准检测临床高血压患者使左心室肥厚的检出率达20％，保证了LIIFE研究入选了9 193例大样本人群。在LIIFE研究的一项分支研究中，进行超声心动图与心电图诊断LVH的比较，以超声心动图诊断LVH为标准，发现心电图诊断LVH的能力在SL一项阳性者是SL和CP均阴性的1.22倍，CP一项阳性者是2.65倍，SL和CP均阳性者检出LVH的能力提高到4.12倍。结果提示QRS波电压和时间乘积标准明显提高了心电图诊断LVH的阳性检出率，并且弥补了Sokol ow－Lyon标准的不足。这对于亚临床心血管病变的早期发现和筛选高危患者具有重要的实际意义。

思考

LIIFE研究回答了高血压治疗中一些存有争议的问题，也引发了一些值得思考和深入探讨的问题。

思考之一：氯沙坦比阿替洛尔能更显著地降低脑卒中发生率的机理是什么？虽然可以简单地解释为降压以外的有益作用，但是为什么对脑卒中的发生有较大的影响？其机理显然并不简单，还有待深入研究。在已报道的灵长类动物的实验研究中，曾发现脑血管有丰富的AT4受体分布。氯沙坦治疗后血管紧张素Ⅱ负反馈升高，作用于脑血管AT4受体，可能对脑循环侧枝循环的建立以及改善脑缺血和改善脑血管结构与功能有益。当然现在也缺乏充分的理由完全排除对照药物阿替洛尔降压以外不利作用的影响，从而减弱了β1受体阻滞剂降压治疗应获得的益处。思考之二：左心室肥厚逆转或消退有独立影响或减少心脑血管病发生的作用吗？在人群随访研究中，LVH

对预后有独立于血压的影响。LIIFE研究显示氯沙坦组比阿替洛尔组有更明显的LVH消退，但是主要复合终点和脑卒中事件减少在未校正各种因素与校正之间差别并不大，统计学的校正包括了校正LVH消退程度的不同。而且，氯沙坦组在心肌梗死等心脏事件方面与阿替洛尔组无显著差异。这似乎提示LVH消退程度与终点事件减少的关系并不很密切。如何解释和理解人群随访研究与临床试验的不同？这有待于对LIIFE研究资料的进一步分析。

思考之三：β1肾上腺素能受体阻滞剂作为一线降压药物治疗老年人高血压合理吗？20年前英国MRC临床试验曾发现β1受体阻滞剂治疗老年人高血压在减少心脑血管病终点事件方面疗效明显低于利尿剂，治疗中止率也较高，但未引起人们足够重视，人们始终将β1受体阻滞剂和利尿剂组合在一起进行终点事件分析。1998年Messerli再次荟萃分析了β1受体阻滞剂治疗老年人高血压的资料，惊讶地发现以β1受体阻滞剂作为首选治疗的老年人抗高血压临床试验只有3个(C oope、STOP、MRC) ，样本量仅2 040例，分析结果认为β1受体阻滞剂治疗老年人高血压并不显著地减少心脑血管病事件。LIIFE研究的对象平均年龄为67岁，再次显示β1受体阻滞剂治疗老年人高血压疗效相对较差，尤其2型糖尿病的发生率显著增高。近年来β1受体阻滞剂在心肌梗死和慢性心力衰竭治疗中的作用和地位倍受重视，但是也应注意到其在高血压治疗中的地位受到了有力挑战。

1、标题：康可治疗慢性心力衰竭临床研究CIBISⅡ

(1)试验英文缩写：CIBISⅡ

(2)试验英文全称：Cardiac Insufficieney Bisoprolol StudyⅡ）.

(3)试验名称中译：康可治疗慢性心力衰竭临床研究

2、主要研究人员：Lechat P, Packer M, Chalon S, et al

3、背景与目的：临床试验的证据支持β阻滞剂作为慢性心衰的治疗用药，但临床实践中β阻滞剂常常得不到最佳化的使用。这项试验致力于精确和定量地评估长期应用比索洛尔（康可）治疗慢性心衰的利弊，从整体人群和亚组角度观察比索洛尔（康可）对主要临床事件的影响，以帮助临床医师决定是否应用比索洛尔（康可）

4、试验方法与结果：

方法：这是欧洲的一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验。选入2647例NYHAⅢ、Ⅳ级左室射血分数≤35%，已接受利尿剂及ACEI治疗的症状性心衰病人。随机分入Bisoprolol 1. 25mg/天（n=1327）或安慰剂（n=1320）两组，剂量逐渐加大到10 mg/天。随访平均1.3年，按Intention to treat统计

2、结果：第二次中期分析后，死亡率明显下降，CIBIS-Ⅱ提前结束。Bisoprolol治疗组的总死亡率明显低于安慰剂组，分别死亡156（11.8%）及228（17.3%）例，危险比0.66（95% CI 0. 54-0.81，P＜0.0001）。Bisoprolol组病人猝死者明显少于安慰剂组（分别为48[3.6%]和83[6. 3%]），危险比0.56（0.39-0.80，P=0.0011）。疗效与心衰病因及心衰严重程度无关。CIBISⅡ研究结果

观察指标对照组例数治疗组例数 RR(%) P值

总死亡 228/1 320（17.3%） 156/1 327（11.8%） 34 <0.000 1

病情恶化需住院 513/1 320（39.0%） 440/1 327（33%） 20 <0.006

死亡+住院 463/1 320（35%） 388/1 327（29%） 21 <0.004

猝死83/1 320（6%）48/1 327（3.6%） 44 <0.001 1

5、主要结论：β阻滞剂提高稳定性心衰病人的生存率。能预防CHF患者主要心血管事件的发生。但此结果不宜推至Ⅳ级严重症状性及最近不稳定的病人。因为该类病人用Bisoprolol的疗效及安全性尚未肯定。

6、试验信息来源：

Lechat P, Packer M, Chalon S, et al. Clinical effects of β-adrenergic blokade in chronic h eart failure. Circulation, 1998,98:1184-1191.

CIBIS-ⅡInvestigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol study Ⅱ(CIBI S-Ⅱ). Lancet, 1999,353:9-13.