出生缺陷的预防及诊断

• 适应于：未进行婚前检查或 妻。
下列情况的夫
四 出生缺陷的一级预防
• 遗传病或先天畸形的家族史或生育史; • 子女有不明原因智力低下； • 不明原因的流产、死胎、死产或新生儿死亡； • 孕期接触不良因素或患有某些慢性病; • 常规检查或常见遗传病筛查发现异常; • 多年不育、高龄或其他情况。
四 出生缺陷的一级预防
遗传病家族史，是否累及子女及治疗
遗
1 方法
传 咨
不孕、流产及畸形儿生育史对再次 2 妊娠的影响
询
3 不良因素对妊娠的影响
内
前次孕期或孕前疾病再次
容
4 复发率
四 出生缺陷的一级预防
尽可能收集证据的原则
遗
1
传
2 非指令性原则
咨
询
3 尊重患者的原则
原
则
四 出生缺陷的一级预防
通过家系调查、家谱分析、临床和实
四 出生缺陷的二级预防
染色体核型分析和基因检测： 染色体核型分析、FISH/CGH、 DNA分子杂交等。
检测标本：胚胎细胞、绒毛 羊水、脐血 胎儿组织 母血中分离的胎儿DNA
四 出生缺陷的二级预防
细胞遗传学核型分析：
• 利用绒毛、羊水或脐血的胎儿细胞培养、收集 中期分裂相，通过G高分辨显带，核型分析。
法，从孕妇群体中发现孕育某些先天畸形和遗传性 疾病胎儿的高危孕妇，获得发病风险的估计．
• 常用指标：PAPP-A/β- HCG、AFP/β- HCG
四 出生缺陷的二级预防
• 早孕期筛查
游离β-HCG、PAPP-A是早孕期生化筛查最好的指 标
NT是独立的早孕期筛查指标 游离β-HCG+PAPP-A+NT可以检出85%的胎儿染色体 异常
30W以后， 7-9mm轻度， 10-15mm 中度， 16mm以上重度；
甚至有学者认为分离0.2-0.9cm为正常，11.5cm可动态观察，＞1.5cm视为异常。
四 出生缺陷的二级预防
超声检查结果的分析：
多数轻度积水（＜10mm）在分娩后缓解。 中重度积水、染色体检查正常，行穿刺减压；产后 可能保持不变，也可能发展，其中一部分需要手术 治疗。 在产后48h和7-10d，复查超声。
观察胎儿结构 ：以无创、可重复的超声检查应用
最广。 • 树立有重点、按顺序、系统地进行胎儿超声检查的
科学理念。 • 对出生缺陷的检测效率：湘雅医院（01-08）检查
孕14W至40W的16685例胎儿，产前检出畸形胎儿 498例，随访后证实的有514例（97.2%）.
四 出生缺陷的二级预防
观察胎儿结构 ：超声检出的畸形类型分布于全身
提供遗传咨询
染色体核型分析 /高分辨超声
MsAFP正常
母血清筛查MsAFP
2.5~3.0MoM
≥3.0MoM
确定孕龄、重复筛查
B超再次确定孕龄
胎龄 升高>=2.0MoM 正确单胎 正
多胎、胎儿异 常或宫内死亡
常
羊水AFP、核型分析
NTD高风险
/高分辨超声/AchE
定期产检
NTD 确诊
四 出生缺陷的二级预防
四 出生缺陷的二级预防
超声检查结果的分析：
多囊性改变：多囊肾、多囊型肾发育不良、肾囊性 扩张及多囊型改变； 多囊肾：分为围产型、新生儿型、婴儿型及幼儿/ 青年型；定位于6\4号染色体；基因与表型的异质 性较大； 20W后肾脏B超：诊断主要手段；
四 出生缺陷的二级预防
超声检查结果的分析：
肾实质厚度＞4mm，肾小球、肾小管和细胞结构基 本正常； 厚度在3mm者尚存部分肾小球和肾小管，但细胞已 变形，如梗阻解除，细胞可部分恢复； 厚度＜2mm，肾小球、肾小管结构破坏，细胞结构 消失。
四 出生缺陷的二级预防
B超对心脏异常的诊断及处理 • 单纯的心室强光点及短暂的心律失常无意义。如
合并心内或心外结构异常时则行染色体检查。 • 心脏扩大包括了心内、心外的因素。 • 心包积液，如排除结构畸形，多数产后恢复；如
积液较多，影响胎儿心功能，可行穿刺减压。
四 出生缺陷的二级预防
• 超声检查发现胎儿一种结构异常时,染色体 异常率为10%～20%;多种结构异常时, 异常 率为30% ～40%。 FGR中5% ～10%有结构异常；羊水异常时, 异常率为13%； 遗传性改变先于形态学改变，超声检查不 能代替染色体检查。
各系统,漏诊的有: 泌尿生殖系统畸形2例:尿道下裂、隐睾； 心血管系统畸形5例：小室缺、肺A狭窄； 运动系统畸形6例：足内翻、多指； 颜面部畸形3例：小唇裂、耳廓畸形
四 出生缺陷的二级预防
