绿茶EGCG防癌作用的分子靶点

茶 叶 科 学 2010，30（6）：414~422 Journal of Tea Science
收稿日期：2010-01-06 修订日期：2010-03-11
基金项目：国家科技支撑计划资助项目(2006BAD18B0401)，中央高校基本科研业务费专项资金（DL09BA20），东北林业大学青年科研基金（07030） 作者简介：顾成波（1975— ），男，黑龙江哈尔滨人，讲师，主要从事药用植物活性成分提取分离及其药理作用研究。

*通讯作者: zygorl@
绿茶EGCG 防癌作用的分子靶点
顾成波
1,2,5
，袁肖寒
3,4
，付玉杰
1,2
，祖元刚
1,2*
，赵恩泽
1,2
，李旺
1,2
，王秋雪
1,2
（1. 东北林业大学森林植物生态学教育部重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040；
2. 东北林业大学林业生物制剂教育部工程研究中心，黑龙江 哈尔滨 150040；
3. 东北林业大学林学院，黑龙江 哈尔滨 150040；
4. 东北农业大学生命科学与生物技术研究中心，黑龙江 哈尔滨 150030；
5. 浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 318000）
摘要：表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG ）是绿茶中含量最高、活性最强的多酚类成分。

近年来绿茶EGCG 癌症预防作用的分子靶点一直备受关注。

本文对已报道的EGCG 癌症预防作用机制及其可能的作用靶点进行了综述，讨论了将EGCG 开发为癌症化学预防剂应采取的策略，以期为设计预防癌症的新方案提供借鉴。

关键词：EGCG ；癌症化学预防；分子机制；分子靶点
中图分类号：TS272；R730.1 文献标识码：A 文章编号：1000-369X （2010）06-414-09
Molecular Targets for Cancer Chemoprevention by
(-)-Epigallocatechin Gallate of Green Tea
GU Cheng-bo 1,2,5, YUAN Xiao-han 3,4, FU Yu-jie 1,2, ZU Yuan-gang 1,2*,
ZHAO En-ze 1,2, LI Wang 1,2, WANG Qiu-xue 1,2
(1. Key Laboratory of Forest Plant Ecology, Ministry of Education, Northeast Forestry University, Harbin 150040, China;
2. Engineering Research Center of Forest Bio-preparation, Ministry of Education, Northeast Forestry University, Harbin 150040, China;
3. College of Forestry, Northeast Forestry University, Harbin 150040, China;
4. Life Science and Biotechnique Research Center, Northeast
Agricultural University, Harbin 150030, China; 5. Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd, Taizhou 318000, China)
Abstracts: (-)-Epigallocatechin gallate (EGCG) is the most active and major polyphenolic compound in green tea. The molecular mechanisms and targets on the action of EGCG have been extensively investigated. This paper reviewed some of the reported mechanisms and possible targets for the action of EGCG, and strategies for cancer chemoprevention by EGCG in clinical trials were discussed. It provides a new inspiration for cancer chemoprevention.
Keywords: EGCG, cancer chemoprevention, molecular mechanisms, molecular targets
癌症化学预防通常指利用天然或合成的化学物质减慢、阻止或逆转机体癌变的过程[1]。

过去的20年里，绿茶作为潜在化学预防剂的研究受到广泛关注。

绿茶癌症化学预防作用的主要原因是其含有的多酚类成分，特别是其中的儿茶素。

绿茶儿茶素主要由表儿茶素（EC ）、
表没食子儿茶素（EGC ）、表儿茶素没食子酸酯（ECG ）和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG ）组成。

EGCG 是绿茶中含量最高、活性最强的多酚类化合物，占多酚类总量40%以上。

在动物模型的多个癌症位点[2-5]及人类一
6期顾成波，等：绿茶EGCG防癌作用的分子靶点 415
些流行病学研究中[6-8]都证实了EGCG的癌症预防活性。

除癌症化学预防作用外，绿茶EGCG还具有抗氧化、改善心血管健康、促进减肥、保护皮肤免受电离辐射，以及其他多种潜在的保健作用[9]。

利用细胞培养体系已经对EGCG的癌症预防作用机制进行了广泛研究[1,3,5]，大量证据证实，EGCG通过抑制酶活性及信号传导通路而抑制细胞增殖、增强细胞凋亡，同时使细胞侵袭、血管生成以及肿瘤转移受到抑制，从而产生强烈的癌症化学预防效应。

