以EGFR为靶点的抗肿瘤药物在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗研究 ppt课件

晚期NSCLC治疗策略
晚期NSCLC: 不能手术的 IV 期 根据患者体力状态选择治疗方法 PS 0-2：化疗＋分子靶向药物 PS 3-4：最佳支持治疗
一线治疗 最为关键
进展
二线治疗
进展
三线治疗
NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 1. 2016.
L局oc部alized
R区eg域ional D远is处tant U无ns分ta期ged
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非小细胞肺癌基础知识 （治疗部分）
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肺癌的治疗经济负担
肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如 治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。
住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败 会造成治疗费用的显著增加。
2015年中国癌症预估总发病和总死亡情况
Wanqing Chen PhD, MD1,Rongshou Zheng MPH2,Peter D. Baade PhD3,etc. Cancer statistics in China, 2015.CA Cancer J Clin. 2016,Vol.66(No.2)：115-132.
幅度提高治愈率。
规范化治疗原则：由权威学术机构组织多学科
专家顾问团经讨论，依据循证医学的原则，结合临
床实践和最新的临床研究进展，对某种肿瘤的诊断
和治疗提出标准化诊治策略和手段。
个体化治疗原则：肿瘤治疗的发展方向
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治疗方法：
NSCLC多学科综合治疗中应用的标准治疗方式主要包括：
手术治疗 放射治疗 化学治疗 支持治疗 生物靶向治疗
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肺癌的分期：TNM临床分期
III 期
IV 期
肿瘤大（≤3cm）但仅限于一侧肺，但可累及纵 隔或对侧的区域淋巴结
肿瘤大小不限但累及了对侧肺或纵隔重要器官， 或发生全身其他部位的远处转移
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肺癌的分期：临床诊断时的肺癌分期
24% I期
7% II期
31% III期
38% IV期
Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.
靶向时代的肺癌综合治疗应以明确靶点 为基础
靶向治疗与各类治疗的联合成为关键
化疗
+
+
放疗
靶向
+
手术
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靶向治疗与各类治疗联合治疗效果
靶向治疗时代的综合治疗应以明确靶点为前提，以靶向治疗为基石。 对于特定的突变人群：
✓ 靶向与化疗在同期及序贯方面看到了希望，但仍需研究验证。 ✓ 靶向与放疗的联合回顾性数据良好， 需要前瞻性的验证。 ✓ 靶向以手术的联合看到短期获益，是否能转化为总生存获益仍有待证实
• 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞 增殖抑制药(cytostatic drugs)
靶向治疗的目标
阻断生长：化疗是以非 特异性的细胞毒药物抑 制和/或破坏恶性细胞， 但癌细胞的抑制和/或破 坏伴随着正常细胞的 抑制和/或破坏；阻断癌细 胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖停止， 免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多种信号转
早期NSCLC
治愈为目标 防止复发/转移 促进恢复 避免治疗的长期不良 健康影响 选择获益的患者
晚期NSCLC
提高生存为目标 缓解症状 预防并发症 提高生活质量 延长生存期
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治疗原则
多学科综合治疗原则：根据病人的机体状况、
肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，
有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大
细胞凋亡失衡
细胞增值失控： 自分泌
组织浸润和转移 , Aventis 2003
靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent)
效/副比理想的新型药物
• 肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或 相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗 体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。主要针对肿瘤细胞 内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长 因子受体-酪氨酸激酶)
以EGFR为靶点的抗肿瘤药物在非 小细胞肺癌（NSCLC）的治疗研究
非小细胞肺癌基础知识（诊断部分） 非小细胞肺癌基础知识（治疗部分）
靶向时代肺癌的综合治疗 以EGFR为靶点的抗肿瘤药物
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精品资料
你怎么称呼老师？
如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是 否会认为老师的教学方法需要改进？
你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭
肺癌的分期：TNM临床分期
根据相应的TNM组合分为I、II 、III、IV共4期
其中I、II、III期各自再分为A和 B期
肺癌的分期：TNM临床分期
I期
II 期
肿瘤小（≤3cm），不累及其他部位
Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260
肿瘤较小（≤7cm），仅累及附近的区域淋巴结
肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）
门诊化疗9% 门诊化验2%
门诊处方4%
门诊就诊35%
住院49%
急诊就诊1%
Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54
治疗目标：
目标 通过治愈或延缓病变进展来延长生存期 缓解症状 改善生活质量 最大限度地减少治疗所带来的不良反应
早期NSCLC治疗策略
早期NSCLC
I期
术前新辅 助化疗地 位尚有争
议
II期
手术治疗为主，结合放疗或 辅助化疗；若不能行手术则
行根治性放疗
手术治疗为主，结合放疗和 辅助化疗；若不能行手术则
行根治性放疗
NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 1. 2016.
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肺癌的组织学分型
18% 小细胞肺癌
15% 大细胞癌
非鳞癌
40% 腺癌
* 因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。
Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui
非小细胞 肺癌
中国晚期腺癌EGFR基因突变率达50.2%
PIONEER是一项在亚洲新诊断晚期肺腺癌患者中评估EGFR突变发生率及EGFR突变发生率有影响的人口学和临床因素的流行 病学调查，其共入组747例中国大陆患者(741例可评估)，主要重点为总体人群中的EGFR突变率
28 7. Shi YK, et. al., J Thorac Oncol 2014; 9(2):154-162.
