Multiwfn程序预测药物反应位点应用举例

Multiwfn程序预测药物反应位点应用举例
唐海飞
【摘要】目的:运用Multiwfn程序定量了解药物阿司匹林分子性质,预测其分子反应活性位点及分子间相互作用形式,为阿司匹林结构改造,构效关系和作用机理的揭示提供理论依据,同时为Multiwfn程序在预测药物反应位点中的应用提供参考实例;方法:依据量子化学从头算理论计算方法,运用Gaussian 03软件进行结构优化,通过波函数分析软件Multiwfn进行表面静电势和平均局部离子化能计算分析并得到可视化结果;结果:表面静电势和平均局部离子化能计算得到若干极大值点和极小值点,从表面静电势计算结果得知,羧基氢表面静电势最大,酰氧基中羰基氧表面静电势最小;平均局部离子化能计算得知苯环氢中乙酰氧基对位氢为最小值点,乙酰氧基邻位氢数值稍大,羧基邻位氢最大.结论:阿司匹林分子中乙酰氧基中羰基氧和羧基氢可以通过氢键形成稳定的复合物,结构见文中图5.从表面静电势和平均局部离子化能计算可知,苯环中乙酰氧基对位氢最易发生亲电反应,乙酰氧基邻位其次,最后为羧基邻位氢.Multiwfn程序预测药物反应位点与实验结果吻合较好,可以在其他药物分子中推广使用.
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2018(031)004
【总页数】4页(P754-757)
【关键词】Multiwfn;阿司匹林;表面静电势;平均局部离子化能
【作者】唐海飞
【作者单位】湘潭医卫职业技术学院湖南湘潭411104
【正文语种】中文
【中图分类】O641
1 前言
反应位点预测药物反应位点对于理解药物构效关系及结构改造具有重要意义。

分子表面的性质决定着分子之间相互反应的位点，运用定量分子表面分析手段可以很好的预测药物反应位点。

定量分子表面分析主要分析的是分子表面静电势（ESP，the Surface Electrostatic Potential）[1]和平均局部离子化能（ALIE，Average Local Ionization Ener⁃gy）[2]。

对于以静电为主导的方式结合而成的复合物，利用静电势可以预测、解释复合物中分子的相对朝向及结合的强度，这对于研究药物分子晶体堆积方式、药物与受体结合模式等问题可以提供重要理论依据。

Multiwfn是一款多功能波函数分析程序，包含分子表面分析功能，且使用免费方便[3]。

本文运用Multiwfn程序对阿司匹林药物分子（结构见图1）表面进行定量分析，预测其反应活性位点及分子间相互作用形式，为理解阿司匹林构效关系、药物结构改造和作用机理等提供理论依据，同时为Multiwfn程序在预测药物反应位点中的应用提供参考实例。

图1 阿司匹林结构示意图
2 方法
依据量子化学从头算计算理论，运用Gaussian 03软件[4]在B3LYP/6-
311++G**方法水平下对阿司匹林药物单体分子结构进行优化，得到稳定结构及波函数文件。

将波函数文件在Multiwfn 3.4对其进行表面静电势和平均局部离子化能计算分析并得到可视化结果。

3 结果
3.1 表面静电势分析
阿司匹林药物分子表面静电势分析可以得到分子表面不同区域若干极大值点和极小值点，这对于理解分子表面性质有重要意义。

极值点的大小及分布见表1和图2。

调整原子半径可以得到类似范德华半径的分子表面，极值点在分子表面的分布更为形象，具体见图3。

结合VMD（Visual Molecular Dynamics）程序可以将分子表面所有位置静电势值通过渐变色显示出来，可以更全面理解分子表面性质，具体见图4。

表1 阿司匹林分子表面静电势（kcal/mol）极值点大小及编号注：*表示最大值或最小值。

极小值编号极大值编号1* 234567数值-51.92-44.46-10.89-40.65-10.39-4.11-10.37极大值编号1 2* 34567数值17.98 64.70 22.56 23.03 23.98 23.25 25.42 891 0 11 12数值-8.30 29.38 21.26 20.51 26.80
图2 阿司匹林分子表面静电势极值点分布示意图（蓝色点表示极小值，红色点表示极大值）
图3 极值点在阿司匹林分子范德华表面分布示意图（蓝色点表示极小值，红色点表示极大值）
图4 阿司匹林分子表面静电势分布图（橙色点表示分子表面极值点）
从表1及图2可以看出，计算结果中有7个极小值点，12个极大值点，极小值点主要分布于分子中氧原子及苯环中相邻碳原子附近，这是由于氧原子及苯环中相邻碳原子的电负性强于分子中的氢原子，所以使氧原子及苯环中相邻碳原子所含电子较多，从而呈现极小值点。

类似地，极大值点在分子中主要分布于氢原子附近，这是由于氢原子电负性弱，致使周围所含电子较少而产生的结果。

结合图2可以看出，编号为1的极小值点在O(17)附近，即酰氧基中羰基氧的附近，说明在整个分子中酰氧基中羰基氧的静电势最小；而标号为2的极大值点在羧基氢附近，说明在整个分子中羧基氢的静电势最大。

