DIC的原因和发病机制

DIC的原因和发病机制
第⼀节DIC的原因和发病机制
⼀、组织或细胞损伤
★《组织或细胞损伤引起DIC 的机制》【重点】
⼤⼿术、外伤、感染、产科意外（胎盘早剥，宫内死胎，⽺⽔栓塞）、恶性肿瘤或实质性脏器坏死等情况下，损伤组织或细胞表⾯暴露出组织因⼦并释放⼊⾎，凝⾎因⼦Ⅶ通过Ca2+与组织因⼦形成复合物同时因⼦Ⅶ被激活为活化的Ⅶa。

Ⅶa-TF复合物即可激活因⼦Ⅹ，通过传统通路启动外源性凝⾎系统，也可激活因⼦Ⅸ，通过选择通路启动内源性凝⾎系统，从⽽启动凝⾎反应。

⼆、⾎管内⽪损伤
※《内源性凝⾎系统如何启动，⾎管内⽪细胞损伤的原因及其引起DIC的机制》【重点】
内源性凝⾎系统的启动因⼦是Ⅻ因⼦。

表⾯带负电荷的物质（如胶原、内毒素等）与⾎液中的⽆活性的Ⅻ因⼦接触后，使Ⅻ因⼦中精氨酸残基⽴体构型发⽣改变。

作为丝氨酸蛋⽩酶活性部位的丝氨酸残基暴露，使其成为具有活性的Ⅻ因⼦（Ⅻa）。

另⼀⽅⾯，激肽释放酶、纤溶酶、胰蛋⽩酶可⽔解Ⅻ或Ⅻa⽣成Ⅻf，Ⅻf作为激肽释放酶原激活物使激肽释放酶原变成激肽释放酶，后者进⼀步促进Ⅻ因⼦激活，加速内凝反应。

⽺⽔、转移的肿瘤细胞及其他异物颗粒在⾎液中通过表⾯接触，激活Ⅻ因⼦，可启动内源性凝⾎系统。

细菌、病毒、螺旋体、⾼热、持续的缺氧、酸中毒、抗原抗体复合物以及内毒素等，在⼀定的条件下，均可损伤⾎管内⽪细胞。

内⽪细胞损伤，⼀⽅⾯，使带负电荷的胶原暴露，与⾎液中Ⅻ因⼦接触，激活Ⅻ因⼦，启动内源性凝⾎系统。

另⼀⽅⾯，内⽪细胞损伤，暴露组织因⼦或表达组织因⼦，也同时启动外源性凝⾎系统，导致DIC。

ⅩⅡ a和ⅩⅡf还可相继激活纤溶、激肽、补体系统，进⼀步促进DIC的发展。

三、⾎⼩板被激活，⾎细胞⼤量破坏
（⼀）⾎⼩板被激活
《膜糖蛋⽩的种类和功能》
⾎⼩板质膜是⼀种典型的双层磷酯结构，在内层与外层磷酯间散布着膜糖蛋⽩（glucoprotein,GP），这些GP多数是⾎⼩板的受体。

⾎⼩板的聚集和粘附是通过GP介导的。

膜糖蛋⽩Ⅰb（GPⅠb）：是⾎管性假⾎友病因⼦（vWF）的受体，参与⾎⼩板与内⽪下胶原的粘附。

vWF 在巨噬细胞，⾎管内⽪细胞的产⽣，它可能是⾎⼩板表⾯受体糖蛋⽩与内⽪下胶原的桥梁。

vWF通过⼀特异部位与胶原结合，再与作为受体GPIb结合，介导⾎⼩板与内⽪下胶原粘附。

★《⾎⼩板被激活引起DIC的机制》【难点】
1、粘附：当外伤等原因导致⾎管内⽪细胞损伤，暴露出胶原后，⾎⼩板膜糖蛋⽩GPIb通过⾎管性假⾎友病因⼦（vWF）与胶原结合，产⽣粘附作⽤。

