高密度脂蛋白与心肌梗死
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人体是一个防备性很强的组织即使术前经过无数次的配型检验供体与受体的契合度已经达标但术后仍会发生排异反应轻者患者腰酸背痛重者直接导致患者死亡为降低排异反应及其带来的不良后果多用硫唑嘌呤肾上腺皮质激素环磷酰胺等药物降低机体的疫力减少免疫细胞对异体肾源的攻击这些药物在降低机体抵抗力的同时还会导致患者出现移植肾少尿器期延长肾功恢复缓慢急慢性肾中毒等不良后果5
摘要：高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）可以通过抗氧化、抗炎、抗血栓、抗凋亡等特性发挥抗动脉粥样硬化作用，降
低心血管疾病风险。这篇综述就是对高密度脂蛋白与心肌梗死之间的相关性进行总结。
关键词：高密度脂蛋白；失功能高密度脂蛋白；心肌梗死 中图分类号：R542.2+2 文献标识码：A DOI: 10.3969/j.issn.1671-3141.2016.61.059
0 引言
血浆高密度脂蛋白是一种由蛋白质、 磷脂、 非酯化固醇 类 （主要是胆固醇） 、 胆固醇酯和甘油三酯组成的密集的脂蛋 白微粒 ［１］。质谱研究表明， ＨＤＬ 微粒共包含超过 ８０ 种不同 的蛋白质和 ２００ 种脂质。ＨＤＬ 可以将外周组织中尤其是巨 噬细胞中的胆固醇转运至肝脏， 防止泡沫细胞的产生， 清除 沉积在动脉壁和动脉粥样硬化斑块中过量的胆固醇， 从而减 少可以导致心肌梗死的动脉斑块的积累， 降低心血管疾病的 风险， 此过程称为胆固醇逆转运 （ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ［１］ ， ＲＣＴ） 。 心肌梗死 （ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ， ＭＩ）是 全 世 界 范 围 内 死亡率最高的疾病。急性心肌梗死是心外膜冠状动脉闭塞 的 结 果， 通常是由于冠状动脉中斑块的急性破裂造成心肌 缺血超过了心肌细胞的修复能力导致心肌细胞的损伤。心 肌 缺 血 是 冠 状 动 脉 斑 块 形 成 导 致 的， 被称为动脉粥样硬化 （ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）或 冠 状 动 脉 疾 病 （ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ， ＣＡＤ） 。目前已有研究表明高密度脂蛋白胆固醇 （ｈｉｇｈ－ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ， ＨＤＬ－Ｃ）与 ＣＡＤ 之间存在显 著的负相关关系。虽然有很多心梗患者 ＨＤＬ－Ｃ 水平正常， 但是血清中低浓度的 ＨＤＬ 仍被认为是 ＣＡＤ 最强的独立危险 因素， 导致心梗和中风的风险增加 ［２］。
1 HDL 亚型和心肌梗死