已经鉴定了EGCG癌症预防作用的多个分子靶点（如蛋白激酶、蛋白酶体、拓扑异构酶、基质金属蛋白酶及其他潜在靶点）。

最近一些研究揭示，一些高亲和力EGCG结合蛋白可能是EGCG的直接作用靶点[10-12]。

本文综述了近年来已报道的EGCG癌症预防作用的分子机制及其可能的作用靶点，对开发EGCG癌症化学预防剂应采取的策略进行了讨论，以期为癌症预防新方案的设计提供借鉴。

1 EGCG癌症预防活性的体外研究
EGCG是一种多靶点抗癌剂，在肿瘤形成经历的引发（initiation）、促发（promotion）和蔓延（progression）阶段中均发挥抗癌、防癌的作用。

1.1 抑制蛋白激酶
近年来，丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）作为癌症预防与治疗的靶点分子日益受到关注。

细胞外信号调节蛋白激酶（ERKs）、c-Jun 氨基末端激酶（JNKs）/应激活化蛋白激酶（SAPKs）和p38激酶是研究得最充分的3种MAPKs激酶。

一旦被激活，MAPKs能激活各种各样的转录因子（包括ELK、c-Jun、AP-1的一种组分），从而导致在细胞增殖、转移和凋亡过程中发挥重要作用基因的表达发生改变。

Katiyar等[13]报道H2O2处理人类表皮角质化细胞导致ERK1/2、JNK和p38的磷酸化，提前用EGCG处理细胞则显著抑制H2O2诱导的ERK1/2、JNK和p38的磷酸化。

Maeda- Yamamoto等[14]研究表明，EGCG能抑制人类纤维肉瘤HT1080细胞中ERK1/2的磷酸化，并抑制p38MAPK的活性，该研究证实EGCG 有潜力抑制活性氧胁迫介导的MAPK信号通路。

Chung等[15]对转染突变基因H-ras的JB6鼠表皮细胞系的研究发现，EGCG可显著下调AP-1的反式激活活性，抑制JNK途径而干预MAPK信号通路、干扰AP-1信号通路，导致细胞周期蛋白E和D依赖的激酶活性降低，使细胞阻滞于G1期，JB6细胞生长被抑制。

核转录因子（NF-КB）是真核细胞中参与炎症与免疫、细胞生长与细胞凋亡等多种重要生理过程的一种氧化应激转录因子。

已经表明，EGCG可抑制几种细胞系中NF-КB的组成性激活[16]。

但EGCG是否通过直接抑制蛋白激酶催化的抑制因子（IКB）的磷酸化来抑制NF-КB的激活还有待证实。

Surh等[17]研究证实，EGCG通过抑制NF-КB活性能下调环氧合酶（COX-2）与诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的表达，这些数据强烈暗示NF-КB 及其组分是EGCG癌症预防作用的潜在靶点。

除NF-КB外，AP-1是EGCG癌症预防作用的另一个潜在靶点。

AP-1是一类核转录因子，活化后参与细胞周期调控，使细胞周期异常启动，与细胞的异常增殖、转化和凋亡有关。

Dong等[18]研究发现，EGCG能够抑制佛波酸脂（TPA）或表皮生长因子（EGF）诱导的细胞转染，同时抑制AP-1诱导的转录活性及DNA结合活性。

该研究暗示，抑制AP-1的激活是通过抑制JNK依赖通路实现的。

Huang 等[19]研究表明，EGCG能够抑制砷诱导的AP-1的转录激活及AP-1的DNA结合活性。

体外激酶活性测定研究进一步暗示，EGCG减少了Raf-1和MEK1之间的联系，并且EGCG 可能通过竞争ERK1/2上的结合位点，竞争性抑制Elk-1的磷酸化。

Sah等[20]利用30μmol/LEGCG处理乳腺癌细胞MCF7导致细胞G0/G1期的阻滞，这
416 茶叶科学30卷
与细胞周期蛋白依赖激酶CDK2和CDK4活性的抑制及有关Rb的低磷酸化相关。

EGCG 还降低头颈部鳞状细胞癌中细胞周期蛋白D1和E及细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶CDK2、CDK4和CDK6的蛋白表达水平，并诱导细胞G0/G1期的阻滞。

但EGCG在体内是否也具有阻滞细胞周期的活性及对CDKs的抑制作用还有待证明。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种受体型酪氨酸激酶，原癌基因的表达产物，能调节细胞的增殖与分化。