超声检查结果的分析：需进行染色体检查 颈项透明带厚度（ＮＴ）≥５ｍｍ； 鼻骨缺失； 肾盂扩张合并脉络丛囊肿； 胸腔积液、单脐动脉、心内强回声光斑、 肠管回声增强或合并其它超声异常；
三 出生缺陷的原因
• 遗传因素：染色体病最多见，包括染色体
数目及结构异常。可由父母一方染色体异常 遗传引起，亦可由亲代的生殖细胞染色体畸 变引起。
三 出生缺陷的原因
• 遗传因素：染色体外观正常，但基因发生
突变，由单个基因突变引起的疾病叫单基因 病。其遗传方式可分为常染色体显性或隐性 遗传、性连锁显性或隐性遗传等。
心状态、优良的环境妊娠。
四 出生缺陷的一级预防
• 婚前检查:识别
• 严重的遗传性疾病，根据遗传规律，推算下一代发病 的风险，提出可以结婚，但限制生育、禁止生育。
• 指定的传染病，在传染期内应暂缓结婚； • 有关的精神病在发病期内，暂缓结婚；攻击性精神病
禁止结婚；
四 出生缺陷的一级预防
• 遗传咨询:由医学遗传的专业人员或医师，对咨询 者提出的家庭中遗传性疾病的发病原因、遗传方式、 诊断、预后、复发风险率、防治等问题予以解答， 并提出婚育医学提议。
四 出生缺陷的二级预防
产前诊断指征与染色体异常检出效率
四 出生缺陷的二级预防
产前诊断方法
观察胎儿结构 ：超声、X线、胎儿镜、MRI 染色体核型分析：细胞和分子遗传学方法 基因检测：DNA分子杂交、FISH 检测基因产物 ：蛋白质、酶和代谢产物等检测，神
经管缺陷、先天性代谢性疾病。 病理解剖：
四 出生缺陷的二级预防
习
四 出生缺陷的一级预防
• 孕前咨询:
检查、评估能否近期妊娠； 提供孕前的指导； 提供妊娠相关的知识；
四 出生缺陷的二级预防
• 二级预防是指减少缺陷儿的出生，主要是在 孕期通过早发现、早诊断和早采取措施，以 预防出生缺陷儿的出生。
• 包括产前筛查、产前诊断。
四 出生缺陷的二级预防
• 产前筛查：通过简便、经济、微创的方
四 出生缺陷的二级预防
超声检查结果的分析：
B超对肾脏异常的诊断、评价及处理: 妊娠15～20W，胎儿肾盂前后径4-7mm为轻度积水， ＞7mm 中度积水； 20～30W， 5-8mm为轻度， 9-15mm中度，＞15mm 重度；
四 出生缺陷的二级预防
超声检查结果的分析：
B超对肾脏异常的诊断、评价及处理:
四 出生缺陷的二级预防
• 中孕期筛查 血清AFP+游离β-HCG 可以检出60%的胎儿染色体异常
• 筛查的必要性及流程
正常人群 Unaffected
脊柱裂
Spina bifida 无脑畸形
Anencephaly
AFP (MoM)
0.06
0.25
1
4
16
64
正常人群 Unaffected
仅以孕妇年龄为指标， 检出率低
• 得到全部染色体核型的数目、明显的结构异常； • 培养周期长，依赖细胞形态及数目；
四 出生缺陷的二级预防
细胞遗传学核型分析：
四 出生缺陷的二级预防
细胞遗传学核型分析：
四 出生缺陷的二级预防
荧光原位杂交技术（FISH )：
• 利用已知核酸序列作为探针,以荧光素直 接标记后与待检DNA进行杂交, 在荧光显微 镜下观察杂交信号，确定标记染色体数目、 结构变化。
三 出生缺陷的原因
• 遗传因素：由几对基因决定的遗传性状异
常导致的疾病（多基因遗传病）；常有家族 史，是许多基因和环境因素共同作用的结果。
三 出生缺陷的百度文库因
• 遗传因素：多基因遗传病，显示从轻到重
的连续过程，病情越重说明有越多的基因缺 陷；常有性别差异如足内翻多见于男性，腭 裂多见于女性；且有累加效应。
遗
1 验室资料，确定是否患遗传性疾病；
传
2 确定遗传方式，评估遗传风险
咨
询
3 近亲结婚对遗传性疾病的影响
步
4 提出医学建议
骤
四 出生缺陷的一级预防
曾生育畸形胎儿的夫妻咨询其下次
遗
妊娠的风险：
传 咨
首先确定畸形儿染色体 、异常 1 染色体的来源
询
2 去除引起染色体异常的原因
练
3 再次妊娠后预防及诊断指导
比较基因组杂交技术（CGH)实验流程
检测样本
实验组
对照组
出生缺陷的预防及诊断
提纲
• 出生缺陷的范畴 • 出生缺陷的原因 • 出生缺陷的预防 • 产前保健
一 出生缺陷的范畴
• 先天缺陷，是指由于先天性、遗传性和不良 环境等原因引起的出生时存在的各种结构性 畸形和功能性异常的总称.
