非核苷类抗病毒药物阿比多尔的研究进展
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体外实验应用阿比多尔对甲型h1n1流感病毒药效学研究18发现在病毒感染细胞的前中和后期分别添加阿比多尔各组对流感病毒增殖的抑制率无明显差异表明阿比多尔可以通过多种途径抑制流感病毒不仅阻止病毒的吸附与穿入而且抑制吸附于细胞表面和进入细胞内的病毒
· ·３ ０ ８
Ｃ ｈ ｉ ｎＪＥ ｖ ｉ ｄＢ ａ ｓ ｅ ｄＰ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｒ Ｊ ｕ ｌ ｙ２ ０ １ １ ， Ｖ ｏ ｌ ６ ， Ｎ ｏ４
１ ７ ］ Ｌ ｅ ｎ ｅ ｖ ａ 等［ 对阿比多尔耐药病毒变异株的研究表明， Ｈ Ａ ２
Ｆ Ｎ的产生， 在给药后 明， 正常小鼠口服阿比多尔后可诱导 Ｉ １ ８ｈ 达高峰， 并可增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能， 促进正常 和免疫低下小鼠的非特异性免疫功能， 增强其体液免疫和 细胞免疫功能。
－ １ 有学者分别用阿比多尔 １ ０ ０ 、 ３ ５ ０和 １２ ０ ０ｍ ｇ ·ｋ ｇ · － １
－ １ － １
作者单位 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 武汉， ４ ３ ０ ０ ３ ０ 通讯作者 方峰， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｆ ａ ｎ ｇ ｆ ｅ ｎ ｇ ５ ６ ＠ｈ ｏ ｔ ｍ ａ ｉ ｌ ． ｃ ｏ ｍ
中国循证儿科杂志 ２ ０ １ １年 ７月第 ６卷第 ４期
２ ， ３ ， １ ８ ～ ２ ０ ］ Ｈ ６ Ｎ １和 Ｈ ５ Ｎ １病毒均有抑制作用 ［ 。
亚基的单个氨基酸替换会使阿比多尔抑制膜融合的作用减 弱， 因此进一步确认其作用位点位于 Ｈ Ａ ２亚基。近年来， １ Ｎ １ 、 Ｈ ２ Ｎ ２ 、 Ｈ ３ Ｎ ２ 、 Ｈ ９ Ｎ ２ 、 国内外研究表明， 阿比多尔对 Ｈ
ｄ 对大鼠进行连续 ４周的长期毒性实验， 发现 １ ０ ０和 ３ ５ ０ ·ｋ ｇ ·ｄ 组大鼠的一般状况、 体重、 进食量、 血液学、 ｍ ｇ
［ １ ５ ］
表明， 阿比多尔和利巴
１ ． ７ ％和 ８ ２ ． ９ ％， 两组有 韦林治疗流感的总有效率分别为 ９ ０ ０ ４年， 俄 效率和不良反应发生率差异均无统计学意义。２ 罗斯对服役军人进行的一项研究表明
月， 对其一般状况和临床生化检测等均无明显影响， 未出现 明显毒性反应。另外， Ｓ Ｄ大鼠予阿比多尔 ２ ０ ０ 、 ４ ０ ０和 ８ ０ ０
－ １ － １ １ １ ］ ·ｋ ｇ ·ｄ 为期 ４周的治疗 发 现 ［ ， 除在 ８ ０ ０ｍ ｇ · ｍ ｇ － １ － １ － １ － １ ｋ ｇ ·ｄ 组雌、 雄鼠和 ４ ０ ０ｍ ｇ ·ｋ ｇ ·ｄ 组雌鼠出现立 － １ － １ ８ ０ ０ｍ ｇ ·ｋ ｇ ·ｄ 组大鼠体重不增、 肝脏增大等治 毛外；
·综述·
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ ５ ５ ０ １ ． ２ ０ １ １ ． ０ ４ ． ０ １ ２
