苯佐卡因的合成实验报告

实验五苯佐卡因的合成
一、实验原理
苯佐卡因化学名称为对氨基苯甲酸乙酯，白色晶体粉末。

通常由对硝基甲苯出发，经氧化、酯化、还原而得∶
第一步，酰化。

以乙酸酐为酰化试剂，将氨基酰化，得到对甲基乙酰苯胺。

芳胺酰化的作用∶①保护氨基，使其不被氧化剂破坏。

②降低了氨基对苯环的致活作用。

氨基为强致活基团，而乙酰氨基为中等致活基团。

③酰氨基的空间位阻作用有利于在其对位发生亲电取代反应。

在合成的最后步骤，可通过在酸、碱催化下将酰胺水解，使氨基重新复原。

第二步，氧化。

以KMnO
4
为氧化剂，将对甲基乙酰苯胺氧化为对乙酰氨基苯甲酸钾。

氧化反
应中，紫色的KMnO
4。

被还原为棕色的MnO
2
沉淀，同时溶液中OH-离子生成。

为
了避免溶液碱性变得太强导致酰胺水解，需加入适量的作缓冲剂，通过生成Mg
（OH）
2
沉淀消耗OH-离子（控制溶液酸度pH~9.0）
在水溶液中，KMnO
4
与不溶于水的有机物进行的氧化反应属于韭均相反应，反应
速度比较慢，需要适当加热和充分搅拌。

具体实验操作时
，
通常先将反应体系预
热到反应温度并加以保持，然后在充分搅拌下分批加入KMnO
4
溶液，为了避免积
料，每加入一份KMnO
4
溶液都要待反应液紫色褪去后再加另一批，加料完毕后要继续加热搅拌一段时间使反应完全。

第三步，水解。

在盐酸溶液中加热回流，将对乙酰氨基苯甲酸水解为对氨基苯甲酸盐酸盐水解反应后将水解液冷却至室温后，用氨水仔细调节酸度至出现对氨基苯甲酸沉淀（等电点pH约为4.7~4.9）。

由于调节酸度时不容易恰好到对氨基苯甲酸等电点，致使沉淀很少或得不到沉淀，后续实验无法进行，改进的方法是水解后直接将水解液用冰水浴充分冷却，析出对氨基苯甲酸盐酸盐结晶，滤出后干燥，可直接用于下步的酯化反应。

第四步，酯化。

在浓硫酸催化下，对氨基苯甲酸（或其盐酸盐）与乙醇发生酯化反应，生成对氨基苯甲酸乙酯的硫酸盐，反应后用碳酸钠中和，得到苯佐卡因。

二、仪器与试剂
磨口玻璃仪器，机械搅拌器，磁搅拌器，分液漏斗，广泛pH试纸。

对甲苯胺（大口瓶装的固体试剂），乙酸酐，三水合乙酸钠，无水乙醇，乙醚，高锰酸钾，七水合硫酸镁，浓硫酸，浓盐酸，饱和碳酸钠溶液，草酸（用于清洗沾有二氧化锰污渍的烧杯）。

三、实验步骤
1、酰化
在小烧杯中加入8.2g（0.06mol）三水合乙酸钠和20mL水，温热溶解，得到乙酸钠水溶液。

在250mL烧杯中加入4.3g（0.04mol）对甲苯胺和80mL水，搅拌下滴加4.2mL （0.05mol）浓盐酸（不能一次性加入，否则放热产生大量酸雾），然后加热至50℃左右（若溶液颜色较深，可用活性炭脱色），加入5.6mL（0.06mol）乙酸酐，并立即加入所配制的乙酸钠溶液，搅拌，析出白色沉淀，冷却后抽滤，用少量冷水洗涤，抽滤后的湿产品直接用于下步氧化反应。

对甲基乙酰苯胺mp154℃。

注意事项
①量取乙酸酐时，为了避免乙酸酐水解，应使用干燥的量简。

②对甲苯胺微溶于水，与盐酸反应生成溶于水的对甲苯胺盐酸盐，得到均一相水溶液，建立均相反应环境，但此时因氨基被质子化不再具有亲核能力，不能
与乙酸酐发生酰化反应，因此必须降低酸度使对甲苯胺游离出来。

