欧洲美国风湿病学会关于全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征的新分类标准要点

欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会/儿童风湿病国际试验组织关于全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征的新分类标准要点
全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)是幼年特发性关节炎的一种特殊类型，可并发威胁生命的巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS)，及时诊断并早期治疗MAS尤为重要。

然而，不管是针对原发性噬血细胞综合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)的HLH-2004诊断指南[1]，还是2005年提出并已应用的sJIA并发MAS的初步诊断指南[2]均不完善。

因此，为进一步完善sJIA并发MAS的分类标准，EULAR/ACR/儿童风湿病国际试验组织(Paediatric Rheumatology International Trials Organisation，PRITO)于2014年3月21日至22日在意大利热那亚举行了国际MAS分类标准共识大会，联合制定了关于sJIA并发MAS 的新分类标准[3]。

1 新分类标准的产生方法
会议纳入MAS及与MAS有类似表现的患者进行研究。

工作组共收集了1 111份含sJIA并发MAS、未并发MAS的活动性sJIA以及全身性感染患者在内的病例资料，分别由全球六大洲33个国家的95位儿科医师提供。

专家组由28位专家组成，其中20位为国际儿童风湿病学家,8位为儿童血液病学家。

工作组从1 111份病例资料里随机挑选428份病例资料，依据患者发病时的临床和实验室资料判断其是否患有MAS。

工作组采用
专家共识度(Delphi评分法)作为患者是否诊断MAS的"金标准"。

最低共识度设置为80%。

工作组依据敏感性、特异性、曲线下面积（AUC)以及kappa值从982个来源于文献或研究数据的候选分类标准中进行筛选，再分组投票选出3个最佳的标准。

最后在全体会议上，将共识度达到80%的分类标准定为最终分类标准。

2 2016年sJIA并发MAS的新分类标准
确诊或疑似sJIA的发热患者，符合以下标准可以诊断为MAS：①铁蛋白>684 ng/ml;②血小板≤181×109/L;③AST>48 U/L;④TG>1 560 mg/L;⑤纤维蛋白原≤3 600 mg/L。

诊断条件：1为必备条件，2~5满足任意2条或2条以上(注：实验室数据异常需排除伴发免疫介导的血小板减少症，传染性肝炎、内脏利什曼病或者家族性高脂血症等疾病)。

工作组将未用于专家评估的683份病例资料用来验证最终的分类标准，评估其临床价值。

应用新分类标准将MAS从这683份病例里区分出来，其敏感度为0.73，特异度为0.99，阳性预测值为97.4%，阴性预测值为85.9%，AUC为0.86，应用新分类标准得出的诊断和主治医生的诊断一致性的kappa值为0.76。

3 新分类标准的其他说明
首先，新分类标准除了发热，并没有纳入其他临床表现，原因为疑似MAS患者的临床表现通常缺乏特异性，且晚于实验室指标异常。

同时，尽管发热并不能明确区分MAS和其他疾病，但专家组认为发热应作为划分MAS的先决条件。

第二，实验室变量中，铁蛋白随时间的变化最大，表明它在MAS的诊断中占据主要地位，因而将其作为新分类标准的必备条件。

第三，新分类标准中血小板计数和纤维蛋白原水平的临界阳性值(cut off)值在实验室参考范围内，而且AST和TG的cut off值只是稍高于正常范围上限，这和活动性sJIA患儿血小板计数、纤维蛋白原水平升高有关。

因而，处于明显全身性炎症状态的患者，如果血小板计数或者纤维蛋白原水平正常，需要对MAS提高警惕。

由于在没有并存其他病理状态的sJIA 患者中，血清转氨酶和TG水平通常处于正常范围，因而即使轻微升高，结合新分类标准中的其他实验室指标，也能充分提示MAS的发生。

其他需要说明的是，尽管在骨髓活检、抽吸标本，或者网状内皮系统器官活检标本中可见巨噬细胞吞噬血细胞现象，但是由于噬血现象在MAS 早期并不出现，而且需要进行侵入性检查，因而专家组未将其纳入sJIA并发MAS的新分类标准中。

另外，对于MAS诊断的一些重要指标，例如sCD25，sCD163和NK细胞活性，由于在部分病历资料中缺如，因而未纳入评估。

而且，在大多数儿童风湿病中心，上述指标并不常规检测，且结果不能及时回报。

新分类标准最后还针对应用生物制剂治疗sJIA并发MAS患者的诊断进行了单独说明。

IL-1、IL-6属于MAS生理病理过程中的促炎因子，应用细胞因子拮抗剂卡那单抗(canakinumab)和托珠单抗(tocilizumab)等药物能抑制IL-1、IL-6的生物学作用，因而使用这些生物制剂的过程中, sJIA并发MAS的患者病程中可能不出现发热或者典型的实验室异常。

目前仍然需要更多的临床实践数据来明确是否需要对这些患者重新定义
MAS的分类标准，从而提高它对IL-1、IL-6拮抗剂治疗sJIA患者发生MAS的识别能力。