非核苷类抗病毒药物阿比多尔的研究进展
张 菊 方 峰
阿比多尔（ ａ ｒ ｂ ｉ ｄ ｏ ｌ ） 是前苏联药物化学研究中心研制 的非核苷类抗病毒药物， 于１ ９ ９ ３年在俄罗斯首次上市
具有明显的激活作用， 对迟发型超敏反应和宿主抗移植反 应等细胞免疫功能以及对环磷酰胺所致免疫低下小鼠的体
８ ］ 液免疫功能均具有明显的促进作用。国内亦有研究 ［ 表
病毒， 其外层包膜嵌有 ３种蛋白： 神经氨酸酶（ Ｎ Ａ ） 、 植物血 凝素（ Ｈ Ａ ） 和基质蛋白 Ｍ ２ 。Ｎ Ａ和 Ｈ Ａ是流感病毒表面的 ２个高度保守的膜蛋白， 在病毒复制过程中起着重要的作 用。阿比多尔的作用机制是抑制 Ｈ Ａ介导的膜融合作用。
２ ６ ］ 。 病毒复制过程 ［ ４ ］ 体外实验显示 ［ ， 阿比多尔可以预防性治疗 Ｈ Ｃ Ｖ感
发现， 在病毒感染细胞的前、
中和后期分别添加阿比多尔， 各组对流感病毒增殖的抑制 率无明显差异， 表明阿比多尔可以通过多种途径抑制流感 病毒， 不仅阻止病毒的吸附与穿入， 而且抑制吸附于细胞表 面和进入细胞内的病毒。体内实验也表明， 阿比多尔可减 少流感病毒感染小鼠的肺部炎性渗出， 对小鼠流感病毒感 染性肺炎有明显的治疗作用。Ｌ ｅ ｎ ｅ ｖ ａ 等
［ １ ９ ］
研究显示， 阿比
Ｄ Ｃ Ｋ细胞中（ Ｉ Ｃ ２ ８～ 多尔和利巴韦林在体外培养的 Ｍ ５ ０＝
－ １ ５ ０μ ｇ ·ｍ Ｌ ） 可抑制各种甲型流感病毒， 包括耐金刚烷胺
和奥司他韦的变异病毒株以及乙型流感病毒。阿比多尔和 利巴韦林（ Ｉ Ｃ １ ． ５～ ４ ． ０μ ｇ ·ｍ Ｌ ） 也可抑制流感病毒 ５ ０＝ Ａ／ Ｃ ａ ｌ ｉ ｆ ｏ ｒ ｎ ｉ ａ ／ ０ ４ ／ ２ ０ ０ ９ （Ｈ １ Ｎ １） 、 Ａ／ Ｃ ａ ｌ ｉ ｆ ｏ ｒ ｎ ｉ ａ ／ ０ ７ ／ ２ ０ ０ ９ （ Ｈ １ Ｎ １ ） 和 Ａ／ Ｍ ｏ ｓ ｃ ｏ ｗ ／ ０ １ ／ ２ ０ ０ ９（ Ｈ １ Ｎ １ ） ｓ ｗ ｌ 病毒株的复制， 而金刚烷胺则无此作用。小鼠实验表明， 阿比多尔和金刚 ６ｈ预 防 应 用 效 果 最 显 著， 可防止 烷胺在病 毒 感 染 前 ９ ４ ０ ％～ ５ ０ ％的动物死亡以及体重降低， 并且使其存活率提 ． ３～ １ ． ５倍， 两者相比无明显差异。俄罗斯的一项动物 高１ 实验证明
［ １ ］
血液生化指标、 脏器重量系数和组织病理学等各项指标均
－ １ － １ 无明显改变， 而 １２ ０ ０ｍ ｇ ·ｋ ｇ ·ｄ 组对大鼠生长有可逆 ［ ９ ］ １ ０ ］ 。国外资料 ［ 显示， 大鼠和豚鼠以 １ ０ ０～
，
２ ］ 。目前， 在俄罗斯用于治疗流行性感冒（ 流感） 已有多年 ［
性抑制作用
的Ｃ Ｐ Ｅ效应， 对病毒的抑制作用随药物浓度的增加而增 Ｓ Ｖ作用， 该 强， 认为阿比多尔可能通过多种途径发挥抗 Ｒ 研究提出阿比多尔可以作为防治 Ｒ Ｓ Ｖ感染的药物， 但需要 进一步的体内研究证实。而目前关于阿比多尔抗 Ｒ Ｓ Ｖ临 Ｓ Ｖ的具体 床应用方面的研究尚未见相关报道， 对于其抗 Ｒ 机制和临床疗效仍需进行更多更深入的研究。 ２ ． ３ 抗 Ｈ Ｃ Ｖ Ｈ Ｃ Ｖ是一个有包膜的单股正链 Ｒ Ｎ Ａ病毒， 与其他有包膜病毒一样， Ｈ Ｃ Ｖ首先通过其包膜糖蛋白与一 系列细胞膜共受体相互作用， 形成内吞体， 由于胞内体和个 别脂类胆固醇的酸化作用， 细胞内 ｐ Ｈ值下降（ 从６ ． ３降至 ５ ． ０ ） ， 进而出现膜融合， 释放病毒基因组于细胞质内， 启动