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NSCLC的组织学分型
鳞癌
多发于大支气管，中央型多见 发病年龄较大 根据分化程度可分为高、中、低分 化 高分化者可见角化珠、细胞间桥等 鳞状上皮特征 预后差，化疗较不敏感
腺 癌
女性多见 多发生于较小支气管上皮，周围型多见 分化程度不等，分化最好的为细支气管肺 泡癌 历史上术后疗效较鳞癌差，目前随着新化 疗药物的出现，预后提高
非小细胞肺癌的个体化治疗: ~~~~~一种新思路
个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在 某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针
对特异性靶点的治疗方法 。
非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为 一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤
。
靶向时代肺癌的综合治疗
以EGFR为靶点的抗肿瘤药物
肿瘤发生
正常组织l
1 非正常细胞 t=0
失衡
细胞增殖数 =死亡细胞数
腺瘤
细胞增殖
肿瘤
浸润性癌
可检测肿瘤: 1g = 212 细胞 t > 10 年
细胞增殖数 >>调亡细胞
°增殖 ° 调亡
膜外信息丢失或感觉迟钝
血管异常: 新生血管异常
免疫功能缺失
强细胞增值凋亡受限 « 细胞永生»
。 ✓ TKI与抗血管生成治疗的联合短期效果好，但费用昂贵，OS结果有待 后续观察报道。
✓ 靶向治疗时代肺癌的综合治疗路在脚下！
NCCN指南明确推荐，所有EGFR基因敏感 突变的晚期NSCLC患者均应一线接受TKI 治疗
2. NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 1. 2016.
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晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个 体化时代
1999-2006 组织学驱动的选择
2010 以致癌驱动基因
为靶点*
NSCLC的治疗演变
腺癌
鳞癌
腺癌
EGFR 突变
EGFR 野生型
鳞癌
2008
鳞癌
大细胞癌
EGFR 突变
ALK+
KRAS 突变
其他 野生型
鳞癌
今天
*亚裔腺癌突变发生率
MET+
Wu JSMO 2011 Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232–4235.
EGFR基因
EGFR基因1
位于：人第7号染色体短臂7p12~14区 长度: 192kbp (碱基对) 组成：28个外显子
EGFR TK的结构阈由外显子18–24编码，其中外显子18-21是最常见的基 因突变位点，也是TKI与EGFR TK的结合部位2
TKI通过抑制ATP与TK的结合，抑制TK的活化及自动磷酸化3
“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨， 没有学问无颜见爹娘 ……”
“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
非小细胞肺癌基础知识 （诊断部分）
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2015年中国癌症统计
Wanqing Chen PhD, MD1,Rongshou Zheng MPH2,Peter D. Baade PhD3,etc. Cancer statistics in China, 2015.CA Cancer J Clin. 2016,Vol.66(No.2)：115-132.
不可切除的局部晚期 NSCLC：
新辅助化疗
手术Βιβλιοθήκη 术后辅助化放疗约占 NSCLC的20－30％ 传统治疗是局部放射治疗
平均中位生存期 8-10月 平均3年生存率 10% 现行标准治疗：化放疗
NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 1. 2016.
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NSCLC的预后
统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不 同。IIIB/IV期非小细胞肺癌 的5年存活率很低。
根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞 肺癌晚期阶段（已转移的癌症）的患者相对5年存活率为
3.8%。
按阶段分类的非小细胞肺癌诊断
60 40 20
0
A所ll 有st阶ag段es
局部晚期NSCLC治疗策略
局部晚期NSCLC的概念：伴有纵隔淋巴结转移（N2）和锁骨上 淋巴结转移（N3），侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4），但用 现有的检查方法未发现有远处转移的NSCLC 主要包括 IIIA 和 IIIB 期 从临床角度，可分为“可切除”和“不可切除”两大类
可切除的局部晚期 NSCLC：
EGFR基因是亚裔腺癌最常见的驱动基因
日本检测结果
中国检测结果
对日本204位NSCLC患者进行驱动基 因分析
5. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. 6. An SJ, et al. PLoS ONE 2012; 7(6):e40109.
中国524位NSCLC患者进行驱动基 因分析
导途径的多个受体。
阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中 具有重要作用，当阻断诱导血管生成的信号时， 血管生成被停 止，肿瘤细胞不再能够获得生长所
需的足够氧 气和营养成分。
The Epidermal Growth Factor Receptor
• 表皮生长因子受体（EGFR），隶属于 erbB家族，是一种酪氨酸激酶受体(RTK) ，位于第7号染色体，由28个外显子组成 ，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量 约170kDa。
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肺癌的组织学分型
小细胞肺癌(SCLC )
约占肺癌的1/5，恶性度高 发病年龄较轻（40－50岁） 多位于肺门附近的大支气管 生长快，侵袭力强 转移早 对放疗和化疗较敏感
非小细胞肺癌(NSCLC)
依不同组织学类型，表现不同 对放化疗敏感性较差
小细胞肺癌 正常肺组织
肺腺癌
正常肺组织
肺鳞癌
大细胞肺癌