ＨＤＬ 的主要亚型包括 ＨＤＬ２ 和 ＨＤＬ３， 二者主要在成分 和脂质、 载脂蛋白的活性上有所不同 ［３］。ＨＤＬ３ 的抗氧化酶 如 ＰＯＮ－１、 ＰＡＦ－ＡＨ 和 ＬＣＡＴ 活性增加且以 ａｐｏＪ、 ａｐｏＬ１ 和 ａｐｏＦ 为主。与 ＨＤＬ３ 相比， ＨＤＬ２ 中 ａｐｏＥ、 ａｐｏＣ Ⅰ、 ａｐｏＣ Ⅱ 和 ａｐｏＣ Ⅲ占主导地位， 使 ＨＤＬ２ 颗粒较大， 密度较小 ［４］。对 ＨＤＬ 的功能研究可以更好的理解 ＨＤＬ－Ｃ 和心血管疾病之间 的关系， 但是关于这两种亚型与 ＣＡＤ 和心肌梗死之间的直 接关系目前尚未明确。 Ｒｉｚｚｏ 等 人 研 究 发 现， ＨＤＬ 两 个 主 要 的 亚 型 ＨＤＬ２ 和 ＨＤＬ３ 具有不同的功能， 然而， 有更多的研究认为 ＨＤＬ２ 具有 更强大的抗动脉粥样硬化作用 ［４］。但是， Ｓｔａｍｐｆｅｒ 等人对比 了 ２４６ 例患有和未患有心肌梗死的男性患者的胆固醇和载 脂蛋白的含量， 发现尽管 ＨＤＬ２ 与心梗风险的降低相关， 但 是 ＨＤＬ３ 与心梗具有更强的相关性， 因此认为 ＨＤＬ３ 是最强 的心梗预测因子。同时， Ｓａｌｏｎｅｎ 等人 ［５］ 随机选取了 １７９９ 例 ４３、 ４８、 ５４ 和 ６０ 岁 的 男 性 受 试 者 研 究 总 血 清 ＨＤＬ－Ｃ 水 平、 ＨＤＬ２ 水平及 ＨＤＬ３ 水平与心梗风险的相关性， 发现总 ＨＤＬ 和 ＨＤＬ２ 水平与心梗风险呈负相关， 可能具有动脉粥样硬化 保护作用， 而 ＨＤＬ３ 的作用不明确。相比之下， Ｍａｒｔｉｎ 等人 ［６］ 研究了 ＨＤＬ 的两大主要亚型 ＨＤＬ２ 和 ＨＤＬ３ 后发现， 心血管 事件风险的增加与低 ＨＤＬ３ 有关， 与 ＨＤＬ２ 和总 ＨＤＬ 无关。 因此， ＨＤＬ２ 和 ＨＤＬ３ 对抗动脉粥样硬化的作用仍有争议。
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World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2016 Vo1.16 No.61
· 临床研究 ·
高密度脂蛋白与心肌梗死
尔璐 １，边云飞 ２，肖传实 ３
（１． 山西医科大学，山西 太原；２． 山西医科大学第二医院 心内科，山西 太原；３． 山西医科大学第一医院 心内科，山西 太原）
2 失功能 HDL 与心肌梗死
ＨＤＬ－Ｃ 除参与 ＲＣＴ 之外， 还具有抗炎、 防止内皮凋亡等 功能。与大多数生物分子一样， ＨＤＬ－Ｃ 的功能依赖于它们 的结构。因此， 即使是对结构的轻微修饰也会对它们的功能 产生影响， 导致失功能 ＨＤＬ 的产生。失功能 ＨＤＬ 的不利作 用可能是血清低水平 ＨＤＬ－Ｃ 导致动脉粥样硬化斑块易损性、 潜在破裂和心肌梗死的原因。 感染 ／ 炎症和氧化应激被证明是引起脂蛋白微粒产生变 化的诱发因子 ［７］。感染 ／ 炎症的持续存在可以诱发载脂蛋白、 酶、 ＨＤＬ－Ｃ 相 关 的 转 运 蛋 白 发 生 大 量 变 化， 同时可以引起 ＨＤＬ－Ｃ 的 水 平 降 低 ［８］。 目 前 已 知 在 ＨＤＬ 代 谢 和 ＲＣＴ 中 发 挥重要作用的分子包括卵磷脂胆固醇酰基转移酶、 胆固醇酯 转移蛋白、 肝脂肪酶和磷脂转移蛋白 ［９］。一项在兔子模型中 比较急性相反应 （ＡＰＲ）前后 ＨＤＬ 功能的研究发现， 从 ＡＰＲ 开始 ＨＤＬ 的保护作用开始逐渐减退， 且于第三天彻底消失， 在 ＡＰＲ 前三天血清淀粉样蛋白酶 Ａ 水平在急性相 ＨＤＬ （ ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ＨＤＬ， ＡＰＨＤＬ）升 高， ａｐｏＡ Ⅰ 水 平 降 低 ７３％， 同 时， ＨＤＬ 的 ＰＯＮ－１ 和 ＰＡＦ－ＡＨ 水 平 分 别 下 降 ７１％ 和 ９０％。 