多年来药物学家为了增强紫杉醇的水溶性和靶向性-持

水溶性紫杉醇衍Sinenxan A(SI-A,3)[3]是由南方红豆杉愈创组织培养得到的含量较高(干重可达2%)的
新型紫杉烷化合物,具有紫杉醇母核类似骨架和14β-含氧基团,而无相应的1,7,9,13位含氧基团,为寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源的原料。

因此,我们围绕SI-A母核进行了系统的结构修饰,合成了一系列14β-侧链紫杉醇衍生物[4]。

本文报道我们工作的一部分。

经计算机分子计算,化合物4和5分子表面静电势与紫杉醇相似[5],有可能具有较强的抗
肿瘤活性,因此这两个化合物成为我们要合成的目标分子。

化合物4的合成路线见图2。

从SI-A出发经11步反应可以得到起始中间体6[6]。

6用氢
氧化钾选择性水解10位酯基高收率地得到7,7随后经TPAP[tetrapropylammonium perruthenate(Ⅶ)]氧化生成8。

我们参考Nicolaou在全合成紫杉醇所用的方法[7],在叔丁醇钾和苯硒酸酐[(PhSeO)2O]作用下,化合物8的羰基α-氢被氧化为羟基生成9,化合物9的9位羟基构型经NOE差谱证实处于α位。

在对9进行硅胶柱分离纯化时,发现9在硅胶中易转变成10。

紫杉烷类化合物的10位羰基/9位羟基在硅胶中转变为10位羟基/9位羰基,未见文献报道。

与Nicolacu的方法[7]相比,利用该方法将化合物9转变为10,条件温和,副产物少,容易操作。

Nicolaou在全合成紫杉醇时将10位羰基/9位羟基转变为10位羟基/9位羰基,采用的方法是先用叔丁醇钾在-78℃进行烯醇化生成烯二醇,然后用醋酸酸化实现转变。

但我们在实验中发现Nicolaou的方法不适合我们这类化合物,产物很复杂,生成很多极性大的产物,可能是由于这类化合物的四员氧环对酸更敏感,醋酸的酸性已导致四员氧环的开环。

图2制备目标化合物4的合成路线
Fig.2Synthesis route for target compound 4
在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,将9进行乙酰化得到11。

用四丁基氟化胺(tetrabutylammonium fluoride,TBAF)脱去11的TES保护基时,生成的产物主要为双键转移
化合物12,预期的产物13很少。

改用0.5%稀盐酸去除TES能得到高收率的13。

在二环己基碳二亚胺(DCC)和DMAP作用下,13与用ee保护的侧链酸14偶联生成15,随后用0.5%稀
盐酸脱去ee保护基得到目标化合物4。

化合物5的合成见图3。

与合成4的方法相同,先将10进行乙酰化、脱去TES保护基得到17,17与用ee保护的侧链酸14偶联后,用稀盐酸去除ee保护基顺利得到目标化合物5。

所有化合物的结构都经IR、1HNMR、13C NMR、FAB-MS证实。

目标化合物4和5的结构还经高分辨质谱验证。

图3制备目标化合物5的合成路线
Fig.3Synthesis route for target compound 5
将4和5进行了体外肿瘤细胞抑制试验(MTT法)和微管聚合试验(浊度测定法)[6]。