２ ８ ］ ｅ ｎ ｇ 等［ 的研究提示， 在Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ感染前后添加阿 扩增。Ｄ － １ 比多尔， 其Ｉ Ｃ 分别为 ０ ． ９和 １ ． ２μ ｇ ·ｍ Ｌ ， Ｓ Ｉ 为１ ７ ． ４和 ５ ０
， 口服， 每天 ３次， 共 ５ｄ ， 治疗流感， 其疾病持续时间中 ｍ ｇ ７ ２ｈ ） 明显低于对照组（ ９ ６ｈ ） ， 病情缓解率高于对照 位数（ 组。提示在流感发病后早期使用阿比多尔可以缩短病程， 减轻症状严重程度。另一项研究病毒、 呼吸道合胞病毒 Ｒ Ｓ Ｖ ） 、 副流感病毒、 人鼻病毒、 柯萨奇病毒（ Ｃ Ｖ ） 、 腺病毒 （ （ Ａ Ｄ Ｖ ） 、 非典型性肺炎病毒（ Ｓ Ａ Ｒ Ｓ Ｃ ｏ Ｖ） 、 汉坦病毒 （ Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ ） 、 丙肝病毒（ Ｈ Ｃ Ｖ ） 和乙肝病毒（ Ｈ Ｂ Ｖ ） 等均具有抑 制作用。近年来的实验研究和临床应用研究都表明， 阿比 多尔在流感病毒和其他急性呼吸道病毒感染的预防和治疗 方面均有明显的作用， 是有应用前景的抗病毒药物之一。 １ 阿比多尔的药理学特点 阿比多尔的化学名为 ６ 溴 ４ （ 二甲氨甲基） ５ 羟基 １ 甲基 ２ （ 苯硫甲基） １ Ｈ 吲哚 ３ 羧酸乙酯盐酸盐 水合物， 具有独特的药理作用和良好的安全性。其作用机制主要是 通过激活体内 ２ ， ５ 寡聚腺苷酸合成酶（ 抗病毒蛋白） ， 特异 性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、 黏附及融合， 并 阻断病毒基因穿入细胞核， 从而抑制病毒 Ｄ Ｎ Ａ和 Ｒ Ｎ Ａ合 Ｆ Ｎ产生， 具有免疫调节作 成。此外， 阿比多尔还可诱导 Ｉ
·３ ０ ９ · Ｓ Ｖ效应。何 利巴韦林相比， 阿比多尔表现出更强的抑制 Ｒ
２ ５ ］ 研究表明， 阿比多尔在体外能明显抑制 Ｒ Ｓ Ｖ引起 静等 ［
阿比多尔可抑制甲型、 乙型和丙型流感病毒， 是目前抗 丙型流感病毒的唯一药物。体外实验应用阿比多尔对甲型 Ｈ １ Ｎ １流感病毒药效学研究
［ １ ８ ］
１ ２ ］ 中国一项双盲 Ｒ Ｃ Ｔ研究显示 ［ ， 男性健康受试者口
服阿比多尔 ２ ０ ０ｍ ｇ ， Ｔ 为０ ． ６ ３ｈ ， ｔ 为６ ． １ｈ 。通过 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ ｍ ａ ｘ １ ／ ２ 法对口服阿比多尔 ３ ０ ０ｍ ｇ 的受试者尿液分析发现的 １ ７种 代谢产物中， 主要代谢产物为葡糖醛苷酸阿比多尔和葡糖
１ ３ ］ 醛苷酸亚磺酰基阿比多尔 ［ 。中国 ２项双盲 Ｒ Ｃ Ｔ研究均 １ ４ ， １ ５ ］ 表明 ［ ， 阿比多尔治疗流感的不良反应发生率低， 安全
