氯吡格雷抵抗与基因多态性研究进展论文

Ｘｉ＠ｎ，Ｄｕ ｔｆａ咖ｎ，Ｑｉｕ Ｑｉ，Ｌｉｎ ｙｎ昭 Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｎｇ １０００６９，Ｃｈｉｎａ（Ｐｅ增ＷＸ， Ｆｅｎｇ ＰＰ）；Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｂｅｉｎｇ Ａｎｚｈｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅ蝤吨１０００２９，Ｃｈｉｎａ （Ｓｈｉ ＸＪ，Ｄｕ ＨＹ，Ｑｉｕ Ｑ，Ｕｎ Ｙ） Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｌｉｎ玩增，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｎｙａｎ９３６２３＠１６３．ｃｏｍ
ｍｇ
ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性ＣＹＰ２Ｃ１９是影响氯吡格雷代
谢十分重要的酶，也是影响药物疗效最重要的基因。 ＣＹＰ２Ｃ１９＋１是野生型基因位点，已发现有２５种突变，常见的
功能缺失基因突变有Ｃ艘Ｃ１９＋２（ｒｓ４２４４２８５，ｅ．６８１Ｇ＞
Ａ）、ｃｙ尸２Ｃ１９＋３（ｒｓ４９８６８９３，ｃ．６３６Ｇ＞Ａ），二者突变可减少 氯吡格雷的活性代谢产物，称为失功能等位基因。非洲人和 高加索人ＣＹＰ２Ｃ１９＋２基因突变频率为０．１５，亚洲人突变频 率为０．３５。亚洲人群ＣＹＰ２Ｃ１９‘３突变频率≤０．０８９１１３ｊ，中 国人群为０．０６５‘１４ｊ。相反，ＣＹＰ２Ｃ１９＋１７（ｃ．一８０６Ｃ＞Ｔ； ｒｓｌ２２４８５６０）突变可增加活性产物，中国人群ＣＹＰ２Ｃ１９‘１７突 变频率为ｏ．０１¨“，与患者的出血风险增加有关。根据不同 基因型对应的临床表型不同，将基因型分为：超快代谢型 ＋ｌ／’１７、＋１７／＋１７；快代谢型＋１／＋ｌ；中间代谢型＋ｌ／＋２，４ ＋ｔ７／＋２，＋１７／４３；慢代谢型’２／＋２，４２／‘３，＋３／‘３¨“。 氯吡格雷对血小板的抑制作用可以通过监测血小板功 能，以血管扩张刺激磷蛋白比例或ＡＤＰ的抑制率来表示。 一项汇总了８个研究２ ３３１例患者的荟萃分析表明： ＣＹＰ２Ｃ１９＋２与氯吡格雷的抵抗有关，突变杂合子ＧＡ型相对 于野生型ＧＧ型的氯吡格雷相对危险度为２．１０（１。７４～ ２．５３），突变纯合子ＡＡ相对于野生型ＧＧ型的氯吡格雷相对 危险度为３．０５（２．１０～４．４５）¨“。中国人群中，对于ＡＣＳ…１ 和心肌梗死¨１的患者，ＣＹＰ２Ｃ１９’２与血小板抑制程度的下 降相关，且ＣＹＰ２Ｃ１９基因突变的个数越多，血小板抑制程度 越低。同样地，在泰国、日本等人群中也有相似结果¨“”Ｊ。 ＣＹＰ２Ｃ１９＋３基因突变率较低，与ＣＹＰ２Ｃ１９＋２突变相比，使用 氯吡格雷后血小板的活性和临床预后没有明显性差异¨ｏ，但 二者都与氯吡格雷抵抗明显相关¨－。 但是，血小板功能测定不能完全预测临床结局，一些以 主要不良心脏事件（ＭＡＣＥ）发生率为临床终点的研究结果 并不完全相同。Ｖｉｖｉａｎｉ Ａｎｓｅｌｍｉ等¨划和Ｍａｒｃｕｃｃｉ等㈤ｏ研究 表明，ＣＹＰ２Ｃ１９突变为功能缺失基因，与ＭＡＣＥ的发生明显 相关，大部分研究结果都显示出该基因与心血管事件等临床 结局明显相关旧…Ｊ。但一项以非ｓＴ段抬高型心肌梗死ＰＣＩ 术后ｌ ０５３例患者为研究对象的临床研究结果显示： ＣＹＰ２Ｃ１９基因型与随访１年后的ＭＡＣＥ事件发生率无明显 相关性旧５｜。同样的一项包括７项研究５ ３０７例患者的荟萃 分析也得出了阴性的结论旧…。故该基因突变与血小板功能 的关联性已基本肯定，与心血管事件的关联性研究结论虽不