药理
结果表明,这两个化合物对人口腔癌细胞(KB)的IC50>10μg/ml-1,在浓度为10μM时对微
管无聚合作用。

而紫杉醇对KB细胞的IC50为2.59×10-3μg/ml-1,在10μM时对微管有聚合
作用。

从药理结果可以看出,目标化合物的细胞毒活性比紫杉醇差3个数量级以上,说明分子表面静电势不是影响活性的关键因素。

紫杉醇的构效关系研究表明,分子北部基团(7,9,10位含氧基团)对活性影响不大[8],这
与我们的初步研究结果相同(9,10位含氧基团互换对活性无明显影响)。

从分子结构对比看, 目标分子的侧链处于14β-位而不是13α-位,并且缺乏紫杉醇相应的1位羟基,这可能是导致化
合物活性差的主要原因。

有关研究正在进一步进行中。

28天然产物研究与开发Vo1.12No.1
收稿日期:1999-07-19
紫杉醇(Taxol,1)〔1〕是近十多年来出现的治
疗晚期乳腺癌、卵巢癌等疗效最好的药物之一,现
已成为治疗这两种癌症的临床一线用药.它的作
用机理独特〔2〕、化学结构新颖复杂,已引起人们
的广泛关注.但紫杉醇也存在水溶性差、对某些癌
症无效、易产生多药耐受性等缺点.目前紫杉醇临
床用药只能靠从植物中直接提取,或由植物中含
量较高的10-deacetyl baccatinⅢ半合成获得.由
于该植物生长缓慢,且这两条途径都易造成自然
资源的破坏.因此,寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合
性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌
药具有重要意义.
1合成路线设计
Sinenxan A(SI-A,2)〔3〕是由南方红豆杉愈创
组织培养得到的紫杉烷化合物(干重可达2%),
具有14β-含氧基团和与紫杉醇母核类似的骨架,
而无相应的1,7,9,13位含氧基团,为进行结构修
饰、寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源
的原料.因此,围绕SI-A母核进行了系统的结构
修饰,合成了一系列14β-侧链紫杉醇衍生物〔4~6〕.
同时作为对SI-A进行系统结构修饰研究的一部
分,还对其10位进行结构改造,考察10位基团的
极性变化、亲疏水性改变以及空间效应对活性的
影响,合成了10位为羰基、羟基、甲氧基乙酸酯、
苄氧基乙酸酯、羟乙酸酯等共6个新的14β-侧链
紫杉醇衍生
物.目标化合物的合成路线分别见图
1和图2.
从SI-A出发经7步反应可以顺利得到起始
原料(3)〔7〕.由于化合物(3)的4位羟基空间位阻
大于2位,在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-吡咯
烷基吡啶(4-pyrrolidinopyridine,4-PP)作用下,选
择性苯甲酰化得到(4).在夺质子能力很强的
lithium bis(trimethylsilyl)amide(LHMDS)作用
下,以乙酰氯作为酰化剂得到(5).用氢氧化钾水
解化合物(5)的10位乙酸酯,选择性不高,除得到
所需的化合物(6)外,还得到(7)〔6〕以及多羟基化
合物.用TES(三乙基氯硅)保护(6)的10位羟基,
随后水解14位乙酸酯得到化合物(9).在DCC和
4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,(9)与侧链酸
(10)偶联后,用稀盐酸同时去除ee(乙氧基乙基)
和TES保护基得到目标化合物(13).(9)与用ee
保护的β-内酰胺侧链(11)偶联〔8〕,再用稀盐酸同
时去除ee和TES保护基则得到另一个目标化合
物(15).
a)PhCO2H,DCC,4-PP,PhMe,80℃;b)LHMDS,THF,AcCl,0℃;c)KOH,MeOH;d)TESCl,imidazole, DMF,0℃;
e)KOH,MeOH;f)10,DCC,DMAP,PhMe;g)11,LHMDS,THF,0℃;h)HCl,EtOH
Fig·1The synthetic route for target compounds (13) and (15)
目标化合物(19),(22),(25),(26)的合成见
图2.由紫杉烷中间体(16)〔5〕出发,参照Holton的
方法〔9〕、用tetrapropylammonium perruthenate
(TPAP)/N-methylmorpholineN-oxide(NMO)氧
化得到(17),(17)用稀盐酸脱去TES保护基后,
与带ee保护基的侧链酸(10)偶联,再用稀盐酸去
除ee得到目的物(19).中间体(16)直接进行酰化
后,采用合成(19)的类似方法,即先去除14位
TES保护基,再与侧链酸(10)偶联,最后脱去ee
得到化合物(22)和(25).不同之处在于改用四丁
基氟化胺(TBAF:tetrabutylammonium fluoride)去
除TES.由于用稀盐酸去除TES,反应时间长,常
常需要数天时间才能反应完全,而用TBAF仅需
几个小时,二者收率相当.以氢氧化钯为催化剂,
化合物(25)经常压氢化得到目的物(26).
191期刘瑞武等:10位结构修饰14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及其抗肿瘤活性
紫杉醇(paclitaxel)是治疗卵巢癌的一线药物，易引起骨
髓抑制、神经毒性、心脏毒性等不良反应，降低了紫杉醇临
床应用价值。