EGFR已成为癌症治疗的重要靶点。

Liang等[21]研究表明，EGCG能抑制EGF引起的EGFR自体磷酸化并阻止两者的结合，从而阻滞有丝分裂的信号传递，抑制肿瘤增生。

EGCG（10~50 μmol/L）能抑制永生化子宫颈细胞表皮生长因子依赖的EGFR 的激活及EGFR依赖的ERK1/2和Akt的激活[22]。

Masuda M[23-24]已经证实EGCG能够抑制YCU-N861和YCU-H891头颈部癌细胞及MDA-MB-231乳腺癌细胞中EGFR的自体磷酸化。

Shimizu等[25]研究表明，EGCG能抑制结肠癌细胞系中EGFR、HER2及多条下游信号通路的激活。

1.2 抑制端粒酶、DNA甲基转移酶和二氢叶
酸还原酶
端粒酶（Telomerase）是一种能延长端粒末端的核糖蛋白酶，在人类许多肿瘤中过量表达。

据报道，EGCG（5~10 mmol/L）长期治疗能抑制端粒酶活性，并诱导细胞衰老[26]。

茶多酚对端粒酶有直接抑制作用，引起肿瘤细胞端粒缩短、染色体改变，同时抑制与细胞寿命相关的β-半乳糖苷酶的表达[27]。

DNA甲基化转移酶（DNA Methyltransferase）对于许多基因启动子CpG岛中胞嘧啶的甲基化后生调控基因表达不可缺少。

在癌症发展过程中，基因启动子超甲基化机制关闭许多重要功能基因。

Fang等[28]研究表明，EGCG能抑制KYSE510细胞的DNA甲基化转移酶，并且该抑制作用导致超甲基化启动子的脱甲基化及肿瘤抑制基因p16 INK4a、维甲酸受体β、DNA修复基因hMLH1和甲基鸟嘌呤甲基转移酶的活化。

在结肠癌细胞和PC3前列腺癌细胞中也观察到其中一些基因的活化。

但在动物或人体中是否也能观察到EGCG活化超甲基化作用沉默的基因还有待证实。

二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）是许多抗癌类药物的攻击靶点。

DHFR 对于正常细胞和肿瘤细胞的DNA复制均有重要作用。

但因肿瘤细胞的生长与分裂速度快于正常细胞，故其DHFR活性更强。

最近研究发现，EGCG通过与DHFR的强烈结合能破坏其功能。

已经证实绿茶饮用者组织和血清内浓度水平的EGCG在体外能作为DHFR的抑制剂[29]，该研究首次为流行病学研究所暗示的饮用绿茶对某种癌症具有预防作用观点提供了证据。

1.3 抑制蛋白酶体活性
蛋白酶体是在所有真核细胞中普遍存在的一种多级催化酶。

由于蛋白酶体对细胞生长、生存及癌细胞转移具有调节作用。

过去20年里，蛋白酶体作为靶向并摧毁细胞内蛋白复杂通路的重要组分受到了充分重视。

在开发癌症治疗新方法时，蛋白酶体是很有吸引力的分子靶点[30]。

目前已经鉴定了蛋白酶体的大量底物（例如细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂、p53、Bcl-2和IКBα），这些蛋白具有调控细胞周期、阻止细胞凋亡及转录调控等多种功能。

EGCG能有效并特异抑制无细胞体系（IC50=86 nm）及肿瘤细胞系（1~10 μm）中蛋白酶体的糜蛋白酶样活性[31]。

Nam S等[31]研究表明，EGCG对几种肿瘤细胞系及转染细胞系中蛋白酶体的抑制导致两种天然蛋白酶体底物（p27Kip1和IКBα）的积累以及随后细胞在G1期的阻滞。

1.4 EGCG高亲和结合蛋白
EGCG的8个酚羟基可作为许多生物分子的氢供体。

已经表明茶多酚能结合唾液富含脯
6期顾成波，等：绿茶EGCG防癌作用的分子靶点 417
氨酸蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白原与富组氨酸糖蛋白及一些新发现的其他结合蛋白质。

Hirofumi等[10]利用差减克隆策略鉴定了一种介导EGCG抗癌活性的受体——67 kDa 层粘连蛋白受体（67 kDa laminin receptor，67LR）。

67LR的表达能使生理浓度水平的EGCG对癌细胞作出应答反应，在EGCG抗癌活性信号传导中具有重要作用。

Bcl-2家族是重要的凋亡调节因子。

Leone 等[11]利用核磁共振波谱法、荧光偏振及Dock 软件模拟实验证实，EGCG可与Bcl-2家族蛋白的BH3沟直接结合，有效抑制抗凋亡Bcl-2家族成员，促进肿瘤细胞凋亡。