加入乙酸钠
的作用是提高溶液pH值（最终为乙酸-乙酸钠环境），建立对甲苯胺盐酸盐与对甲苯胺的平衡体系，游离出来的对甲苯胺分子随即被酰化。

③加入乙酸酐后立刻加入乙酸钠溶液的目的是使对甲苯胺尽快游离出来与乙酸
酐进行酰化反应，否则乙酸酐就会发生水解反应失去活性。

④使用乙酸酐为酰化试剂时，适当加热可促进酰化反应进行。

2、氧化
称取11.2g（0.071mol）KMnO4于250mL烧杯中，加入120mL水，搅拌溶解，加热至85℃左右。

将得到的对甲基乙酰苯胺湿产品放入500mL大烧杯中，加入200mL水和15g （0.06mol）MgSO4·7H2O，用平板加热器加热至85℃左右并保持温度，同时使用机械搅拌器充分搅拌（搅拌杆要固定好，避免搅拌时大幅度摆动使溶液迸溅），分批加入KMnO4溶液，每次20~30mL左右，待紫色褪尽后再加另一批。

反应过程中为了避免水分蒸发过多带来不利影响，应向反应体系中补加适量水。

KMnO4溶液全部加完后，继续加热搅拌5~10min使反应完全。

检验反应体系中KMnO4没有剩余（方法∶用玻棒沾取少许反应液点到滤纸上，观察样点扩散边缘应无紫色。

若边缘呈紫色，可加入2~3mL乙醇，搅拌几分钟后再检验），然后趁热抽滤（滤液应无色）。

抽滤时烧杯中剩余的溶液要注意保温，避免对乙酰氨基苯甲酸钾析出。

最后用少量热水抽洗沉淀物，趁热将滤液转移至大烧杯中，稍冷后滴加3mol/L硫酸至溶液pH=2~3，析出对乙酰氨基苯甲酸白色固体，冷却后抽滤，110℃干燥，称量，放入样品瓶中保存。

对乙酰氨基苯甲酸mp255~257℃。

注意事项
①对甲基乙酰苯胺与KMnO4溶液的氧化反应属于非均相反应，要适当加热和充分搅拌。

加热反应过程中水不断蒸发，若不适当补水，则不仅会使体系粘稠度增大影响反应效率，也会使产物对乙酰氨基苯甲酸钾达到过饱和而析出，过滤时留在滤饼中导致损失。

②为了避免KMnO4积料导致危险，必须分批加入。

③反应结束后，反应体系中包含对乙酰氨基苯甲酸钾、Mg（OH）
2、MnO
2
等组分，
对乙酰氨基苯甲酸钾在水中的溶解度相对较小，为了避免过滤时冷却析出，要趁
热抽滤。

④抽滤时为了避免Mg（OH）
等穿透滤纸或抽漏，应使用双层滤纸。

抽滤过程中
2
要及时向布氏漏斗中添加溶液，中间不能抽干，否则滤饼会很致密，后续抽滤就非常困难。

3、水解
将所制得的对乙酰氨基苯甲酸放入50mL圆底烧瓶中，加入30mL1∶1盐酸溶液，安装回流装置，加热回流30 min）使水解完全，稍冷后将溶液倒入100mL 烧杯中，用冰水浴充分冷却，析出对氨基苯甲酸盐酸盐结晶，/抽滤/110℃干燥后用于下步酯化反应。

（也可将滤液倒入烧杯中，滴加1∶1氨水小心调节酸度至出现大量沉淀，得到对氨基苯甲酸。

纯对氨基苯甲酸mp187~188℃。

）
注意事项
①水解反应使用的烧瓶较小，烧瓶中物料多，开始反应时要小心控制加热速度并尽量搅拌，避免暴沸冲料（否则物料很容易冲入到冷凝管中并从上口溢出）。

②通常将沉淀消失、溶液澄清作为酰胺水解完全的标志，本实验中因烧瓶小，使用的水解液较少，随着水解反应的进行，溶液逐渐变澄清然后又会逐渐混浊，其原因是水解得到的对氨基苯甲酸的盐酸盐过饱和析出。

如果水解液体积大，则不会有沉淀析出的现象。

③用氨水调节水解液酸度时，非常容易偏离等电点，致使得到的沉淀很少甚至不析出沉淀，而将水解液冷却后收集析出的对氨基苯甲酸盐酸盐则简便易行，收率也较高。

④在浓硫酸催化下，使用对氨基苯甲酸或对氨基苯甲酸盐酸盐与乙醇的酯化反应效果是一样的，因为即便使用对氨基苯甲酸，在酯化反应中氨基也首先被质子化成盐。

4、酯化
向干燥的50mL圆底烧瓶中加入2.5d对氨基苯甲酸盐酸盐和25mL无水乙醇，冰水浴冷却，小心滴入2mL 浓硫酸，然后安装回流物置/磁搅拌木加热回流1h。