为了避免或减少紫杉醇在应用中产生的毒副作
用，国内外相关学者开展了实验室和临床的广泛研究。

尤其
是近五年来对紫杉醇的新剂型如乳剂、胶囊、包合物、脂质
体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等[1]，给药方法如
静脉给药、腹腔给药、每周给药法等，以及联合用药等的研
究较多，至今已取得阶段性成果。

美国蒙大拿州立大学植物病理系化学家Andre Stierle博
士[8]从短叶红豆杉的韧皮部分离到一株能产紫杉醇的
真菌Taxomyces andreanae。

紫杉醇产生菌的发现,为紫
杉醇资源提供了一条新途径。

从而,从植物内生菌中筛
选具有疗效的新型化合物[9]。

1紫杉醇的药源保护
人工栽培和综合利用植物资源是紫杉醇药源保护的
要途径。

首先,依靠种子繁殖及扦插等无性繁殖方法,有计
划大批量培育红豆杉科植物的幼苗,是当前有效保护和再
资源的主要方法之一。

美国BMS公司在1991年已种植红
豆杉树400万株[5]。

我国的云南、湖南等地也开展了大片栽
培试验,云南已成功繁育了5万株红豆杉树,成活率达
94·3%;湖南已首次人工繁殖出红豆杉幼苗3 000多株,移栽
大田长势良好[6]。

据笔者调查,近年,广西晖昂生化制药有
限公司在广西资源县等地进行曼地亚红豆杉引种实验并取
得成功,目前长势良好。

其次,综合利用红豆杉植物的嫩枝、
针叶,可节约天然资源。

在一项由美国NCI和美国FDA共
同资助的项目研究中,对欧洲几种不同红豆杉属植物的针叶
样品测定结果显示,许多种针叶样品的紫杉醇含量可与干燥
的短叶红豆杉树皮相当(约0·01%),在美国不同地区栽培的
35种红豆杉新鲜针叶,至少有6种含量高于或等于干燥短叶
红豆杉树皮,此项目已提供了1·362万公斤干枝叶供提取和
加工研究[5]。

最后,从非红豆杉属植物中寻找和分离紫杉
醇,将能很好地保护珍稀的红豆杉物种,拓展紫杉醇药源,又
能保护生态环境。

有研究报道[6]从一种常见的榛科植物榛
中提取紫杉醇和其类似物,提取出来的紫杉醇纯度符合美国
FDA制备针剂的要求,其化学性质与从红豆杉树皮中提取的
紫杉醇相一致。

化学全合成法，尚无用于临床
半合成法，等首次报道用10-去乙基-baccatinⅢ为原料半合成了紫杉醇,1992年Holton等[12]报道了紫杉醇半合成路线。

10-去乙
基-baccatinⅢ从欧洲红豆杉的针叶分离出,其产率可达
0·1%,由于针叶再生能力强,为紫杉醇半合成提供了丰富的
原料。

半合成方法是目前世界上紫杉醇原料药提供的主要
途径,10-去乙基-baccatinⅢ在枝叶中的含量是紫杉醇的3倍
以上,与通过植物提取紫杉醇相比,半合成紫杉醇可以大大
地改善紫杉醇供应的短缺情况;通过半合成,还可以使紫杉
醇的侧链具有更大的可变性,有可能获得活性更高的紫杉醇
衍生物[13]。

内生真菌培养安德列菌Taxomyces andreanae
组织细胞培养
代谢工程
从红豆杉属植物中分离紫杉醇类似物,是寻找替代紫杉
醇的新化合物或半合成紫杉醇前体的有效方法,迄今为止已
从红豆杉树皮中分离出170多种紫杉醇类似物。

徐学民
等[24]从四川产云南红豆杉(T.yunnensis)的树皮中分得一
个具有较强生物活性的新紫杉醇烷类似物,命名为紫杉次碱(Taxotine)。

经TDR掺入法测定该化合物对P388淋巴细胞
白血病DNA合成的抑制强度比平行操作的对照品紫杉醇大
6·5倍(紫杉次碱的IC501·12mg/ml,紫杉醇的IC50为
7·4mg/ml)。