性和耐受性良好。 ２ 阿比多尔的抗病毒作用及其机制 ２ ． １ 抗流感病毒 全世界每年有 １ ０ ％ 的人口， 即约 ５亿
１ ６ ］ 人感染流感病毒 ［ 。流感病毒是一种有包膜的负链 Ｒ Ｎ Ａ
２ ７ ］ 膜相互作用的直接效应。此外， Ｐ é ｃ ｈ ｅ ｕ ｒ 等［ 指出， 阿比多
， 与安慰剂组相比， 口服阿比多尔可降低小鼠
肺组织内病毒感染滴度， 使体重保持正常， 并降低死亡率， 延长平均寿命。 中国一项双盲多中心 Ｒ Ｃ Ｔ研究
［ １ ４ ］
显示， 阿比多尔 ２ ０ ０
尔可以剂量依赖方式抑制基因型 １ ａ 、 １ ｂ和 ２ ａ 的Ｈ Ｃ Ｖ假病 Ｈ Ｃ Ｖ ｐ ｐ ） 进入细胞， 抑制 Ｈ Ｃ Ｖ膜融合过程； 对基因型 １ ａ 毒（ Ｈ Ｃ Ｖ ｐ ｐ 的膜融合抑制作用更为显著。体外生化研究显示， 阿比多尔的类脂膜亲和力和不同基因型 Ｈ Ｃ Ｖ糖蛋白的主 Ｃ Ｖ活性有关。阿比多尔通 要序列相互作用水平与其抗 Ｈ 过抑制 Ｈ Ｃ Ｖ ｐ ｐ 介导的膜融合来抑制不同基因型 Ｈ Ｃ Ｖ ｐ ｐ 感 染细胞， 这种抑制作用在 ｐ Ｈ值为酸性（ 阿比多尔与细胞膜 作用的最佳环境） 情况下最显著。该研究提出， 阿比多尔 主要通过改变细胞膜趋向性而抑制 Ｈ Ｃ Ｖ进入细胞， 抑制病 毒与细胞膜融合和病毒复制过程等环节发挥抗 Ｈ Ｃ Ｖ作用。 ２ ． ４ 抗 Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ是一类有包膜分节段的负链 Ｒ Ｎ Ａ 病毒， 可引起 Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ肺综合征（ Ｈ Ｐ Ｓ ） 或Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ肾综合征出 Ｈ Ｆ Ｒ Ｓ ） 。阿比多尔可改变细胞内环境抑制 Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ的 血热（
［ ２ ０ ］ － １
染， 抑制 Ｈ Ｃ Ｖ复制。阿比多尔应用 ２周后， Ｈ Ｃ Ｖ蛋白表达 和Ｒ Ｎ Ａ水平均有所降低， 并且在药物移除后未出现反弹效 应。阿比多尔抗 Ｈ Ｃ Ｖ的机制可能是通过提高宿主细胞内 Ｈ值， 使病毒不能完成膜融合释放病毒基因组， 从而有 的ｐ 效抑制病毒感染。此外， 阿比多尔可抑制 Ｉ Ｆ Ｎ 且呈 β转录， 剂量依赖性， 表明阿比多尔抑制 Ｈ Ｃ Ｖ复制并不依赖于激活 Ｉ Ｆ Ｎ信号通路） ， 而是对病毒细胞 固有的抗病毒信号途径（
７ ］ 用。体内外试验表明 ［ ， 阿比多尔对巨噬细胞的吞噬功能
疗相关不良反应在停药 ２周后恢复正常。组织病理学检查 显示由于局部刺激出现治疗相关性胃部充血改变， 在经相 体重、 进食 应药物治疗 ２周后恢复正常。其他一般状况、 量、 血液生化检查以及尸检、 器官重量和组织病理学等方面 则无明显变化。上述研究表明， 阿比多尔的安全性较高， 毒 性低。
阿比多尔的疗效已经得到国际专家的认可和青睐， 俄罗斯 联邦健康保健会及发展部已将此药列为医生无偿医疗救助 的处方药和急救机关必备的药物品种， 并且已经在日本和 欧洲一些国家上市， 在中国亦已获准上市。 阿比多尔具有广谱抗病毒活性。近年来的研究
［ ３ ～ ６ ］
