关于他汀类药物临床应用风险规避的几点思考

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关于他汀类药物临床应用风险规避的几点思考
薛秀琍1，王庆志２
（1.郑州澍青医学高等专科学校/新乡医学院研究生，河南 郑州 450064；2.新乡医学院基础医学院/新乡医学院研究生导师，河南 新乡 453003）
0　引言
他汀类药物长期使用的安全性受到了极大的关注，尤其是老年患者，因其各脏器结构及功能的改变，肝脏、肾脏对药物的代谢、排泄能力下降，对药物的反应性和耐受性有着不同程度的降低，且老年患者常存在合并用药，易导致药物相互作用的发生，这些因素严重影响了老年患者长期使用他汀类药物的安全性
[1]。

因此，对老年患者长期使用他汀类药物安全性的全
面评价有利于使其达到最佳的获益。

本文旨在对老年患者长期使用他汀类药物对身体各器官系统的影响进行文献综述，以期为临床合理用药提供参考。

1　他汀类药物的使用对肝脏的影响
1.1　与他汀类药物相关的肝脏不良反应。

肝脏是合成胆固醇的主要场所，他汀类药物则主要通过阻断胆固醇的合成实现降脂目的，且他汀类药物主要通过肝脏细胞色素P450代谢[2]。

随着年龄的增长，老年人的肝脏会发生质量减轻、体积缩小、肝血流量减少、功能性肝细胞减少、肝药酶活性降低等多方面的变化。

因此，老年人尤其是老年患者使用他汀类药物可能会引起肝脏损害。

一项来自瑞典药物不良反应监测委员会的研究显示，老年患者使用他汀类药物导致肝功能损害的发生率为1.2/10万，虽然肝损害的发生率较低，但发生肝损害时程度往往较重，该项研究中2例患者死于急性肝衰竭，1例患者进行了肝移植，25例患者出现了黄疸；大多数患者通常在使用他汀类药物3-4个月以后出现肝损害，在停止使用他汀类药物后，肝功能可恢复正常，但再次使用他汀类药物时则会再次出现肝功能损害；阿托伐他汀和辛伐他汀是最常引起肝功能损害的药物，其中阿托伐他汀最易引起胆汁淤积性肝损伤，而辛伐他汀最易引起肝细胞损伤。

一项药物不良反应监测报告显示，他汀类药物的使用可使肝脏相关不良反应的发生风险增加3倍。

在Pedersen 等的研究中，使用大剂量阿托伐他汀进行治疗时血清转氨酶升高的发生率高达0.97%，而使用常规剂量的辛伐他汀治疗时血清转氨酶升高的发生率仅为0.11%。

由此可见，他汀类药物所致肝脏损害存在一定的剂量-效应关系。

1.2　合并肝脏基础疾病的患者使用他汀类药物的安全性。

一般认为，合并肝脏疾病的患者使用他汀类药物进行治疗是安全的。

Malaguarnera 等对65例慢性肝炎合并脂肪肝患者的一项前瞻性、随机、开放标签试验表明，应用瑞舒伐他汀联合干扰素和利巴韦林进行治疗除了可改善患者血脂水平外，还可显著减少肝纤维化和肝脂肪变性，且未观察到任何副作用的发生。

Maroni 等的研究也与之契合[3]。

另外，为评价阿托伐他汀和匹伐他汀在肝酶轻到中度升高的患者中应用的安全性和有效性，Han 等对
189例转氨酶轻到中度升高的患者（给予常规剂量的阿托伐他汀或匹伐他汀治疗）进行了一项为期12周的前瞻性、随机、开放标签试验，结果显示阿托伐他汀和匹伐他汀同等程度降低了患者低密度脂蛋白胆固醇的浓度，同时也显著降低了189例患者血清转氨酶浓度；在对38例患者进行CT 扫描时发现，两种他汀类药物可减轻患者肝脏脂肪变性的严重程度，特别是使用他汀类药物前即有脂肪变性的患者，疗效尤为显著；因此认为，对肝酶已升高的患者使用常规剂量的匹伐他汀和阿托伐他汀是安全有效的。

此外，Cash 等的研究也表明，胆汁淤积性肝硬化与高脂血症有密切关系。

2　他汀类药物的使用对肌肉的损害
老年患者使用他汀类药物相关的肌肉损害是临床关注的重点之一。

他汀类药物引起的肌肉损害主要包括3个方面：肌痛但肌酸激酶正常；肌炎伴肌酸激酶增高；横纹肌溶解，伴血肌酐升高[4]。

其中第3种为最严重的肌肉损害，常引起急性肾功能衰竭，危及生命。

他汀类药物致肌肉损害可能机制为其抑制HMG-CoA 还原酶，阻断体内辅酶Q10的生成，引起细胞内能量代谢异常、骨骼肌细胞膜完整性破坏，从而导致肌肉疼痛症状和肌酸激酶升高。

多项研究显示，老年患者使用常规剂量的他汀类药物所致肌肉损害的发生率较低，但一旦发生肌肉损害，尤其是横纹肌溶解时，可能造成严重后果，甚至危及患者生命；并且，即使停用他汀类药物，肌肉损害可能会持续，这可能是由于停用他汀类药物后体内存在的抗-3-羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抗体对肌肉持续损害引起的，因此，这类患者可能需要在停用他汀类药物的同时接受免疫抑制治疗以防止肌肉损害的继续发生。

早期发现可能发生肌肉损害的征兆，及时停药处理，以求达到最佳的治疗效果。

3　结论
因老年患者特殊的病理生理变化，使用他汀类药物的安全性应引起临床医生的关注，在充分评估老年患者降脂治疗的风险效益比的同时，应根据老年患者心血管疾病的危险分级以及个体特点来确定降脂治疗的目标值并合理选择降脂药物，实施个体化用药。

参考文献
[1]　刘益洋.关于他汀类药物的4大误解[J].心血管病防治知识（科
普版）.2015（03）.[2]　宋宝莹，徐克雷.他汀类药物与癌症[J].中国慢性病预防与控
制.2014（04）.
[3]　他汀类药物或有助于降低癌症死亡风险[J].中国食品药品监
管.2012（12）.[4]　孙春丽，吴锦晖.他汀类药物在老年人中的安全性[J].现代临床医
学.2012（06）.
摘要：他汀类药物是临床常用的降脂药，可显著降低老年患者心血管事件的发生，但因老年患者特殊的病理生理特征，且常合并使用其他药物，常引起肝功能、肾功能、骨骼肌肉损害等不良反应。

该文对他汀类药物在老年患者临床应用安全性的评价进展进行文献综述，以期为临床合理用药提供参考。

基于目前的研究，老年患者常规剂量使用他汀类药物治疗时不良反应的发生率较低，但仍应充分评估老年患者降脂治疗的风险效益比，根据老年患者心血管疾病的危险分级以及个体特点来确定降脂治疗的目标值，实施个体化治疗，同时监测药物不良反应，使患者获益最大化。

关键词：他汀类药物；老年患者；安全性；药物不良反应
中图分类号：R781.6+1 文献标识码：B DOI ：10.3969/j.issn.1671-3141.2017.33.157
本文引用格式：薛秀琍,王庆志.关于他汀类药物临床应用风险规避的几点思考[J].世界最新医学信息文摘,2017,17(33).192.。