EGCG在细胞培养体系或体内是否直接与细胞内Bcl-2家族蛋白结合还不清楚。

波形蛋白（Vimentin）是一种重要的Ш型中间丝蛋白，在多种细胞（如间充质细胞、肿瘤细胞及各种培养细胞系）发育过程中表达。

Vimentin易被大量蛋白激酶磷酸化，并以此调控其功能。

Vimentin能作为EGCG的一种高亲和结合蛋白[12]。

对Vimentin进行的功能研究表明，EGCG通过Cdc2蛋白激酶（IC50=17 μmol/L EGCG）抑制Vimentin 50位和55位丝氨酸的磷酸化。

敲除小鼠表皮细胞JB6 C141的Vimentin基因导致其增殖率降低，并极大减弱了它对EGCG抑制作用的响应。

此外，胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor）[32]、FYN[33]、78 kDa葡萄糖调节蛋白（glucose- regulated protein78 kDa）[34]及ZAP70[35]也能作为EGCG结合蛋白，并且已经在细胞培养体系内证实这些蛋白对EGCG的抑制活性十分重要。

1.5 抑制其他作用靶点
基质金属蛋白酶（MMPs）是一类能降解细胞基质的高度保守的蛋白水解酶，与肿瘤侵袭转移关系尤为密切。

动物模型中MMPs的过量表达会诱导细胞过剩增殖，并增加化学致癌物或致癌基因导致肿瘤发生的敏感性[36]。

Zhen等[37]报道EGCG降低大鼠肝星形细胞中MMP-2 mRNA和蛋白的表达及伴刀豆球蛋白诱导的分泌型MMP-2的激活，并以剂量依赖方式降低膜类型1-MMP的活性。

Fassina等[38]报道EGCG（25~100 μmol/L）抑制内皮细胞中MMP-2和MMP-9的活性。

Ho等研究表明，EGCG抑制人口腔癌细胞的侵袭和转移作用的部分原因可能因为减少了MMP-2、MMP-9和尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase- plasminogenactivator, uPa）的产生[39]。

真核细胞DNA拓扑异构酶（TOPOІ和TOPOⅡ）在DNA复制、转录、重组及染色体浓缩中发挥重要作用。

Berger等[40]研究证实EGCG（10~17 μmol/L）选择性抑制人结肠癌细胞系中拓扑异构酶І的活性。

脂肪酸合酶（Fatty Acid Synthase，FAS）在肿瘤组织中高表达，而在正常组织中水平较低。

FAS作用的产物是肿瘤细胞增殖的物质和能量来源，提示根据FAS分布特点，选择性抑制FAS以减少肿瘤细胞生存和增殖所需的结构脂肪酸，已成为肿瘤化学治疗的一种新思路。

EGCG能够与FAS结合，引发由FAS介导的细胞凋亡的发生[41-42]。

EGCG对前列腺癌细胞LNCaP中FAS有剂量依赖性的抑制作用，这为EGCG是由抑制FAS介导了其抗癌效应提供了证据。

血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）是一种特异性内皮细胞分裂原，与肿瘤的血管生成密切相关。

Jung 等[43]报道，30 μmol/L EGCG能够抑制血清饥饿诱导的HT29结肠癌细胞VEGF的表达。

该观察结果可能是EGCG对接种HT29移植瘤的无胸腺裸鼠具有抗肿瘤作用的原因。

EGCG不但能降低肿瘤的生长、促进肿瘤细胞凋亡，而且降低了肿瘤的微血管密度。

uPA主要与导致肿瘤转移的细胞外基质及基底膜的降解和再生密切相关。

也有助于抗血栓活性，能消除溶栓血液凝块，刺激肿瘤细胞血管生成。

利用分子模型已表明EGCG能与尿激酶结合，EGCG具有抑制uPA的活性[44]。

418 茶叶科学30卷
2 EGCG癌症预防活性的体内研究
鉴定EGCG的主要作用靶点，并在动物模型或人体组织中证实其特殊的作用机制对理解EGCG的癌症预防及治疗作用都十分重要。