2、激活：胶原、凝⾎酶、ADP、肾上腺素、TXA2、PAF等均可作为激活剂分别与⾎⼩扳表⾯的相应受体结合，⾎⼩板被激活。

3、释放：⾎⼩板被激活后引起释放反应，其中致密颗粒释放ADP、5-HT、纤维蛋⽩原，凝⾎酶敏感蛋⽩，纤维连接蛋⽩等粘附蛋⽩，进⼀步激活⾎⼩板。

另⼀⽅⾯⽢油⼆酯（DG）使蛋⽩激酶C激活，进⼀步使蛋⽩磷酸化，调节⾎⼩板的功能。

此外，磷酯酶A2被激活，使⾎⼩板膜磷脂裂解产⽣花⽣四烯酸，进⼀步产⽣TXA2。

TXA2有很强的促进⾎⼩板聚集作⽤。

4、搭桥：激活剂与⾎⼩板膜相应受体结合后，使⾎⼩板膜糖蛋⽩GPⅡb/Ⅲa复合物激活。

活化的GPⅡb/Ⅲa 是⾎⼩板膜上的纤维蛋⽩原受体，纤维蛋⽩原为⼆聚体可与两个相邻的⾎⼩板膜GPⅡb/Ⅲa相结合，产⽣“搭桥”作⽤，使⾎⼩板聚集。

5、形成⾎栓：活化⾎⼩板表⾯出现磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂等带负电荷磷脂，凝⾎因⼦Ⅶ、Ⅸ、X、凝⾎酶原等所含γ-羧基⾕氨酸（GIa）与Ca2+结合，再与⾎⼩板表⾯带负电荷的磷酯结合，使这些凝⾎因⼦在⾎⼩板磷脂表⾯被浓缩、局限，从⽽产⽣⼤量凝⾎酶。

进⽽形成纤维蛋⽩⽹，⽹络其它⾎细胞，形成⾎栓。

（⼆）⾎细胞破坏
★《⾎细胞破坏引起DIC的机制》【重点】
①⾎液中的单核细胞、中性粒细胞等，在内毒素、IL-1、TNF等的刺激下均可以诱导表达TF，从⽽启动凝⾎反应。

此外，急性早幼粒细胞性⽩⾎病患者，在化疗、放疗等导致⽩⾎病细胞⼤量破坏时，释放组织因⼦样物质，也可促进DIC的发⽣。

②⾎液中的红细胞⼤量破坏，特别是伴有较强免疫反应的急性溶⾎时，由于释放⼤量ADP，ADP作为⾎⼩板激活剂，促进⾎⼩板粘附、聚集等，导致凝⾎。

红细胞膜磷脂则可浓缩，局限Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及凝⾎酶原等凝⾎因⼦，导致⼤量凝⾎酶⽣成，促进DIC的发病。

四、促凝物质⼊⾎
1、急性坏死性胰腺炎时，⼤量胰蛋⽩酶⼊⾎，可激活凝⾎酶原，促进凝⾎酶⽣成。

2、蛇毒，如斑蝰蛇毒含有的两种促凝成分或在Ca2＋参与下激活因⼦Ⅹ或加强因⼦Ⅴ的活性，促进DIC的发⽣。

⽽锯鳞蝰蛇毒则可直接使凝⾎酶原变为凝⾎酶。

第⼆节影响DIC发⽣发展的因素
⼀、单核吞噬细胞系统功能受损
单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system，MPS）具有吞噬、清除⾎液中的凝⾎酶，纤维蛋⽩原及其他促凝物质，也可清除纤溶酶、FDP及内毒素等。

全⾝性施⽡茨蔓反应
（generalized shwartzman reaction，GSR）
rabbit
第⼀次iV间隔24h第⼆次iV
ET ET发⽣DIC
⼆、⾎液凝固的调控失调
★《⾎管内壁主要存在两种抗凝机制，每种抗凝机制中的抗凝物质的组成成分及其作⽤是什么，与DIC的发⽣发展有何关系》【难点】
⾎管内壁主要存在两种抗凝机制：①以蛋⽩C为主体的蛋⽩酶类凝⾎抑制机制。