从分子结构上看，由于诱导效应和共轭效应的
影响，部分电子转移到酰氧基中羰基氧O(17)上，所以静电势为最小，这与计算结果相吻合。

类似地，羧基氢H(14)由于氧原子吸电子诱导效应及羰基吸电子共轭效应，静电势值为最大。

在阿司匹林分子中存在羟基及氧原子，容易产生氢键，而常规氢键的本质很大程度上可以解释为静电相互作用。

从极值点分析可知，羧基氢对应表面静电势最大点，而酰氧基中羰基氧对应最小点，因此这两个原子最容易靠静电相互作用结合到一起，而且是最大点正冲着最小点的这种朝向，这可以使二聚体能量最大程度降低。

通过分析静电势极值点，我们可以预测阿司匹林二聚体为图5这种结构，这与实验结果相吻合[5]。

图5 阿司匹林分子二聚体稳定结合示意图
从苯环上氢原子静电势数值来看，H(10)静电势数值最小，最易发生亲电反应。

由于乙酰氧基为活化基团，为邻对位定位基团，而羧基为致钝基团，为邻位定位基团。

综合考虑两者的影响，H(10)最易发生亲电反应，这与理论计算结果相吻合。

从静电势数值进一步分析可知，H(8)比H(7)易发生亲电反应，这是由于H(8)受到乙酰氧基供电子作用影响。

从数值上看，H(9)比H(7)表面静电势值小，更易发生亲电
反应，但事实并非如此。

从分子结构上看，H(9)为羧基邻位氢，已受到吸电子效
应影响，因此不易发生亲电反应。

计算结果H(9)表面静电势值较小，可能是有由
于羧基中羰基氧中电子的影响。

这也暴露出表面静电势在预测分子反应位点中的缺陷。

从整个分子体系来看，整个分子静电势最小值在酰氧基中羰基氧附近。

从这个角度分析，亲电反应易反生在酰氧基中羰基氧上，而实际上并非如此。

因此，用分子表面静电势分析亲电反应时有一定的局限性，需要结合分子表面平均局部离子化能来进行分析。

3.2 平均局部离子化能
对阿司匹林分子表面进行平均局部离子化能分析，可以得到比静电势更多的极值点。

具体见表2和图6。

表2 阿司匹林分子表面平均局部离子化能（kcal/mol）极值点大小及编号注：*表示最大值或最小值。

极小值编号极大值编号1234567891 0 1234*567891 0极
大值编号15 16 17 18 19 20 21数值425.36 409.60 417.06 462.31 405.88 462.59 462.13 11 12 13 14*数值351.10 377.84 342.61 392.39 372.43 382.38 355.22 315.75 326.94 323.73 314.91 359.36 313.33 312.45 11 12 13 14数值410.79 443.84 448.61 488.46 419.57 414.52 460.72 414.99 470.35 415.06 449.29 415.21 402.87 430.41
图6 阿司匹林分子表面平均局部离子化能极值点分布示意图（蓝色点表示极小值，红色点表示极大值）
从图6可以看出，所有最小值电子中乙酰氧基对位氢的极小值点在整个体系中最小，表明此处最易发生亲电反应。

由于乙酰氧基为邻对位定位基团，而羧基为邻位定位基团，综合考虑得知H(10)最易发生亲电反应，这与理论计算结果相吻合，同时也与表面静电势的分析一致。

比较苯环上H(8)对应的11号极小值点，H(7)对应的10号极小值点和H(9)对应的12号极小值点可知，H(8)比H(7)更易发生亲电反应，而H(7)又比H(9)易发生亲
电反应。

从分子结构上看，H(9)位于羧基邻位，易受到羧基吸电子诱导效应及共
轭效应影响，最难发生亲电反应；H(8)位于乙酰氧基邻位，乙酰氧基的给电子效
应稍微明显，因而更易发生亲电反应。

4 结论
阿司匹林分子表面静电势分析可知，酰氧基中羰基氧附近羧基氢表面静电势最大，酰氧基中羰基氧表面静电势最小，最大值和最小值相互吸引可以通过氢键形成稳定的复合物，结构见文中图5。

表面静电势和平均局部离子化能分析可知，苯环中乙酰氧基对位氢最易发生亲电反应，乙酰氧基邻位其次，最后为羧基邻位氢。

Multiwfn程序预测药物反应位点与实验结果吻合较好，可以在其他药物分子中推广使用。

参考文献
【相关文献】
[1] Murray J S,Politzer P.The electrostatic potential:an overview[J].Wiley Interdisciplinary Reviews:Computational Molecular Science,2011,1(2):153-163.
[2] Sjoberg P,Murray J S,Brinck T,et al.Average local ionization energies on the molecular surfaces of aromatic systems as guides to chemical reactivity[J].Canadian Journal of Chemistry,1990,68(8):1440-1443.
[3] Lu T,Chen F.Multiwfn:a multifunctional wavefunction analyzer[J].Journal of computational chemistry,2012,33(5):580-592.
[4] Frisch M J,Trucks G W,Schlegel H B.GAUSSIAN 03,Revision
B.03,Gaussian,Inc.,Pittsburgh,PA,2003.67 H[J].J.Wer⁃ner,PJ Knowles,RD Amos et
al.,MOLPRO,a package of ab ini⁃tio programs,version,2002.
[5] de Namor A F D,Al Nuaim M,Salas J A V,et al.A calix arene derivative and its selective interaction with drugs(clofibric acid,diclofenac and aspirin)[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences,2017,100:1-8.。