EGCG在体内的生物活性依赖于它在特殊位点的生物利用度。

由于具有多个多酚羟基，EGCG在身体组织的生物利用度有限。

摄入茶或茶多酚后，在动物血浆（或组织）或人血浆内观察到的EGCG的浓度峰值（包括自由态和共轭态）通常低于1 μmol/L[2]。

1987年，Yoshizawa等[45]首次报道局部施用EGCG对小鼠皮肤肿瘤的促发有抑制作用。

此后在不同动物模型中进行了大量研究，大多数研究证实了茶及茶组分制剂对肿瘤发生的抑制作用，但也有些研究未证实这种作用。

已知转基因小鼠前列腺癌（TRAMP）模型口服绿茶多酚后能抑制前列腺癌细胞的生长和蔓延[46]。

Adhami等[47]观察了绿茶多酚在预防转基因小鼠前列腺癌（TGMAP）模型前列腺癌过程中IGF/IGFBP-3及其下游信号通路，以及其他相关事件的作用，发现IGF-I/IGFBP-3信号通路是绿茶多酚介导的抑制前列腺癌的一条主要途径，该途径通过抑制癌细胞血管生成和转移限制癌症的蔓延。

在癌症发展蔓延过程中，TRAMP小鼠前列腺外侧胰岛素样生长因子I（IGF-I）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）、Akt 308位苏氨酸的磷酸化以及ERK1/2水平的增加伴随着IGFBP-3的降低。

但用绿茶多酚给这些小鼠连续输液24周会导致其前列腺外侧IGF-1水平大幅降低及IGFBP-3水平显著增加。

IGF/IGFBP-3的调控作用与抑制PI3-K蛋白表达、Atk308位苏氨酸的磷酸化以及ERK1/2有关。

而且静注绿茶多酚导致肿瘤血管生成和转移的特殊标志物VEGF、u PA、MMP2和MMP9均受到明显抑制。

Vayalil等[48]研究表明，SKH-1无毛小鼠皮肤局部施用茶多酚能预防UV诱导的损伤，降低ERK1/2和c-jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，并且还能降低p38的蛋白表达水平。

局部施用亲水软膏或口服绿茶多酚能阻止同一鼠系因紫外线诱导引起的皮肤抗氧化酶的耗尽，并且也能阻止UVB引起的ERK1/2、JNK和p38的磷酸化。

绿茶、EGCG或草药药膏（polyphenon E）对4-甲基亚硝胺基-1-3-吡啶基-1-丁酮（NNK）诱发A/J小鼠致癌作用的抑制，与其抑制细胞增殖、增强细胞凋亡与降低血管生成相关，同时也与肺腺瘤和肿瘤中c-jun和ERK1/2低水平的磷酸化相关[49]。

EGCG对携带腺瘤的小鼠治疗2周，在肺腺瘤中观察到细胞凋亡的增强及c-Jun磷酸化水平的降低。

免疫组化分析或western杂交表明，EGCG抑制Apc min/+小鼠肠道肿瘤发生与降低细胞增殖、增加细胞凋亡，降低β-catenin 细胞核内水平，增加E-cadherin水平及降低Akt的磷酸化水平有关。

这些分子变化是EGCG治疗引起的初期效应还是次级效应还有待于进一步确定[50]。

Umeda等[51]研究表明，67LR、真核翻译延伸因子1A（eEF1A）和肌球蛋白磷酸酶定位亚基（MYPT1）对生理浓度水平EGCG的体内癌症预防活性必不可少，这些蛋白能够调节生理浓度水平的EGCG引发特殊的癌症预防信号通路。

67LR-eEF1A-MYPT1可能是决定EGCG癌症预防活性效率的“主蛋白”（master protein），决定EGCG的癌症预防活性效率，可能只有高水平表达这些“主蛋白”的肿瘤才对生理浓度的EGCG具有敏感性，而低表达这些分子的肿瘤会对EGCG产生“耐药性”。

EGCG的“主蛋白”对于它作为癌症化学预防剂的开发和利用具有重要意义。

3 临床试验
Ahn WS等[52]最近研究表明，EGCG胶囊剂（200 mg）口服给药12周，对人类乳头状瘤病毒感染的宫颈病变的患者有效。

在雄激素非依赖性前列腺癌患者中也观察到绿茶的抗肿瘤作用[53]。

对患有重度前列腺上皮瘤的志
6期顾成波，等：绿茶EGCG防癌作用的分子靶点 419
愿者进行的一项以安慰剂为对照，口服绿茶儿茶素（50%EGCG）的双盲研究证实，绿茶儿茶素对人体前列腺癌具有很好的化学预防活性[8]。