－ １ － １ １ ２ ５ｍ ｇ ·ｋ ｇ ·ｄ 分别口服 ２和 ６个 月； 兔以 ５ ０ｍ ｇ · － １ － １ － １ － １ ｋ ｇ ·ｄ 口服 ２个月和狗以 ２ ５ｍ ｇ ·ｋ ｇ ·ｄ 口服 ６个
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Ｃ ｈ ｉ ｎＪＥ ｖ ｉ ｄＢ ａ ｓ ｅ ｄＰ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｒ Ｊ ｕ ｌ ｙ２ ０ １ １ ， Ｖ ｏ ｌ ６ ， Ｎ ｏ４
１ ７ ］ Ｌ ｅ ｎ ｅ ｖ ａ 等［ 对阿比多尔耐药病毒变异株的研究表明， Ｈ Ａ ２
Ｆ Ｎ的产生， 在给药后 明， 正常小鼠口服阿比多尔后可诱导 Ｉ １ ８ｈ 达高峰， 并可增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能， 促进正常 和免疫低下小鼠的非特异性免疫功能， 增强其体液免疫和 细胞免疫功能。
－ １ 有学者分别用阿比多尔 １ ０ ０ 、 ３ ５ ０和 １２ ０ ０ｍ ｇ ·ｋ ｇ · － １
－ １ － １
作者单位 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 武汉， ４ ３ ０ ０ ３ ０ 通讯作者 方峰， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｆ ａ ｎ ｇ ｆ ｅ ｎ ｇ ５ ６ ＠ｈ ｏ ｔ ｍ ａ ｉ ｌ ． ｃ ｏ ｍ
中国循证儿科杂志 ２ ０ １ １年 ７月第 ６卷第 ４期
２ ， ３ ， １ ８ ～ ２ ０ ］ Ｈ ６ Ｎ １和 Ｈ ５ Ｎ １病毒均有抑制作用 ［ 。
亚基的单个氨基酸替换会使阿比多尔抑制膜融合的作用减 弱， 因此进一步确认其作用位点位于 Ｈ Ａ ２亚基。近年来， １ Ｎ １ 、 Ｈ ２ Ｎ ２ 、 Ｈ ３ Ｎ ２ 、 Ｈ ９ Ｎ ２ 、 国内外研究表明， 阿比多尔对 Ｈ
ｄ 对大鼠进行连续 ４周的长期毒性实验， 发现 １ ０ ０和 ３ ５ ０ ·ｋ ｇ ·ｄ 组大鼠的一般状况、 体重、 进食量、 血液学、 ｍ ｇ
［ １ ５ ］
表明， 阿比多尔和利巴
１ ． ７ ％和 ８ ２ ． ９ ％， 两组有 韦林治疗流感的总有效率分别为 ９ ０ ０ ４年， 俄 效率和不良反应发生率差异均无统计学意义。２ 罗斯对服役军人进行的一项研究表明
月， 对其一般状况和临床生化检测等均无明显影响， 未出现 明显毒性反应。另外， Ｓ Ｄ大鼠予阿比多尔 ２ ０ ０ 、 ４ ０ ０和 ８ ０ ０
－ １ － １ １ １ ］ ·ｋ ｇ ·ｄ 为期 ４周的治疗 发 现 ［ ， 除在 ８ ０ ０ｍ ｇ · ｍ ｇ － １ － １ － １ － １ ｋ ｇ ·ｄ 组雌、 雄鼠和 ４ ０ ０ｍ ｇ ·ｋ ｇ ·ｄ 组雌鼠出现立 － １ － １ ８ ０ ０ｍ ｇ ·ｋ ｇ ·ｄ 组大鼠体重不增、 肝脏增大等治 毛外；
·综述·
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ ５ ５ ０ １ ． ２ ０ １ １ ． ０ ４ ． ０ １ ２
非核苷类抗病毒药物阿比多尔的研究进展
张 菊 方 峰
