微粒给药系统

1.两亲嵌段聚合物载药胶束研究进展

构成亲水链段的材料：PEG、聚( 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱) ( PMPC)

构成憎水链段的材料：聚酯、聚氨基酸以及聚酰胺、聚乳酸( PLA )] 、聚乳酸羟基乙酸共聚物( PLGA)、聚己内酯( PCL)、聚天冬氨酸( PAsp)、聚组氨酸( PHis)] 以及聚谷氨酸苄酯( PBLG)

聚合物的制备方法：氮氧自由基调介聚合( NMP), 原子转移自由基聚合( ATRP)

两亲嵌段聚合物载药胶束的制备：有机溶剂挥发法和透析法

有机溶剂挥发法

将药物和两亲嵌段聚合物一同溶于丙酮、甲醇、乙醇等有机溶剂后加入去离子水, 在敞口条件下用剧烈搅动或旋转蒸发等方法使有机溶剂挥发。溶剂挥发完后, 将溶液离心、过滤以除去未被聚合物包裹的药物, 最后, 通过冷冻干燥得到聚合物的载药粒子或用去离子水将其配制成一定浓度后使用。该方法的问题在于有机溶剂无法完全除净, 同时制备过程中将产生挥发性有机物污染。

透析法

药物和聚合物一同溶于丙酮、甲醇、乙醇等有机溶剂后将溶液装入截留分子量小于药物和聚合物但大于溶剂的透析袋中, 将该透析袋浸入去离子水中进行透析, 期间, 新鲜的去离子水不断替换原有的水,至溶剂除净后, 将溶液离心、过滤以除去未被聚合物包裹的药物, 最后, 用冷冻干燥法得到聚合物的载药粒子或用去离子水将其配制成一定浓度后使用。该方法的缺陷是制备过程往往耗时数天, 同时, 透析过程将产生大量废水。

基于超临界二氧化碳的制备方法

将药物溶于超临界二氧化碳后, 加入两亲嵌段聚合物的水溶液中, 经充分搅拌后释压放出二氧化碳而制得胶束。

具有靶向性的载药胶束:pH 敏感型胶束

肿瘤细胞的pH 值较正常细胞低,因此在中性条件下稳定而在弱酸性条件下分解的载药胶束可以实现药物在肿瘤细胞中的靶向性释放。

2.姜黄素PLGA-PEG-PLGA载药胶束的研究

【摘要】姜黄素(Curcumin, CUR)为黄色双酚类化合物,具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化等多种药理作用。但其水溶性差,性质不稳定,体内代谢迅速,生物利用度低,严重制约了其开发与应用。如何改善CUR的各方面缺点,制备生物利用度高、用药量低的CUR制剂已经成为近年来药学工作者亟待解决的课题。由疏水-亲水链段组成的两亲性嵌段共聚物可以在水溶液中自发组装形成具有核-壳结构的超分子有序聚集体胶束,处于壳层的亲水链段可避免药物与水环境的接触,稳定聚合物胶束,避免体内网状内皮系统识别；疏水链段组成的内核提供了疏水微环境,可增加难溶性物质在水环境中的溶解度。该类胶束可提高脂溶性药物的水溶性,改善药物释放特性,实现药物靶向控制释放。本文首先进行了PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物的合成、结构表征等研究。在此基础上,研究了PLGA-PEG-PLGA包载CUR胶束的制备工艺、含量测定方法等,并测定了该嵌段共聚物的临界胶束浓度、空白和载药胶束的粒径分布、载药胶束的zeta电位和微观形态以及体外释药行为。同时,建立了血浆及各组织中CUR提取与定量分析的HPLC方法,研究了CUR载药胶束体

内药动学性质及组织分布。研究发现,采用水透析方法制备CUR的PLGA-PEG-PLGA胶束,其包封率平均值为70.03±0.34%,载药量平均值为6.4±0.02%,平均粒径为26.29nm,计算药物的溶解度为1.47mg/ml, zeta电位为-0.7lmV。体外释放研究表明,CUR胶束的体外释放呈现先突释后缓释的特性,符合双相双指数动

力学模型。体内药动学研究表明,CUR胶束的药时曲线下面积、平均滞留时间、清除半衰期和分布半衰期均高于对照制剂,分别为对照制剂的1.31倍、2.67倍、2.48倍和4.54倍。同时,也降低了CUR血浆总清除率和峰浓度。半衰期、平均滞留时间的延长以及总清除率的降低,提示该胶束可延长CUR体内作用时间。组织分布研究发现,与CUR对照制剂相比,CUR胶束在脑、肺的Ce值分别为2.00和1.02；相对摄取率(Relative uptake efficiency,RUE)分别为14.31、5.56；相对靶向率(Relative targeting efficiency,RTE)分别为247.22%和34.72%，表明该胶束可明显促进CUR在脑和肺部的分布和富集