三 天以后， ＨＤＬ 的保护功能部分恢复。这些结果表明， 在机体 对感染和炎症反应过程中， ＨＤＬ 及其结合蛋白的改变消除了 ＨＤＬ 防止 ＬＤＬ 在主动脉壁发生氧化的能力， ＨＤＬ 预防 ＣＡＤ 的一个关键功能减弱， 由抗炎作用转变为促炎作用 ［１０］。 Ｒｉｗａｎｔｏ 等 人 通 过 比 较 ＣＡＤ 小 鼠 组 ＨＤＬ 微 粒 （ＨＤＬ－ ＣＡＤ） 和 健 康 小 鼠 组 ＨＤＬ 微 粒 在 （ＨＤＬ－Ｈｅａｌｔｈｙ） 在 抗 凋 亡 和促凋亡信号通路的激活情况来确定脂蛋白的相关变化， 从 而说明 ＨＤＬ 蛋白质组学结构改变可能产生的不利影响 ［１１］。 根据这项研究， 在主动脉， ＨＤＬ－Ｈｅａｌｔｈｙ 减少了内皮的凋亡 而 ＨＤＬ－ＣＡＤ 没有减少内皮凋亡。蛋白质组学分析发现与 ＨＤＬ－Ｈｅａｌｔｈｙ 相比， ＨＤＬ－ＣＡＤ 丛生蛋白 （ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）的水平 显著降低， ａｐｏＣ Ⅲ含量升高， 这有助于解释两组 ＨＤＬ 产生功 能差异的原因。当丛生蛋白结合到 ＨＤＬ 时可以增加 ＨＤＬ 的 抗内皮凋亡作用， 相反 ａｐｏＣ Ⅲ可以减弱 ＨＤＬ 抗内皮凋亡的 能力 ［１１］。这项研究还表明， ａｐｏＣ Ⅲ含量不仅仅在 ＣＡＤ 患者 的 ＨＤＬ 升 高， 而 且 在 ＣＡＤ 患 者 的 血 清 和 ＬＤＬ／ 极 低 密 度 脂 蛋白中同样升高， 提示在 ＣＡＤ 患者 ａｐｏＣ Ⅲ的合成增加或者 清除减少。此外， ａｐｏＣ Ⅲ水平的升高与影响动脉粥样硬化斑 块易损性有关的其他因素如高脂血症、 代谢综合征和糖尿病 等也具有相关性。ａｐｏＣ Ⅲ可以抑制富含甘油三酯的脂蛋白 的清除， 是 ＣＡＤ 防治的一个重要过程， 当其与 ＬＤＬ 结合时与 ＣＡＤ 风险的增加独立相关 ［１２］。
摘要：高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）可以通过抗氧化、抗炎、抗血栓、抗凋亡等特性发挥抗动脉粥样硬化作用，降
低心血管疾病风险。这篇综述就是对高密度脂蛋白与心肌梗死之间的相关性进行总结。
关键词：高密度脂蛋白；失功能高密度脂蛋白；心肌梗死 中图分类号：R542.2+2 文献标识码：A DOI: 10.3969/j.issn.1671-3141.2016.61.059
0 引言
血浆高密度脂蛋白是一种由蛋白质、 磷脂、 非酯化固醇 类 （主要是胆固醇） 、 胆固醇酯和甘油三酯组成的密集的脂蛋 白微粒 ［１］。质谱研究表明， ＨＤＬ 微粒共包含超过 ８０ 种不同 的蛋白质和 ２００ 种脂质。ＨＤＬ 可以将外周组织中尤其是巨 噬细胞中的胆固醇转运至肝脏， 防止泡沫细胞的产生， 清除 沉积在动脉壁和动脉粥样硬化斑块中过量的胆固醇， 从而减 少可以导致心肌梗死的动脉斑块的积累， 降低心血管疾病的 风险， 此过程称为胆固醇逆转运 （ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ［１］ ， ＲＣＴ） 。 心肌梗死 （ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ， ＭＩ）是 全 世 界 范 围 内 死亡率最高的疾病。