②以抗凝⾎酶—Ⅲ（AT-Ⅲ）为⾸的蛋⽩酶抑制物类抑制机制。

1、蛋⽩酶类抗凝物质
⑴蛋⽩C（PC）：蛋⽩C是在肝脏合成后分泌⼊⾎，以酶原形式存在于⾎液中的蛋⽩酶类物质。

由凝⾎酶把它激活，激活的蛋⽩C（APC）可⽔解凝⾎因⼦Ⅴa、Ⅷa使其灭活⽽达到抗凝作⽤。

⑵蛋⽩S（PS）：是⾎管内⽪细胞或⾎⼩板膜上⼀种含γ-羧基⾕氨酸的蛋⽩质。

蛋⽩S 作为细胞膜上APC 受体或者与APC协同，促进APC清除Ⅴa、Ⅷa使其灭活。

PC是作为APC的辅酶⽽起作⽤。

⑶⾎栓调节蛋⽩（TM）：是内⽪细胞膜上凝⾎酶受体之⼀，与凝⾎酶结合，形成Ⅱa-TM复合物后，降低凝⾎酶活性，却⼤⼤加强了凝⾎酶激活蛋⽩C的作⽤。

因此，TM是是使凝⾎酶由促凝转向抗凝的重要的⾎管内凝⾎抑制成份。

2、蛋⽩酶抑制物类抗凝物质
⑴抗凝⾎酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）：是丝氨酸蛋⽩酶抑制物，由于许多凝⾎因⼦（Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa、Ⅻa等）均属丝氨酸蛋⽩酶，因此，AT-Ⅲ具有明显抗凝作⽤。

⑵组织因⼦途径抑制物（TFPI）：属于蛋⽩酶抑制物类抗凝物质，其主要作⽤抑制Ⅶa、Ⅹa凝⾎因⼦。

如果上述蛋⽩酶类抗凝物质及蛋⽩酶抑制物类抗凝物质缺乏或活性下降，使⾎液凝固与抗凝机制失调，则容易引起DIC。

三、肝功能严重障碍
多数凝⾎因⼦在肝脏合成，主要的抗凝物质如蛋⽩C、AT-Ⅲ等以及纤溶酶原均在肝脏合成。

激活的凝⾎因⼦也在肝脏灭活。

当肝功能严重障碍时，可使凝⾎、抗凝、纤溶过程失调。

此外，当肝细胞⼤量坏死时，也可释放组织因⼦等。

这些因素在DIC的发⽣发展中均有⼀定的作⽤。

四、⾎液⾼凝状态
◆《使⾎液处于⾼凝状态的因素及其引起DIC的机制》【重点】
1、妊娠期妊娠三周开始孕妇⾎液中⾎⼩板及凝⾎因⼦（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅻ等）逐渐增多；⽽AT-Ⅲ、t-PA、u-PA降低；胎盘产⽣的纤溶酶原激活物抑制物（PAI）增多，⾎液渐趋⾼凝状态，妊娠末期最明显，故当产科意外（胎盘早期剥离、宫内死胎、⽺⽔栓塞等）时，易发⽣DIC。

2、酸中毒酸中毒可损伤⾎管内⽪细胞，启动内源性和外源性凝⾎系统，引起DIC的发⽣。

此外，酸中毒时⾎液PH值降低，使凝⾎因⼦的酶活性升⾼，肝素的抗凝活性减弱，⾎⼩板聚集性加强等，使⾎液处于⾼凝状态，易引起DIC。

3、抗磷酯抗体（antiphospholipid antibody,APA），
APA是⽬前所知道的直接诱发⾎液⾼凝状态的唯⼀⾃⾝抗体。

APA可能作⽤于凝⾎过程的⼏个环节：APA 可损伤⾎⼩板和内⽪细胞膜，使带负电荷的磷脂暴露出胞膜表⾯，从⽽促进凝⾎酶原激活物的形成，导致凝⾎；抑制蛋⽩C的活性或抑制活化蛋⽩C的活性以及使蛋⽩S减少等作⽤，这些均使⾎液处于⾼凝状态，诱发⾎栓形成。

五、微循环障碍
此外不恰当地应⽤纤溶抑制剂-6-氨基已酸。

第三节DIC的分期和分型
⼀、分期
1、⾼凝期：
2、消耗性低凝期：
3、继发性纤溶亢进期：
⼆、分型
（⼀）按DIC发⽣速度分型
1、急性型：
2、亚急性型：
3、慢性型
（⼆）按DIC的代偿情况分型
根据凝⾎因⼦和⾎⼩板的消耗和代偿性⽣成的情况可将DIC分为三型：
局部型DIC：局限某⼀脏器的多发性微⾎栓症。

第四节DIC的功能代谢变化及临床表现⼀、出⾎
★《DIC引起出⾎的机制》【重点】
（⼀）凝⾎物质被消耗⽽减少在DIC发⽣发展过程中，消耗了⼤量凝⾎因⼦和⾎⼩板，肝和⾻髓代偿性⽣成不⾜，则使凝⾎因⼦和⾎⼩板明显减少。