反应结束后冷却至室温，将溶液倒入烧杯中，搅拌下滴加饱和碳酸钠溶液中和至pH~9.0，然后用倾析法将溶液转移到分液漏斗中，加10mL水入稀释乙醇浓
度），再分别用15mL乙醚萃取两次，合并乙醚相，倒入50mL圆底烧瓶中，安装蒸馏装置，利用水浴加热蒸馏乙醚，至沸水浴下无馏出物为止，（烧瓶中残余油状物约2mL。

稍冷后取下烧瓶，加入50mL去离子水，搅拌，析出对氨基苯甲酸乙酯粗产品，抽滤，用乙醇-水混合溶剂重结晶，干燥，称量，计算累积产率，纯粹的对氨基苯甲酸乙酯为白色斜方形结晶，分子量165.19，mp88~90℃。

易溶于醇、醚、氯仿，难溶于水。

注意事项
①酯化反应后，溶液呈强酸性（催化剂为浓硫酸），对氨基苯甲酸乙酯中的氨基是被质子化的，用Na2CO3溶液中和至体系的pH≈9左右，目的就是除去质子化氨基上的质子，得到中性的对氨基苯甲酸乙酯，这样才能被乙醚萃取。

②蒸馏低沸点有机溶剂（如乙醚时）绝对禁止明火加热（实验台周围也不能有明火），要用热水浴加热;接受瓶要用冰水浴冷却;尾接管支管应连接橡皮管通到下水道或室外。

四、实验结果和讨论分析
1、实验结果
反正得到对氨基苯甲酸乙酯为0.5g，使用的对氨基苯甲酸盐酸盐的质量为2.0g 产率：w%=0.5÷（2.0÷173.6×165.18）×100%=26.3%
2、讨论分析
产率较低，可能的原因是：
①加入醋酸钠溶液间隔的时间越长，产品的产率就越低。

加入醋酸钠间隔的时间越短，析出的白色固体就越快，量也越多，随着时间间隔的增大，析出量逐渐减少。

【1】在实验时加入醋酸钠的时间间隔较大，酰化反应不够彻底。

②加热反应过程中水不断蒸发，若不适当补水，则不仅会使体系粘稠度增大影响反应效率，也会使产物对乙酰氨基苯甲酸钾达到过饱和而析出，过滤时留在滤饼中导致损失。

在实验时，补加的水不够，造成了对乙酰氨基苯甲酸钾达到过饱和而析出，形成损失。

③在浓硫酸催化下经酯化反应合成的。

浓硫酸作催化剂，一方面，它具有良好的催化作用，可加大反应速率，由于吸水性强又可以除去反应中生成的部分水，从而提高酯的产量。

另一方面，因其具有较强的氧化性和脱水性，反应过程中副产
物多; 酯化反应是可逆反应，在酸的催化下，能发生水解反应，使其产率降低。

此浓硫酸的用量，对提高对氨基苯甲酸乙酯的产量是至关重要的。

在实验时所加的硫酸略有过量，使得副反应增加，产量降低。

④在产物析出添加碳酸钠过程中，发现研细后的碳酸钠粉末对产物有更好的析出效果，采用少量多次的操作，对于产率的提升亦有一定的效果。

实验时加对1
碳酸钠粉末不够细致，颗粒较大。

⑤酯化反应中时间和温度的控制。

通过反复实验发现，当反应温度控制在 75 ℃左右，反应时间在 60 ～ 80 min 时，具有最好的酯化产率。

实验时温度变化较大，不够准确，而且反应的时间较短，反应不够完全。

对氨基苯甲酸的合成，后处理时调酸碱性是此步反应的关键步骤。

终点 p H 值为6. 5时，对应产率最高，结晶也最易析出; 改用精密pH试纸来判断，便于操作; 若调到 pH 值为6.5时，晶体没能立即析出，应用冰浴骤冷或摩擦杯壁或放入晶种引发结晶，切忌再反复地调其酸碱性。

【1】实验时pH调节不够准确，pH 较大，结晶不易析出且析出不完全。

参考文献：
【1】多步骤有机合成实验教学研究———苯佐卡因的合成作者：刘小玲，彭梦侠。