急性心肌梗死是心外膜冠状动脉闭塞 的 结 果， 通常是由于冠状动脉中斑块的急性破裂造成心肌 缺血超过了心肌细胞的修复能力导致心肌细胞的损伤。心 肌 缺 血 是 冠 状 动 脉 斑 块 形 成 导 致 的， 被称为动脉粥样硬化 （ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）或 冠 状 动 脉 疾 病 （ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ， ＣＡＤ） 。目前已有研究表明高密度脂蛋白胆固醇 （ｈｉｇｈ－ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ， ＨＤＬ－Ｃ）与 ＣＡＤ 之间存在显 著的负相关关系。虽然有很多心梗患者 ＨＤＬ－Ｃ 水平正常， 但是血清中低浓度的 ＨＤＬ 仍被认为是 ＣＡＤ 最强的独立危险 因素， 导致心梗和中风的风险增加 ［２］。
1 HDL 亚型和心肌梗死
ＨＤＬ 的主要亚型包括 ＨＤＬ２ 和 ＨＤＬ３， 二者主要在成分 和脂质、 载脂蛋白的活性上有所不同 ［３］。ＨＤＬ３ 的抗氧化酶 如 ＰＯＮ－１、 ＰＡＦ－ＡＨ 和 ＬＣＡＴ 活性增加且以 ａｐｏＪ、 ａｐｏＬ１ 和 ａｐｏＦ 为主。与 ＨＤＬ３ 相比， ＨＤＬ２ 中 ａｐｏＥ、 ａｐｏＣ Ⅰ、 ａｐｏＣ Ⅱ 和 ａｐｏＣ Ⅲ占主导地位， 使 ＨＤＬ２ 颗粒较大， 密度较小 ［４］。对 ＨＤＬ 的功能研究可以更好的理解 ＨＤＬ－Ｃ 和心血管疾病之间 的关系， 但是关于这两种亚型与 ＣＡＤ 和心肌梗死之间的直 接关系目前尚未明确。 Ｒｉｚｚｏ 等 人 研 究 发 现， ＨＤＬ 两 个 主 要 的 亚 型 ＨＤＬ２ 和 ＨＤＬ３ 具有不同的功能， 然而， 有更多的研究认为 ＨＤＬ２ 具有 更强大的抗动脉粥样硬化作用 ［４］。但是， Ｓｔａｍｐｆｅｒ 等人对比 了 ２４６ 例患有和未患有心肌梗死的男性患者的胆固醇和载 脂蛋白的含量， 发现尽管 ＨＤＬ２ 与心梗风险的降低相关， 但 是 ＨＤＬ３ 与心梗具有更强的相关性， 因此认为 ＨＤＬ３ 是最强 的心梗预测因子。同时， Ｓａｌｏｎｅｎ 等人 ［５］ 随机选取了 １７９９ 例 ４３、 ４８、 ５４ 和 ６０ 岁 的 男 性 受 试 者 研 究 总 血 清 ＨＤＬ－Ｃ 水 平、 ＨＤＬ２ 水平及 ＨＤＬ３ 水平与心梗风险的相关性， 发现总 ＨＤＬ 和 ＨＤＬ２ 水平与心梗风险呈负相关， 可能具有动脉粥样硬化 保护作用， 而 ＨＤＬ３ 的作用不明确。相比之下， Ｍａｒｔｉｎ 等人 ［６］ 研究了 ＨＤＬ 的两大主要亚型 ＨＤＬ２ 和 ＨＤＬ３ 后发现， 心血管 事件风险的增加与低 ＨＤＬ３ 有关， 与 ＨＤＬ２ 和总 ＨＤＬ 无关。 因此， ＨＤＬ２ 和 ＨＤＬ３ 对抗动脉粥样硬化的作用仍有争议。
110
World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2016 Vo1.16 No.61
· 临床研究 ·
高密度脂蛋白与心肌梗死
尔璐 １，边云飞 ２，肖传实 ３
（１． 山西医科大学，山西 太原；２． 山西医科大学第二医院 心内科，山西 太原；３． 山西医科大学第一医院 心内科，山西 太原）