除从天然资源中分离新的有效的紫杉醇类似物外,合成
新的有效的紫杉醇类似物还可克服紫杉醇自身的缺陷,如解
决其水溶性问题。

斯坦福大学Wender[25]以蒎烯为原料合成
了一些紫杉醇类似物,并证实其中紫杉醇脱氧类似物对肿瘤
有较高细胞毒作用。

1988年法国Potie等在半合成紫杉醇过
程中,以10-去乙基-baccatinⅢ为原料合成了docetaxel,doc-
etaxel已由Rhone-Poulenc Rorer(RPR)公司开发生产,并于
1994年4月在墨西哥上市,用于治疗乳腺癌和非小细胞肿
瘤,随后RPR公司又向美国、日本、加拿大、瑞典、挪威、荷兰
申请上市,半合成docetaxel被认为是唯一能与紫杉醇相媲美
的抗癌药[26],成为紫杉醇的第二代产品。

在对紫杉醇耐药
的细胞中,docetaxel活性至少比紫杉醇高5倍,Ⅱ期临床试
验表明,对晚期复发性乳腺癌的有效率为25%,对耐铂卵巢
癌的有效率为35%[27-29]。

因此,寻找和研究新的有效的紫杉醇类似物将成为开发抗癌药的新课题。

13Ixempra(ixabepilone,伊沙匹隆)
Ixempra是一种类似紫杉醇促使微管蛋白聚合
并且抑制微管解聚活性的埃坡霉素(epothilones)类
抗肿瘤新药。

与紫杉醇相比,埃坡霉素类抗肿瘤药
具有抗肿瘤活性更强、水溶性好、结构简单而易于化
学合成和结构衍生化、对具有耐药性肿瘤细胞杀伤
性强、无紫杉醇细胞内毒素活性不良反应等优点,有
望成为比紫杉醇更有效的抗肿瘤药物。

本品单药治
疗蒽环糖苷类抗生素、紫杉烷衍生物和卡培他滨治
疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌,以及与
卡培他滨联用治疗蒽环糖苷类抗生素和紫杉烷衍生
物无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。

Ixem-
pra的费用为每人每年1. 84~2. 30万美元。

预计到
2012年, Ixempra的全球销售额将达到5亿美元。

FDA对Ixempra的批准基于2项多中心、多国籍临
床试验的数据,这两项试验共纳入878例,评价了
Ixempra单药或与联用治疗无效的转移性或局部进
展的晚期乳腺癌的有效性和安全性。

结果Ixempra
与卡培他滨联用患者的肿瘤缩小或不增长的平均时
间为5. 7个月(95% CI, 4. 8~6. 7个月),而单独使
用卡培他滨的患者仅为4. 1个月(95% CI, 3. 1~
4·3个月)(P<0. 000 1)[12]。

综上所述, C13侧链对紫杉醇抗癌活性的重要作用勿庸
置疑。

对C2′-羟基的研究表明,该基团虽不是活性构象决定
因素,但其作用却不容忽视。

其原因一般认为是C2′-羟基作
为氢键供体直接与微管蛋白的一个残基结合,起到了稳定分
子与微管结合的作用。

而对C3′取代基的研究存在两种观
点,一种认为C3′取代基是决定分子活性的关键基团。

第二
种则认为无论是C3′-苯环还是C3′-N端取代得到的C3′取代基,其与受体的结合对分子抗癌活性影响都不大。

这两种观
点还需化学家进一步的实验验证和理论探讨。

另一方面,某
些结构修饰,如在C2′和C3′位连接较大取代基或增大C2′所在碳原子、C2′所连R基团及C3′所连第1个N原子的负电荷密度也有助于提高抗癌活性。

2紫杉醇的制剂学研究
紫杉醇是四环三萜类化合物,通过诱导与促进
微管蛋白聚合,装配与稳定微管阻止肿瘤细胞生
长,对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌
及前列腺癌疗效显著,紫杉醇几乎不溶于水,这给
临床运用带来了诸多不便。

目前临床用制剂以聚
氧乙烯蓖麻油-无水乙醇溶液作为溶剂。

但该制
剂使用时存在很多问题。

如临床使用前的稀释易
使紫杉醇结晶析出,紫杉醇在溶液中易与玻璃或者
塑料的表面发生非特异性结合导致浓度降低等[9]。

因此,有必要探索开发新的紫杉醇给药系统。

陈永法[10]等人通过制备紫杉醇冻干纳米乳,
研究了其体外理化性质。

研究以外观和重分散性
为指标,对紫杉醇冻干纳米乳所使用的冻干保护剂
进行了筛选,考察了纳米乳滴的形态,粒径和电位
以及制剂的含量和有关物质,并对最优处方进行了
加速稳定试验。