主崮匿垫！！！！生！旦筮！！鲞筮！翅ｇ！ｉ塑丛！！丝些：丛！Ｙ垫！！：！！！：！！：塑！：！
・７７３
．综述．
氯吡格雷抵抗与基因多态性研究进展
彭文星
冯频频石秀锦
杜海燕仇琪林阳
１０００６９首都医科大学化学生物与药学院临床药学系（彭文星、冯频频）；１０００２９首都医科
大学附属北京安贞医院药事部（石秀锦、杜海燕、仇琪、林阳）
氯吡格雷是应用广泛的抗血小板药物，是急性冠状动脉 综合征（ＡＣＳ）患者经皮冠状动脉介入（ＰＣＩ）术后的主要药 物，常与阿司匹林联用预防ＰＣＩ术后支架血栓、脑卒中等缺 血性心脑血管事件的发生。但临床应用氯吡格雷时仍有 ４％～３０％的患者在常规剂量治疗中达不到预期的抗血小板 作用，严重者会导致再次心肌梗死、血栓、死亡等心血管不良 事件，称为氯吡格雷抵抗…。氯吡格雷抵抗可能与患者的依 从性、药物剂量及生物利用度、药物相互作用和基因多态性 等有关，且药物代谢酶的基因多态性是近年来研究的热点之 一。Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ流行病学调查表明遗传因素在抗血小板药 物疗效个体差异中发挥主要作用旧Ｊ。本文就可能造成氯吡 格雷抵抗的遗传因素进行简要综述。
通信作者：林阳。Ｅｍａｉｌ：ｌｉｎｙａｎ９３６２３＠１６３．ｃｏｎ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４７７７．２０１６．０５．０３７
【摘要】
氯吡格雷基因多态性可明显影响血小板活性。细胞色素２Ｃ１９、三磷酸腺苷结合盒亚家族
Ｂ成员１和对氧磷酶１等基因突变与氯吡格雷抵抗有一定的相关性，不同的基因型发生氯毗格雷抵抗的 比例和心血管事件发生率有明显差异。根据临床基因型检测结果合理调整给药方案可以减少患者血小 板高活性的比例和临床不良事件的发生率。合理应用基因检测手段对提高患者的临床疗效具有重要 意义。
１
氯吡格雷抵抗的定义 一般来说，由于个体差异造成血小板对氯吡格雷的反应
性不同，对该药缺乏反应或者反应性降低的现象称为氯吡格 雷抵抗，也可称为氯吡格雷的临床抵抗；另外还可通过实验 室检测血小板功能，若血小板聚集率没有降低到目标值则称 为实验室抵抗¨。。
万方数据
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史国医垫！！！！至§旦箜！！鲞箜ｉ塑鱼！鱼！丛！尘！ｉ些：丛型！！！！：∑！！：！！：堕！：！ 完全一致，但大多数仍显示阳性结果。 美国食品药品管理局（ＦＤＡ）关于氯吡格雷基因多态性 的建议：氯吡格雷代谢不佳者，抗血小板的有效性降低。弱 代谢者并不能有效地将氯吡格雷转换为相应的活性产物。 提示医师应了解氯吡格雷的代谢基因ＣＹＰ２Ｃ１９对氯吡格雷 疗效的影响，并通过对该基因的检测判断氯吡格雷疗效。建 议医师对氯毗格雷代谢不佳的患者使用其他抗血小板药物， 或增加氯吡格雷的剂量。
３．２．２
外，其他人群包括高加索人、非洲人、亚洲人群的突变频率 为４５％～５５％。中国人群中突变杂合型ＣＴ与突变纯合性 ＴＴ的发生率分别为４４％和３２％”Ｊ。携带ＡＢＣＢｌ突变基因 的患者出血风险降低”１，而血栓风险增高。Ｓｉｍｏｎ等￣６１研 究发现，氯吡格雷ＡＢＣＢｌ突变型基因携带者１年内的心血 管事件发生率明显高于野生型基因携带者（１５．５％比１０．７％， 相对危险度１．７２）。但也有研究表明ＡＢＣＢＩ基因突变仅仅 能影响氯吡格雷的药动学，不能影响氯吡格雷的疗效…，也 不能影响血小板活性和临床预后Ｉ ８４２］，目前仍没有证据证明 该基因是心血管事件的独立危险因素。虽然Ａ曰Ｃ曰１基因在 药物代谢的第一步即吸收环节发挥作用，但该基因的多态性 对药效学的影响比重较小，需要进一步研究。 ３．２影响氯吡格雷代谢的基因多态性