阿比多尔（ ａ ｒ ｂ ｉ ｄ ｏ ｌ ） 是前苏联药物化学研究中心研制 的非核苷类抗病毒药物， 于１ ９ ９ ３年在俄罗斯首次上市
具有明显的激活作用， 对迟发型超敏反应和宿主抗移植反 应等细胞免疫功能以及对环磷酰胺所致免疫低下小鼠的体
８ ］ 液免疫功能均具有明显的促进作用。国内亦有研究 ［ 表
病毒， 其外层包膜嵌有 ３种蛋白： 神经氨酸酶（ Ｎ Ａ ） 、 植物血 凝素（ Ｈ Ａ ） 和基质蛋白 Ｍ ２ 。Ｎ Ａ和 Ｈ Ａ是流感病毒表面的 ２个高度保守的膜蛋白， 在病毒复制过程中起着重要的作 用。阿比多尔的作用机制是抑制 Ｈ Ａ介导的膜融合作用。
２ ６ ］ 。 病毒复制过程 ［ ４ ］ 体外实验显示 ［ ， 阿比多尔可以预防性治疗 Ｈ Ｃ Ｖ感
发现， 在病毒感染细胞的前、
中和后期分别添加阿比多尔， 各组对流感病毒增殖的抑制 率无明显差异， 表明阿比多尔可以通过多种途径抑制流感 病毒， 不仅阻止病毒的吸附与穿入， 而且抑制吸附于细胞表 面和进入细胞内的病毒。体内实验也表明， 阿比多尔可减 少流感病毒感染小鼠的肺部炎性渗出， 对小鼠流感病毒感 染性肺炎有明显的治疗作用。Ｌ ｅ ｎ ｅ ｖ ａ 等
［ １ ９ ］
研究显示， 阿比
Ｄ Ｃ Ｋ细胞中（ Ｉ Ｃ ２ ８～ 多尔和利巴韦林在体外培养的 Ｍ ５ ０＝
－ １ ５ ０μ ｇ ·ｍ Ｌ ） 可抑制各种甲型流感病毒， 包括耐金刚烷胺
和奥司他韦的变异病毒株以及乙型流感病毒。阿比多尔和 利巴韦林（ Ｉ Ｃ １ ． ５～ ４ ． ０μ ｇ ·ｍ Ｌ ） 也可抑制流感病毒 ５ ０＝ Ａ／ Ｃ ａ ｌ ｉ ｆ ｏ ｒ ｎ ｉ ａ ／ ０ ４ ／ ２ ０ ０ ９ （Ｈ １ Ｎ １） 、 Ａ／ Ｃ ａ ｌ ｉ ｆ ｏ ｒ ｎ ｉ ａ ／ ０ ７ ／ ２ ０ ０ ９ （ Ｈ １ Ｎ １ ） 和 Ａ／ Ｍ ｏ ｓ ｃ ｏ ｗ ／ ０ １ ／ ２ ０ ０ ９（ Ｈ １ Ｎ １ ） ｓ ｗ ｌ 病毒株的复制， 而金刚烷胺则无此作用。小鼠实验表明， 阿比多尔和金刚 ６ｈ预 防 应 用 效 果 最 显 著， 可防止 烷胺在病 毒 感 染 前 ９ ４ ０ ％～ ５ ０ ％的动物死亡以及体重降低， 并且使其存活率提 ． ３～ １ ． ５倍， 两者相比无明显差异。俄罗斯的一项动物 高１ 实验证明
［ １ ］
血液生化指标、 脏器重量系数和组织病理学等各项指标均
－ １ － １ 无明显改变， 而 １２ ０ ０ｍ ｇ ·ｋ ｇ ·ｄ 组对大鼠生长有可逆 ［ ９ ］ １ ０ ］ 。国外资料 ［ 显示， 大鼠和豚鼠以 １ ０ ０～
，
２ ］ 。目前， 在俄罗斯用于治疗流行性感冒（ 流感） 已有多年 ［
性抑制作用
的Ｃ Ｐ Ｅ效应， 对病毒的抑制作用随药物浓度的增加而增 Ｓ Ｖ作用， 该 强， 认为阿比多尔可能通过多种途径发挥抗 Ｒ 研究提出阿比多尔可以作为防治 Ｒ Ｓ Ｖ感染的药物， 但需要 进一步的体内研究证实。而目前关于阿比多尔抗 Ｒ Ｓ Ｖ临 Ｓ Ｖ的具体 床应用方面的研究尚未见相关报道， 对于其抗 Ｒ 机制和临床疗效仍需进行更多更深入的研究。 ２ ． ３ 抗 Ｈ Ｃ Ｖ Ｈ Ｃ Ｖ是一个有包膜的单股正链 Ｒ Ｎ Ａ病毒， 与其他有包膜病毒一样， Ｈ Ｃ Ｖ首先通过其包膜糖蛋白与一 系列细胞膜共受体相互作用， 形成内吞体， 由于胞内体和个 别脂类胆固醇的酸化作用， 细胞内 ｐ Ｈ值下降（ 从６ ． ３降至 ５ ． ０ ） ， 进而出现膜融合， 释放病毒基因组于细胞质内， 启动