2 失功能 HDL 与心肌梗死
ＨＤＬ－Ｃ 除参与 ＲＣＴ 之外， 还具有抗炎、 防止内皮凋亡等 功能。与大多数生物分子一样， ＨＤＬ－Ｃ 的功能依赖于它们 的结构。因此， 即使是对结构的轻微修饰也会对它们的功能 产生影响， 导致失功能 ＨＤＬ 的产生。失功能 ＨＤＬ 的不利作 用可能是血清低水平 ＨＤＬ－Ｃ 导致动脉粥样硬化斑块易损性、 潜在破裂和心肌梗死的原因。 感染 ／ 炎症和氧化应激被证明是引起脂蛋白微粒产生变 化的诱发因子 ［７］。感染 ／ 炎症的持续存在可以诱发载脂蛋白、 酶、 ＨＤＬ－Ｃ 相 关 的 转 运 蛋 白 发 生 大 量 变 化， 同时可以引起 ＨＤＬ－Ｃ 的 水 平 降 低 ［８］。 目 前 已 知 在 ＨＤＬ 代 谢 和 ＲＣＴ 中 发 挥重要作用的分子包括卵磷脂胆固醇酰基转移酶、 胆固醇酯 转移蛋白、 肝脂肪酶和磷脂转移蛋白 ［９］。一项在兔子模型中 比较急性相反应 （ＡＰＲ）前后 ＨＤＬ 功能的研究发现， 从 ＡＰＲ 开始 ＨＤＬ 的保护作用开始逐渐减退， 且于第三天彻底消失， 在 ＡＰＲ 前三天血清淀粉样蛋白酶 Ａ 水平在急性相 ＨＤＬ （ ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ＨＤＬ， ＡＰＨＤＬ）升 高， ａｐｏＡ Ⅰ 水 平 降 低 ７３％， 同 时， ＨＤＬ 的 ＰＯＮ－１ 和 ＰＡＦ－ＡＨ 水 平 分 别 下 降 ７１％ 和 ９０％。 三 天以后， ＨＤＬ 的保护功能部分恢复。这些结果表明， 在机体 对感染和炎症反应过程中， ＨＤＬ 及其结合蛋白的改变消除了 ＨＤＬ 防止 ＬＤＬ 在主动脉壁发生氧化的能力， ＨＤＬ 预防 ＣＡＤ 的一个关键功能减弱， 由抗炎作用转变为促炎作用 ［１０］。 Ｒｉｗａｎｔｏ 等 人 通 过 比 较 ＣＡＤ 小 鼠 组 ＨＤＬ 微 粒 （ＨＤＬ－ ＣＡＤ） 和 健 康 小 鼠 组 ＨＤＬ 微 粒 在 （ＨＤＬ－Ｈｅａｌｔｈｙ） 在 抗 凋 亡 和促凋亡信号通路的激活情况来确定脂蛋白的相关变化， 从 而说明 ＨＤＬ 蛋白质组学结构改变可能产生的不利影响 ［１１］。 根据这项研究， 在主动脉， ＨＤＬ－Ｈｅａｌｔｈｙ 减少了内皮的凋亡 而 ＨＤＬ－ＣＡＤ 没有减少内皮凋亡。蛋白质组学分析发现与 ＨＤＬ－Ｈｅａｌｔｈｙ 相比， ＨＤＬ－ＣＡＤ 丛生蛋白 （ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）的水平 显著降低， ａｐｏＣ Ⅲ含量升高， 这有助于解释两组 ＨＤＬ 产生功 能差异的原因。当丛生蛋白结合到 ＨＤＬ 时可以增加 ＨＤＬ 的 抗内皮凋亡作用， 相反 ａｐｏＣ Ⅲ可以减弱 ＨＤＬ 抗内皮凋亡的 能力 ［１１］。这项研究还表明， ａｐｏＣ Ⅲ含量不仅仅在 ＣＡＤ 患者 的 ＨＤＬ 升 高， 而 且 在 ＣＡＤ 患 者 的 血 清 和 ＬＤＬ／ 极 低 密 度 脂 蛋白中同样升高， 提示在 ＣＡＤ 患者 ａｐｏＣ Ⅲ的合成增加或者 清除减少。此外， ａｐｏＣ Ⅲ水平的升高与影响动脉粥样硬化斑 块易损性有关的其他因素如高脂血症、 代谢综合征和糖尿病 等也具有相关性。ａｐｏＣ Ⅲ可以抑制富含甘油三酯的脂蛋白 的清除， 是 ＣＡＤ 防治的一个重要过程， 当其与 ＬＤＬ 结合时与 ＣＡＤ 风险的增加独立相关 ［１２］。