一项超过8000人的前瞻性队列研究发现，日常消费绿茶能延缓癌症发生，对乳腺癌患者进行的随访研究也发现，І期和Ⅱ期乳腺癌患者的复发率低、健康期长[54]。

І期和Ⅱ期临床实验中观察到的积极成果以及令人兴奋的临床前试验结果都表明，将EGCG从实验室带到现实生活已经为时不远。

4 展望
天然产物在药物开发中具有重要作用，目前许多抗癌药来源于天然产物或其衍生物。

绿茶EGCG是一种被广泛研究的具有潜在抗癌活性的化学预防剂，在肿瘤形成的各个阶段都有防癌、抑癌活性。

尽管EGCG在体外抑制癌症发生的特性似乎很有前途，但体外研究与动物模型和人体存在许多不同，一些未知因素可能影响它在动物模型和人体内的活性。

将EGCG癌症预防活性研究中一些新的分子成果转化为临床实践仍是一个重大挑战。

笔者认为以下几个问题还值得考虑：
第一，EGCG是一种多功能、多靶点抗癌剂，不可能由单一靶点或受体调控其所有活性。

因此，有必要将生物化学、分子生物学及动物模型等各种研究方法相互结合进一步鉴定EGCG重要作用靶点或受体。

第二，虽然有少数研究表明，EGCG在微摩尔浓度条件下能抑制某些生物医学相关的分子靶点，如DNA甲基转移酶[55]、鲨烯环氧酶[56]、抗坏死蛋白Bcl-2[11]及VEGF[57]信号传导。

但绝大多数体外研究发现，EGCG在相对较高的浓度条件下能抑制一系列生物医学相关分子靶点及与疾病相关的细胞进程。

在体外研究中EGCG的浓度相当高，比EGCG经口进入人体后在血液中的浓度高出1~2个数量级[58-59]（一次摄入1 000 mg以上，血液中的EGCG浓度才大于1 μmol/L，但仍属安全），并且EGCG在体外容易自身氧化[60]，所以基于细胞系研究提出的EGCG多种作用靶点及癌症预防机制仍有待于在相关动物模型、流行病学或临床试验中进一步证实。

第三，将绿茶开发为癌症化学预防剂的研究一直受EGCG生物利用率过低而困扰。

可通过结构修饰与改造提高EGCG的生物利用率[61]，另外通过调控食物组分的方法提高EGCG的体内生物利用率也是一种有益尝试[62]。

第四，67LR、eEF1A和MYPT1蛋白的发现对EGCG癌症化学预防剂的开发和利用具有重要意义。

提示将来可能根据肿瘤基因型制定合适的癌症治疗方法。

第五，进行EGCG的体内癌症预防活性研究时，由于样本采集时间的差异，有些研究揭示的实验结果可能是它抑制癌症发生的早期分子事件，应注意该事件仅是抑制癌症发生的原因，而并非结果。

将来应注重开发短期内研究体内癌症预防分子机制的有效方法。

第六，虽然EGCG具有多靶点、多功能的特点，但鉴于2006年美国FDA批准上市的首个以茶多酚为主要成分的外用药物软膏Polyphenon® E（Veregen®）开发的成功经验，EGCG癌症化学预防剂和（或）治疗剂的开发，其临床适应症应尽量单一。

因为治疗功效越多，新药研究的工作量与研究难度也就越大，在新药审评过程中面临的困难也越多。

第七，如果要将EGCG开发为癌症化学治疗剂，尚需组织开展关于EGCG的药学研究，按治疗用药要求进行相关的药理毒理研究（尽管EGCG源于有着广泛和长期人体使用历史的绿茶,并且多数研究数据暗示，EGCG 具有较好的安全性和耐受性[58,63-65]。

但也有一些文献报道，茶多酚在高剂量的情况下会对某些敏感人群产生一些潜在的毒性[66-67]）。

这些临床前研究完成后，经药监局批准，再进行临床研究。

还要完成整套的申报资料的研究，需要多方合作，协同攻关，最终获得治疗用药的生产批文后，才能实现将EGCG从实验室带到现实生活中。

420 茶叶科学30卷
目前国内外许多研究机构已在开展EGCG抗肿瘤作用的动物实验和临床试验。

但多为小规模实验，还有待于开展大规模动物实验及随机双盲临床研究。

既然美国FDA已批准Polyphenon® E的外用处方药上市，我国科学家更应以此为突破口，争取让EGCG的抗癌功能早日造福于人类。

总而言之，绿茶EGCG癌症预防作用分子靶点及作用机制的阐明，不仅为绿茶的癌症预防活性提供了有力证据，而且对以其分子靶点为依据开发新的抗癌药提供了启示。

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