【关键词】
【基金项目】
氯吡格雷；基因型；基因检测 重大新药创制科技项目（２０１２ＺＸ０９３０３０１６）
【中图分类号】Ｒ ３４【文献标识码】Ａ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ Ｓｈｉ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｉ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ Ｐｅｎｇ Ｗｅｎｘｉｎｇ．Ｆｅｎｇ Ｐｉｎｐｉｎ．
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｇｅｎｏｔｙｐｅ．Ａｄｊｕｓｔｉｎｇ
ｗｉｔｈ
ｔｈｅ
ｒｅｇｉｍｅｎ ａｃｔｉｖｅ
ｒｅａｓｏｎａｂｌｙ ａｎｄ
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ｔｏ
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ｇｅｎｅｔｉｃ
ｔｅｓｔｉｎｇ
ｒｅｓｕｌｔ
ｃａｎ
ｒｅｄｕｃｅ
ｔｈｅ
ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈｉｇｈｌｙ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｃａｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ２Ｃ１９，ＡＴＰ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｓｕｂ－ｆａｍｉｌｙ Ｂ ｍｅｍｂｅｒ １ ａｎｄ ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ １ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｓ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ａｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ
ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ
ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｄｖｅｒｓｅ
ｅｖｅｎｔｓ．Ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ；
Ｇｅｎｏｔｙｐｅ；
Ｇｅｎｅｔｉｃ ｔｅｓｔｉｎｇ
【Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ】Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｊｅｃｔ
ｏｆ Ｍａｊｏｒ Ｎｅｗ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１２ＺＸ０９３０３０１６） ２氯吡格雷的药理与相关基因 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷 酸腺苷（ＡＤＰ）与血小板受体Ｐ２Ｙ１２的结合，继而抑制ＡＤＰ介 导的血小板表面膜糖蛋白（ＧＰ）Ⅱｂ／Ⅲａ复合物的活化，发挥抗 血小板作用。该药是一种前体药物，需经过肝脏的２次代谢， 第一步主要代谢酶是细胞色素（ＣＹＰ）２Ｃ１９、１Ａ２、２１ｔ６，第二步 为ＣＹＰ ２Ｃ１９、３Ａ４、２８６和２Ｃ９，之后水解为活性产物¨Ｊ，从而 发挥临床疗效。氯吡格雷的体内过程中，调控氯吡格雷吸收 环节的三磷酸腺苷（ＡＴＰ）结合盒亚家族Ｂ成员ｌ（ＡＢＣＢｌ）蛋 白、代谢环节中的ＣＹＰ２Ｃ１９、对氧磷酶１（ＰＯＮｌ）代谢酶及药效 环节中受体的基因多态性都可能造成氯吡格雷抵抗。 ３氯吡格雷抵抗的基因多态性 ３．１影响氯吡格雷吸收的基因多态性 氯吡格雷在肠道 的吸收与Ｐ糖蛋白的活性有关。编码肠道Ｐ糖蛋白的基因 ＡＢＣＢｌ突变可能会导致Ｐ糖蛋白活性的改变，Ｐ糖蛋白的 分布存在个体差异，继而影响氯吡格雷在肠道的吸收，从而 导致抗血小板疗效的差异。ＡＢＣＢｌ Ｃ３４３５Ｔ（ｒｓｌ０４５６４２）与 血小板功能关联较密切，除印第安人突变率（１７％）较低
３．２．１
ＰＯＮｌ基因多态性ＰＯＮｌ是氯吡格雷在肝脏代谢
பைடு நூலகம்
第２步时重要的代谢酶，该基因位点ＰＯＮｌ（ｒｓ６６２）为Ａ（Ｑ） 时，酶的活性减弱，进而氯吡格雷活性代谢产物降低，血小板 活性较少被抑制，易发生氯吡格雷抵抗。中国人群中ＡＡ （ＱＱ）频率约为１２．６％，ＡＧ（ＱＲ）与ＧＧ（ＲＲ）频率约分别为 ５０．０％和３７．４％…Ｊ。２０１１年，Ｂｏｕｍａｎ等旧刊发现在支架置 人的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中，ＰＯＮＩ ＱＱ纯合子 支架血栓发生率高于ＲＲ型。有研究表明中国人群中ＡＣＳ 患者ＰＯＮｌ基因突变可增加血小板聚集率旧…，但仍有研究结 果提示该基因突变并不能影响血小板的活性【Ｉｍ“’２…，也不能 影响心血管事件的发生率。９１。一项研究包含１ ６７６例药物 洗脱支架术后患者，以心源性死亡、心肌梗死和支架血栓为 终点事件，分析ＰＯＮｌ基因型与预后的关联，发现ＱＱ／ＱＲ型 发生血栓事件是野生型的１１倍，该基因Ｑ位点是心血管事 件的独立预测因素”…。Ｄｕｃｏｎｇｅ等＂¨认为，在７２％的欧洲 人群中，氯吡格雷的个体反应差异是由ＰＯＮｌ基因Ｑ１９２Ｒ单 核苷酸多态性所导致的。相反，一项荟萃分析收集了１７项 有关ＰＯＮＩ基因多态性与氯吡格雷生物学效应的相关性研 究表明，ＰＯＮｌ基因Ｑ１９２Ｒ单核苷酸多态性与氯吡格雷的生 物学效应并没有明显关联。为了进一步证实ＰＯＮｌ基因对 中国患者氯吡格雷抵抗的影响程度，需要排除其他基因对结 果的影响进行进一步的大样本研究＂…。 ３．３影响氯吡格雷活性的受体基因多态性 氯毗格雷通过 抑制ＡＤＰ与血小板受体Ｐ２Ｙ１２的结合而发挥作用，受体 Ｐ２Ｙ１２的基因的多态性也有可能影响氯吡格雷的疗效。有 研究显示该基因突变（Ｔ７７４Ｃ）与血小板的活性相关，有ｃ位 点的基因型可增加血小板对ＡＤＰ的结合活性，从而影响氯 吡格雷的疗效０１２ １，Ｐ２Ｙ１２基因与代谢酶ＣＹＰ２Ｃ１９基因联合 作用，可加大对氯吡格雷的临床效果影响程度”…。也有研 究发现ＡＤＰ受体Ｐ２Ｙ１２基因多态性与氯吡格雷抵抗没有相 关性Ⅲｏ。由于研究较少，结果不尽相同，仍需要进一步大样 本的随机对照研究。 ４氯吡格雷基因检测的临床价值 发生氯毗格雷抵抗的因素有很多，除遗传因素外，年龄、 体重指数、合并用药、糖尿病、肾功能和左心室功能都有可能 增加患者对氯吡格雷的抵抗。但基因是所有影响因素中十 分重要又较明确的一部分。一篇多中心随机双盲试验哪。结 果显示：对于氯吡格雷ＣＹＰ２Ｃ１９’２突变杂合子使用２２５