3.生物可吸收聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚物自组装纳米胶束药物控释体系研究【作者】杨柳；【作者基本信息】复旦大学，材料物理与化学，2010，博士

【摘要】近二十年来,聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)两亲性嵌段共聚物纳米胶束作为一种新型的药物控释体系得到了大量的研究。该胶束具有核-壳结构,其中疏水性的PLA链段组成胶束的内核,能够在其中包埋疏水型药物分子,而亲水性的PEG链段则组成了胶束的外壳,能够保持胶束在溶液中的稳定性。但一般文献中采

用的制备胶束的方法多为溶剂挥发法或透析法等,其中都涉及到二氯甲烷、乙腈、丙酮等有机溶剂的使用,残留的有机溶剂对人体具有很大危害,容易导致副作用的发生。为了解决这一问题,本论文提出了

一种新型制备纳米胶束的方法-直接溶解法。该方法避免了有机溶剂的使用且操作简单,在药物控释体系研究领域具有很好的发展前景。同时,还通过混合等摩尔的左旋PLLA-PEG和右旋PDLA-PEG共聚物制备得到了L/D混合型纳米胶束,考查了PLLA和PDLA链段间的立体复合作用对胶束体系的影响。主要内容如下：(1)在乳酸锌作催化剂的条件下由单羟基或双羟基PEG引发L或D型丙交酯进行开环聚合得到了一系列PLA-PEG两嵌段和三嵌段共聚物,并对其分子量及其分布、化学组成、结晶行为和热学性质等进行了全面的表征。采用直接溶解法制备得到了PLA-PEG共聚物胶束溶液,并利用表面张力测试方法考查了各种因素对其临界胶束浓度(CMC)的影响。实验结果表明由于PLLA和PDLA链段间较强的立体复合作用,L/D 混合型胶束体系比单一型胶束更加稳定。聚合物胶束的性质在很大程度上取决于共聚物的链结构和化学组成。在加入电解质和37℃下的CMC数据表明胶束在模拟生物体环境下仍然能够保持良好的稳定性。由CMC对温度的依赖关系计算得到胶束化过程中的各热力学参数,结果显示胶束的形成是自发的过程,且受体系熵增推动力的影响。另外,采用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)观察得到了胶束的粒径大小和结构形态。(2)研究了一系列PLA-PEG嵌段共聚物胶束在水溶液中的聚集行为。实验结果表明L/D混合型胶束的水力学半径(Rh)低于PLLA-PEG单一型胶束,同时胶束粒径随着温度和疏水性链段长度的升高而增大,但在加入电解质盐后有所下降。首次采用水相凝胶渗透色谱测试得到了胶束的分子量及聚集数,并与静态光散射方法测试结果进行了比较研究。结果显示,混合型胶束的聚集数低于单一型胶束,且聚集数随着疏水性链段的增长和电解质盐的加入而降低,但随着温度的升高而增加。实验得到了胶束的均方回旋半径(Rg)和其与水力学半径之比(Rg/Rh),两者均随温度的升高而增加。当温度由15℃升高到35℃时,胶束溶液的第二维利系数从负值变为正值,显示出水从共聚物不良溶剂向良溶剂的转变。胶束的平均密度随着温度的升高而降低,证明了由于水分子膨胀效应的影响,胶束结构在较高温度下更为疏松。(3)采用直接溶解法和透析法制备得到了一系列PLA-PEG嵌段共聚物胶束,并分别对其水解行为进行了研究。结果表明在相同的降解时间内,透析法得到的胶束粒径变化不大,而直接溶解法所得胶束的粒径出现一个先升高后降低的过程,这是由于不同的胶束形成机理使得前者结构更加紧密的缘故。含有较长疏水性PLA链段的胶束结构更加稳定,粒径变化较小。另外,L/D混合型胶束能够比单一型胶束保持更长时间的结构完整性。随着降解的进行,共聚物的平均分子量逐渐降低,分子量分布变宽,尤其是对于结构较致密的透析法胶束和L/D混合型胶束,这种现象更加明显。这主要归因于降解产生的大量乳酸低聚物很难扩散出去,导致胶束内部羧端基浓度升高,从而加速了剩余酯键的断裂。降解过程中共聚物分子链上PEG含量升高,使得共聚物的玻璃化温度和结晶温度降低。然而,降解产生的大量乳酸低聚物对PEG链段的结晶能力产生极大的影响,从而导致了共聚物熔点和熔融焓的降低。