２ ８ ］ ｅ ｎ ｇ 等［ 的研究提示， 在Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ感染前后添加阿 扩增。Ｄ － １ 比多尔， 其Ｉ Ｃ 分别为 ０ ． ９和 １ ． ２μ ｇ ·ｍ Ｌ ， Ｓ Ｉ 为１ ７ ． ４和 ５ ０
， 口服， 每天 ３次， 共 ５ｄ ， 治疗流感， 其疾病持续时间中 ｍ ｇ ７ ２ｈ ） 明显低于对照组（ ９ ６ｈ ） ， 病情缓解率高于对照 位数（ 组。提示在流感发病后早期使用阿比多尔可以缩短病程， 减轻症状严重程度。另一项研究病毒、 呼吸道合胞病毒 Ｒ Ｓ Ｖ ） 、 副流感病毒、 人鼻病毒、 柯萨奇病毒（ Ｃ Ｖ ） 、 腺病毒 （ （ Ａ Ｄ Ｖ ） 、 非典型性肺炎病毒（ Ｓ Ａ Ｒ Ｓ Ｃ ｏ Ｖ） 、 汉坦病毒 （ Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ ） 、 丙肝病毒（ Ｈ Ｃ Ｖ ） 和乙肝病毒（ Ｈ Ｂ Ｖ ） 等均具有抑 制作用。近年来的实验研究和临床应用研究都表明， 阿比 多尔在流感病毒和其他急性呼吸道病毒感染的预防和治疗 方面均有明显的作用， 是有应用前景的抗病毒药物之一。 １ 阿比多尔的药理学特点 阿比多尔的化学名为 ６ 溴 ４ （ 二甲氨甲基） ５ 羟基 １ 甲基 ２ （ 苯硫甲基） １ Ｈ 吲哚 ３ 羧酸乙酯盐酸盐 水合物， 具有独特的药理作用和良好的安全性。其作用机制主要是 通过激活体内 ２ ， ５ 寡聚腺苷酸合成酶（ 抗病毒蛋白） ， 特异 性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、 黏附及融合， 并 阻断病毒基因穿入细胞核， 从而抑制病毒 Ｄ Ｎ Ａ和 Ｒ Ｎ Ａ合 Ｆ Ｎ产生， 具有免疫调节作 成。此外， 阿比多尔还可诱导 Ｉ
·３ ０ ９ · Ｓ Ｖ效应。何 利巴韦林相比， 阿比多尔表现出更强的抑制 Ｒ
２ ５ ］ 研究表明， 阿比多尔在体外能明显抑制 Ｒ Ｓ Ｖ引起 静等 ［
阿比多尔可抑制甲型、 乙型和丙型流感病毒， 是目前抗 丙型流感病毒的唯一药物。体外实验应用阿比多尔对甲型 Ｈ １ Ｎ １流感病毒药效学研究
［ １ ８ ］
１ ２ ］ 中国一项双盲 Ｒ Ｃ Ｔ研究显示 ［ ， 男性健康受试者口
服阿比多尔 ２ ０ ０ｍ ｇ ， Ｔ 为０ ． ６ ３ｈ ， ｔ 为６ ． １ｈ 。通过 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ ｍ ａ ｘ １ ／ ２ 法对口服阿比多尔 ３ ０ ０ｍ ｇ 的受试者尿液分析发现的 １ ７种 代谢产物中， 主要代谢产物为葡糖醛苷酸阿比多尔和葡糖
１ ３ ］ 醛苷酸亚磺酰基阿比多尔 ［ 。中国 ２项双盲 Ｒ Ｃ Ｔ研究均 １ ４ ， １ ５ ］ 表明 ［ ， 阿比多尔治疗流感的不良反应发生率低， 安全
性和耐受性良好。 ２ 阿比多尔的抗病毒作用及其机制 ２ ． １ 抗流感病毒 全世界每年有 １ ０ ％ 的人口， 即约 ５亿