（⼆）纤溶系统激活
1、⾎液中因⼦Ⅻ激活为Ⅻa的同时，激肽系统也被激活，产⽣激肽释放酶，激肽释放酶使纤溶酶原变成纤溶酶。

2、有些富含纤溶酶原激活物的器官，如⼦宫、前列腺、肺等，当其微⾎管内形成⼤量微⾎栓，导致缺⾎、缺氧，变性坏死时，可释放⼤量t-PA，激活纤溶系统。

3、应激时，SAMS兴奋，肾上腺素等引起⾎管内⽪细胞合成释放纤溶酶原激活物增多。

4、缺氧等原因使⾎管内⽪细胞损伤，释放纤溶酶原激活物（t-PA，u-PA）增多，从⽽激活纤溶系统，⽣成⼤量纤溶酶。

纤溶酶除可使纤维蛋⽩（原）降解外，还能⽔解凝⾎因⼦Ⅴ、Ⅷ、Ⅱa、Ⅻa等，使之进⼀减少。

（三）FDP的形成
纤维蛋⽩（原）在纤溶酶的作⽤下产⽣FDP，可通过强烈地抗凝作⽤⽽引起出⾎。

⼆、休克
急性DIC常伴发休克。

★《急性DIC伴发休克的机制》
1、由于微⾎管内⼤量微⾎栓形成，使回⼼⾎量明显减少。

2、⼴泛出⾎使⾎容量减少。

3、⼼肌损伤，使⼼输出量减少。

4、在DIC形成过程中，凝⾎因⼦Ⅻ的激活，可相继激活纤溶，激肽和补体系统，产⽣⼀些⾎管活性物质：
① C3a、C5a可使嗜碱性粒细胞和肥⼤细胞释放组胺。

②激肽、组胺可使微⾎管平滑肌舒张，通透性增⾼，使外周阻⼒降低，回⼼⾎量减少。

③ FDP的某些成分（A、B、C⽚段）有增强组胺、激肽的作⽤，促进微⾎管舒张。

这些均可使全⾝微循环障碍，促进休克的发⽣、发展。

急性DIC常伴发休克，重度晚期休克⼜可促进DIC的发展，两者互为因果，形成恶性循环。

三、器官功能障碍
微⾎栓形成阻塞局部的微循环，造成缺⾎，局灶性坏死，严重或持续时间较长可导致受累脏器功能衰竭。

1、肾：双侧肾⽪质坏死及急性肾功能衰竭。

2、肺：呼吸困难，肺出⾎，呼吸衰竭。

3、肝：黄疸，肝功能衰竭
4、消化系统：呕吐、腹泻，消化道出⾎。

5、肾上腺：肾上腺⽪质出⾎、坏死，急性肾上腺⽪质功能衰竭，表现⾎压下降，休克等，称华-佛综合症（Waterhouse-Frderichsen syndrome）。

6、垂体：坏死，性腺功能减退，闭经，⽣殖器官萎缩等，称席汉综合症（Sheehan syndrome）.
7、神经系统：由于微⾎管阻塞，蛛⽹膜下腔，脑⽪质，脑⼲等出⾎，可出现神志模糊，嗜睡，昏迷，惊厥等症状。

四、贫⾎
◆微⾎管病性溶⾎性贫⾎（microangiopathic hemolytic anemia，MHA ）【重点】：这种贫⾎除具有溶⾎性贫⾎的⼀般特征外，外周⾎涂⽚中可见⼀些特殊形态的红细胞及其碎⽚，统称为裂体细胞或红细胞碎⽚，这些碎⽚由于脆性⾼，易发⽣溶⾎。

◆ DIC时产⽣红细胞碎⽚的主要机制（DIC时发⽣微⾎管病性溶⾎性贫⾎的机制）【重点】
①当微⾎管中有纤维蛋⽩性微⾎栓形成时，纤维蛋⽩丝在微⾎管腔内形成细⽹，当循环中的红细胞流过由纤维蛋⽩丝构成的⽹孔时，常会粘着，滞留或挂在纤维蛋⽩丝上。

此时由于⾎流的不断冲击，可引起红细胞破裂。

②在微⾎流通道发⽣障碍时，红细胞还可能通过肺组织等的微⾎管内⽪细胞间的裂隙，被“挤压”到⾎管外组织中去。

这种机械性损伤也同样造成红细胞扭曲，变形和碎裂。

③除机械作⽤外，某些DIC的病因也有可能使红细胞变形性降低，使其容易破碎。