结果表明,选用甘露醇作为冻干保
护剂较好,甘氨酸可提高冻干纳米乳的外观和重分
散性能。

紫杉醇冻干纳米乳加入10mL0. 9%NaCl
溶液振摇1分钟后变为带蓝色乳光的均一体系。

冻干前后纳米乳的形态,粒径和电位变化不大,表
明冻干保护剂能起到较好的效果。

紫杉醇冻干纳
米乳60℃加速试验结果表明, 10 d后制剂外观和
重分散性能良好,含量为标示量的98. 36%,有关
物质为0. 81%。

上述实验结果表明,紫杉醇的纳
多年来药物学家为了增强紫杉醇的水溶性和靶向性，持
续对其剂型进行研究，目前常采用的有：紫杉醇酯质体，紫
杉醇微球，2-羟丙基-β-环糊精包合物，紫杉醇聚合物胶囊
以及紫杉醇纳米粒等。

在这些剂型中以紫杉醇纳米粒最好、
最完善。

现将紫杉醇纳米粒作一介绍。

2004年F eng等[2]从添加各种天然乳化剂如胆固醇、磷脂、
维生素E，通过“抽提-蒸发”技术制备出聚乳酸-羟基乙酸
纳米粒，直径为0.1～100nm。

其外形用扫描电镜和原子显微
镜测定，用H PL C法测定封包率及释放动力学。

由于制成的纳米粒的直径小，分布范围窄而使其包封率达100%，完全可以
控制释放动力学。

将H T-29癌细胞系与纳米粒共同培养24h，由于纳米粒具有表面反应活性高、表面活性中心多、吸附能
力强等优点。

使癌细胞死亡率比紫杉醇普通注射剂高13倍。

目前临床治疗卵巢癌的标准化疗方案是：紫杉醇
175m g/m2+卡铂(carboplatin)，静脉给药，每周3次，共6
次。

但静脉给药毒副作用较多，常见的有：骨髓抑制、过敏
反应、神经毒等。

为了减轻毒副作用进行了许多有关给药途
径的研究。

2005年G offin等[5]研究认为较好的是静脉、腹腔联合给药。

因为腹腔给药主要的问题是药物通过表面渗透进入
肿瘤的深度很有限，一般仅数毫米，因此药物不能与肿瘤很
好接触而发挥治疗作用。

用腹腔注射给药仅适用于肿瘤直径
小于1cm残留灶结节，因此仅适用于术后卵巢癌的二线治疗。

紫杉醇现已
用于临床治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺
癌等,它的类似物taxotere(2)也于1996年5月
被FDA批准临床治疗晚期乳腺癌。

但它们都
存在一些缺点,比如水溶性差、存在多药耐受性、对某些癌症无效等。

因此,寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好的新一代紫杉醇类抗癌药成为新的研究热点,但早期的结构修饰工作主要集中在侧链的改造上,近期的工作也大多限于紫杉醇的母核上基团的修饰,对其它结构类型的紫杉烷结构修饰研究较少。

化合物7有2个乙酯基,为选择性地水解
7的14β-乙酯得到8并避免进一步水解,经仔
细考察发现,化合物8在甲醇中溶解度较低,选
用尽量少的甲醇作溶剂,用K2CO3水解7可得
到较高收率(69%)的8。

以二环己基碳二亚胺
(DCC)为缩合剂,在4-Pyrrolidinopyridine (4-
PP)作用下,8与带保护基Cbz的侧链酸偶联,
可选择性地酯化14位羟基得到化合物9。

按
文献方法[8],在80℃和DCC,4-PP作用下,9与
苯甲酸或间氯苯甲酸反应可以顺利得到预期的
产物10a和10b。

但9与正戊酸或苯乙酸等脂
肪酸在同样条件下反应却得到了2位和4位双
酯化的产物,这可能是因为脂肪酸与DCC形成
的加成物的立体位阻相对较小,并且亲电反应
活性强于芳香酸与DCC形成的加成物,在高温
和夺质子能力很强的4-PP的存在下难以达到
选择性地酯化2位的目的。