１ ６ ］ 人感染流感病毒 ［ 。流感病毒是一种有包膜的负链 Ｒ Ｎ Ａ
２ ７ ］ 膜相互作用的直接效应。此外， Ｐ é ｃ ｈ ｅ ｕ ｒ 等［ 指出， 阿比多
， 与安慰剂组相比， 口服阿比多尔可降低小鼠
肺组织内病毒感染滴度， 使体重保持正常， 并降低死亡率， 延长平均寿命。 中国一项双盲多中心 Ｒ Ｃ Ｔ研究
［ １ ４ ］
显示， 阿比多尔 ２ ０ ０
尔可以剂量依赖方式抑制基因型 １ ａ 、 １ ｂ和 ２ ａ 的Ｈ Ｃ Ｖ假病 Ｈ Ｃ Ｖ ｐ ｐ ） 进入细胞， 抑制 Ｈ Ｃ Ｖ膜融合过程； 对基因型 １ ａ 毒（ Ｈ Ｃ Ｖ ｐ ｐ 的膜融合抑制作用更为显著。体外生化研究显示， 阿比多尔的类脂膜亲和力和不同基因型 Ｈ Ｃ Ｖ糖蛋白的主 Ｃ Ｖ活性有关。阿比多尔通 要序列相互作用水平与其抗 Ｈ 过抑制 Ｈ Ｃ Ｖ ｐ ｐ 介导的膜融合来抑制不同基因型 Ｈ Ｃ Ｖ ｐ ｐ 感 染细胞， 这种抑制作用在 ｐ Ｈ值为酸性（ 阿比多尔与细胞膜 作用的最佳环境） 情况下最显著。该研究提出， 阿比多尔 主要通过改变细胞膜趋向性而抑制 Ｈ Ｃ Ｖ进入细胞， 抑制病 毒与细胞膜融合和病毒复制过程等环节发挥抗 Ｈ Ｃ Ｖ作用。 ２ ． ４ 抗 Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ是一类有包膜分节段的负链 Ｒ Ｎ Ａ 病毒， 可引起 Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ肺综合征（ Ｈ Ｐ Ｓ ） 或Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ肾综合征出 Ｈ Ｆ Ｒ Ｓ ） 。阿比多尔可改变细胞内环境抑制 Ｈ Ｔ Ｎ Ｖ的 血热（
［ ２ ０ ］ － １
染， 抑制 Ｈ Ｃ Ｖ复制。阿比多尔应用 ２周后， Ｈ Ｃ Ｖ蛋白表达 和Ｒ Ｎ Ａ水平均有所降低， 并且在药物移除后未出现反弹效 应。阿比多尔抗 Ｈ Ｃ Ｖ的机制可能是通过提高宿主细胞内 Ｈ值， 使病毒不能完成膜融合释放病毒基因组， 从而有 的ｐ 效抑制病毒感染。此外， 阿比多尔可抑制 Ｉ Ｆ Ｎ 且呈 β转录， 剂量依赖性， 表明阿比多尔抑制 Ｈ Ｃ Ｖ复制并不依赖于激活 Ｉ Ｆ Ｎ信号通路） ， 而是对病毒细胞 固有的抗病毒信号途径（
７ ］ 用。体内外试验表明 ［ ， 阿比多尔对巨噬细胞的吞噬功能
疗相关不良反应在停药 ２周后恢复正常。组织病理学检查 显示由于局部刺激出现治疗相关性胃部充血改变， 在经相 体重、 进食 应药物治疗 ２周后恢复正常。其他一般状况、 量、 血液生化检查以及尸检、 器官重量和组织病理学等方面 则无明显变化。上述研究表明， 阿比多尔的安全性较高， 毒 性低。
阿比多尔的疗效已经得到国际专家的认可和青睐， 俄罗斯 联邦健康保健会及发展部已将此药列为医生无偿医疗救助 的处方药和急救机关必备的药物品种， 并且已经在日本和 欧洲一些国家上市， 在中国亦已获准上市。 阿比多尔具有广谱抗病毒活性。近年来的研究
［ ３ ～ ６ ］
－ １ － １ １ ２ ５ｍ ｇ ·ｋ ｇ ·ｄ 分别口服 ２和 ６个 月； 兔以 ５ ０ｍ ｇ · － １ － １ － １ － １ ｋ ｇ ·ｄ 口服 ２个月和狗以 ２ ５ｍ ｇ ·ｋ ｇ ·ｄ 口服 ６个