一 出生缺陷的范畴
• 包括形态上的畸形(如脊柱裂)、细胞的异常 (如先天性白血病)、染色体异常(如21-三体 综合征)、分子的异常(如苯丙酮尿症)及精 神、行为等方面的异常.
二 出生缺陷的分类
• 根据特点分为:变形缺陷，裂解缺陷，发育 不良，畸形缺陷。
• 根据严重程度分为:重大和轻微的缺陷;重大 缺陷指需进行较复杂的内科、外科及矫形处 理的出生缺陷.
二 出生缺陷的分类
• 根据发生情况分为：三胚层形成紊乱，导致神
经管与肠管相通、内脏反位、联体畸胎等；神经管 闭合紊乱，导致无脑畸形、脑膨出、脊柱裂等；器 官发生和形成过程中紊乱，导致器官发育异常、性 别分化紊乱等.
• Le查出1例父系隐藏插入(4;21)造成的部分 21三体,出生后具有典型临床特征。
四 出生缺陷的二级预防
比较基因组杂交技术（CGH)：
• 是用不同的荧光标记正常的DNA（红色）和待测DNA （绿色），再和正常人的中期染色体杂交，通过两 种荧光信号的相对强度比率，了解待测DNA拷贝数 的改变，同时在染色体上定位。
唐氏综合征 Down's syndrome
15
20
25
3孕0 妇年3龄5 Ma40terna4l5 age 50
55
Downs风险<1/270
15~20w母血清筛查 Downs风险≥1/270
胎龄不正确
胎龄正确
重新计算胎龄及MoM
Downs风险 Downs风险
<1/270
>=1/270
定期产前检查
四 出生缺陷的二级预防
产前诊断指征
• 高龄、畸形或染色体或基因异常胎儿生育史； • 先天性代谢疾病，或已生育过病儿的孕妇； • 遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇； • 原因不明的流产、死产、畸胎或有新生儿死亡史的
孕妇； • 妊娠早期接触过化学毒物、放射性物质或严重病毒
感染的孕妇； • 本次妊娠有羊水过多、羊水过少、发育受限等 • 产前筛查高危、形态学检查疑畸形
筛查时注意问题：
正确的孕龄 孕妇体重： 其它：І型糖尿病者、吸烟者、受孕方式等 风险率的估计、处理 有一定的漏检率、标本要求
四 出生缺陷的二级预防
• 产前诊断(prenatal diagnosis)
又称宫内诊断(intrauterine diagnosis) 是指在胎儿出生前用各种方法诊断胎儿是否患有 某种遗传病或先天性疾病的一种手段，是由人类细 胞遗传学、分子遗传学、生物化学和临床医学紧密 结合的一门学科。
三 出生缺陷的原因
• 环境因素和遗传及共同作用：
宫内：营养因素、微生物感染、不良嗜好、心理因 素等； 宫外：职业因素、物理因素、环境类雌激素、次生 环境（城市建筑、工业污染等）等； • 致畸率于暴露的时间有关：
三 出生缺陷的原因
• 致畸率与暴露的时间有关：
三 出生缺陷的原因
• 致畸率与暴露的时间有关：
四 出生缺陷的二级预防
荧光原位杂交技术（FISH )：
荧光标 记探针
探针变性
杂交
样本DNA变性
四 出生缺陷的二级预防
荧光原位杂交技术（FISH )：
47,XX,+18
四 出生缺陷的二级预防
21三体
18三体
4p缺失
四 出生缺陷的二级预防
荧光原位杂交技术（FISH )：
• FISH可检出微小的染色体结构异常, 常规G 显带或高分辨显带难以诊断的染色体异常 片段,包括易位、重排、隐匿等。
三 出生缺陷的原因
• 致畸率与暴露剂量、毒性及个体敏感性有关
广岛原子弹事件使存活孕妇中28%流产、25%畸形， 25%出生一岁内死亡； 反应停使大量的海豹儿出生； 灰婴综合征；
四 出生缺陷的预防
• 出生缺陷的“三级预防”策略:WHO • 一级预防是指防止缺陷儿的发生，包括婚前检查、
遗传咨询、孕前保健. • 有计划、有准备、科学指导下选择最佳的年龄、身