改用正戊酸酐或苯
乙酸酐作酰化剂,在温和的条件下[室温,4-二
甲氨基吡啶(DMAP)]可以得到产物10c和
10d,收率分别为92·5%和79·3%。

10a~10d
经中压催化氢解生成游离胺,然后用苯甲酸酐
或Ditertbutyl dicarbonate [(BOC)2O]酰化得到
目标物11a~11e。

对10a~10d的4位羟基乙
酰化条件进行了详细考察,尝试了多种反应条
件,最终获得成功,以乙酸酐为酰化剂、甲苯为
溶剂,在DMAP作用下可得到12a~12d,12b~
12d,随后进行中压催化氢解和酰化得到产物
13b~13d。

13a和13e的合成见另文报道[9]。

合成化合物10~13的各步反应收率见表1。

最终化合物均经1HNMR和FAB-MS鉴定。

以化合物4和紫杉醇作对照,将11a~
11e,13a~13e共10个化合物进行了微管聚合
试验(浊度测定法)和体外肿瘤细胞抑制试验
(MTT法)。

所有化合物在浓度为10
μmol·L-1时,均无促进微管聚合活性。

在体外
肿瘤细胞抑制试验中,大部分化合物对口腔上
皮细胞(KB)、卵巢癌细胞(A2780)及结肠癌细
胞(HCT-8) 3种细胞株都有边缘活性,只有
13d对3种细胞株的IC50均大于10μg·ml-1,
试验结果见表2。

·912·药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 1998,33(12)∶910~918
从表2可看出,14β-侧链紫杉醇衍生物的
活性与紫杉醇相比相差甚远,更令人意外的是,
它们的活性与对照化合物4在同一个数量级甚
至更差。

紫杉醇衍生物构效关系表明,4-去乙
酰紫杉醇的活性低于紫杉醇3个数量级[10];而
紫杉醇的2位苯甲酸酯以间氯苯甲酸酯取代
后,细胞毒性增强700倍[8];以环己基甲酸酯代
替后,细胞毒活性降低几十倍[11,12]。

与紫杉醇
衍生物相比,这类14β-侧链紫杉醇的构效关系
有如下差异:1) 4位羟基化合物与4位乙酸酯
比较,4位羟基化合物活性好(11c与13c活性
相当);2) 2位基团的改变对活性无明显影响,
紫杉醇是一种具有广谱抗癌活性的化合物,是近十多年
来出现的治疗晚期乳腺癌、卵巢癌等疗效最好的药物之一, 现已成为治疗这两种癌症的临床一线用药,它具有独特结构的二萜类成分,它的骨架被命名为紫杉烷(taxane)。

由于其独特的作用机制,化学结构新颖复杂和对耐药细胞也有效。

已引起人们的广泛关注。

但紫杉醇也存在水溶性差,对某些癌症无效,易产生多药耐受性等缺点。

现就紫杉醇的药理作用及近期研究进展作一综述[2]。

将小分子可溶性基团与紫杉醇的2'-或7-羟基连
接，可形成酯类衍生物，如琥珀酸酯、磺酸、氨基酸衍
生物
[3]
，这样可使其亲水性大大提高。

具体过程如下：
紫杉醇与琥珀酐在不同反应条件下可产生2'-琥珀
酰紫杉醇(室温)和2',7-二琥珀酰紫杉醇(85℃)，分别加
入等量氢氧化钠，蒸发或冻干除去溶剂后即得两种琥珀
酸酯的钠盐，溶解度分别提高到1、3mg/mL
[4]。

琥珀酰
紫杉醇、异丁基氯甲酸盐与牛磺酸四丁基铵盐(或2-氨
基丙磺酸)的反应得到的紫杉醇磺酸钠盐，其分配系数
(C
水
/C
辛醇
)分别是紫杉醇的191和118倍，水溶性大幅提
高
[5]。

而2'-(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇及2'-[3-(N,N-二乙
氨)丙酰]紫杉醇的甲磺酸盐，与原药相比，均具有较高
水溶性(5mg/mL的药物水溶液依然保持澄清，至少保持
4小时不析出)
[6]。

还可利用核糖核苷二磷酸还原酶设计紫杉醇前药，
以提高紫杉醇亲水性。

该酶与核苷酸增多有关，它通
过将核苷酸2'-OH替代为2'-H来催化4种嘌呤、嘧啶核苷酸的还原，因此可利用某种核苷酸类似物来抑制该还原酶，借此阻碍与癌细胞分裂有关的基因物质的复制途
径。

含腺嘌呤的三磷酸-g-(Z)-亚乙基-2,3-二甲氧基-丁
烯酸内酯是核糖核苷二磷酸还原酶的作用底物之一，具
有很高的水溶性和极低的脂溶性，该三磷酸盐与紫杉醇
酰化物发生烷基化反应所得产物的水溶性较紫杉醇增加500倍，其脂溶性也较三磷酸盐增加1000倍
[7]
紫杉醇的生物前药isotaxel的水溶性约比紫杉醇高
1800倍(0.45±0.04mg/mL)。

isotaxel本身无活性，但
在生理pH条件下，发生O-N分子内酰基转移，在12分钟内转化为活性化合物紫杉醇。

紫杉醇与水溶性高分子[聚乙二醇(PEG)、聚谷氨酸
等]共聚可改善水溶性，如紫杉醇2'-PEG共聚物根据所
连接高分子的分子量的递减(40000、20000及5000)，
溶解度递增(125、500及660mg/mL)。

在紫杉醇与多聚
物间引入氨基酸或多肽型间隔臂，是为了控制部分共聚
物释药速度，其中氨基酸间隔臂较为有效
[8]。

还可利用新型多聚物与紫杉醇制备共聚物以增大
水溶性。

单甲基聚乙二醇-聚丙交酯(MPEG-PLA)为两
亲性多聚物，在水性介质中形成胶束，PLA形成疏水
内核、MPEG亲水分布在外壳。

紫杉醇在0℃二环己基
碳二亚胺、二甲基氨基吡啶作用下，与带羧基末端的MPEG-PLA酯化得到MPEG-PLA-紫杉醇共聚物，在水
性介质中溶解时同样形成胶束，从而增大紫杉醇溶解
度。

紫杉醇疏水性强，处于胶束内核，且与PLA共价连接，所以紫杉醇的释放速率与PEG-紫杉醇相比较慢，
原因不仅取决于连接的酯键，还与PLA嵌段的生物降解有关。

考布他汀
考布他汀(CA-4)是从南非Combretum caffrum树皮
中分离出的活性物质，正开发用于治疗结肠癌、肺癌和白血病
[9]。

但其水溶性非常有限，使其不易给药，人们
一直尝试合成CA-4的水溶性前药。

Bedford等
[10]
曾报道
CA-4的水溶性磷酸酯和甘氨酸氨基甲酸酯前药，溶解度分别提高到2.8和5.0mg/mL。

改善药物亲脂性
在药物的多种理化性质中，除了分子大小、离子化
程度以外，药物的亲脂性是控制其在体内吸收、代谢的最重要因素之一。

改善药物的亲脂性有利于特定药物传递系统，如脂质体、乳剂的制备。

通过酯化反应、酰化反应引入小分子脂溶性基团或长碳链分子可提高药物的亲脂性。

紫杉醇
紫杉醇的2'-OH与油酸酯化可合成紫杉醇油酸酯，
其脂溶性为34nmol(紫杉醇为12.8mmol)，油水分配系数为8074(紫杉醇为311)。

经磷酸缓冲液(PBS)、血浆
透析发现24小时内未产生泄漏，脂溶性明显增大。

紫杉醇细胞毒性作用主要依赖于药物释放时间的长短，上述前药能达到缓慢释放紫杉醇的效果，可增强对癌细胞的毒性作用
[13]。

Mayhew等
[14]
在紫杉醇的2'-OH上引入
酰基链，然后在酰基链的a-C原子上插入溴原子，生成2'-2-溴代棕榈醛紫杉醇，该药物脂溶性较原药提高15倍左右。

溴原子的插入能加快释放紫杉醇，提高疗效。

紫杉醇增强靶向性
紫杉醇嵌入式抗癌免疫共聚物
[20]
是由紫杉醇脱去间
隔臂PABC(p-氨基苯甲氧基羰基)与双肽(Phe-Lys)连接
而形成的免疫共聚物。

其间隔臂有助于立体结构的形成，而二肽(碱性氨基酸和疏水氨基酸组成)是溶酶体半胱氨酸蛋白酶B的作用底物，所以上述共聚物能在溶酶体中定向释放药物，该共聚物在人血浆中极其稳定，因。