福建医科大学临床流行病学实习指导_参考答案打印版

实习一流行病学病因探索参考答案
世界公认的病因推断标准： 1.关联强度；2.时间顺序；3.可重复性；4.合理性；5.生物学效应梯度关系；6.一致性；7.特异性；8.实验证据；9.相似性。

答：本文是采用回顾性病例系列研究的方法探索脑血管病患者医院感染发生的危险因素。

从临床流行病学角度分析本文有以下几个方面优点。

⑴病例来源明确，基础病（脑出血和脑梗塞）和医院感染均有明确的诊断标准；医院感染病例的纳入标准（经病原学和辅助资料证实有感染者）和排除标准（症状不明显，体温、血象正常，应用抗生素预防治疗者）也较明确。

⑵作为病例系列研究，历时4.5年，脑出血和脑梗塞患者共596例，确定为医院感染者81例，样本量较大，对同类医院住院脑出血和脑梗塞病例的代表性较强。

⑶在暴露因素与医院感染的时间顺序上，性别、年龄、卧床、侵袭性操作、季节等时间位点明确；暴露资料来自当初的病历记录，较为客观准确，因此，信息偏倚得到了较好控制。

⑷感染率与感染部位的分析方法正确，内容较为全面。

⑸在病因推论时考虑到生物学效应关系在病因探索上的作用，如“住院时间越长，感染机会越多，感染率与住院时间成正比”。

⑹所得结论中脑血管病患者医院感染发生主要与年龄、住院时间长短、卧床、侵袭性操作等有关，在医学理论与实践均言之有理。

本文研究目的是探讨脑血管病患者发生医院感染的危险因素，却采用病例系列研究，在方法的选择上是不恰当的。

因为病例系列研究只能描述某组病例的特征，为提供病因探索的线索，而无法确定其是否为危险因素。

具体分析，其存在以下重要缺陷。

⑴缺乏对照组。

⑵仅以一家医院的病例作为研究对象，代表性存在欠缺。

⑶除脑出血和脑梗塞外是否并存其他基础病特别是导致机体免疫力下降的疾病未予陈述。

⑷部分暴露因素的定义不够明确，导致诸如到底是住院时间长越易发生医院感染还是医院感染导致延长住院时间无法甄别；同时暴露因素不够全面与具体。

⑸未提供病原体培养分离结果及其药敏试验结果。

⑹仅以构成比为分析指标，而且表1中误为“感染率”，其中下呼吸道的构成比计算有误（应为32.10%），未采用发病指标与病因关联指标。

⑺仅以单因素2 检验结果下结论，无法控制混杂偏倚和分析交互作用。

⑻对于实验证据如其他学者通过对危险因素的干预后医院感染率的变化、结论的重复性、特异性等未予以分析。

为更好地实现作者的研究目的，确保其研究结论的真实性、可靠性并有临床意义，建议从以下几个方面加以改进意见。

⑴采用1：2或1：1配对病例对照研究方法，病例组选择方法不变，但病例的重要特征如病情轻重、发病时间长短或是否为转诊病例、是否并存感染等应详细描述，同时，有可能的情况下应说服其他同类医院参与研究工作，以增强病例的代表性，减少选择偏倚；对照组病例应当脑出血或脑梗塞病人，配对条件为：①入院时间相差不超过3个月；②同性别；③同年龄组（5岁为一年龄组）；④基础病类型相同（脑出血或脑梗
塞）。

⑵在暴露因素方面，首先应有明确的定义，尤其是“住院时间”、“侵袭性操作”和“卧床”等。

其中，住院时间应定义为感染前住院时间，因为感染可能延长住院时间；侵袭性操作应具体分为鼻饲管、导尿管、动脉插管、吸氧、气切、腹腔穿刺、胸腔穿刺、使用呼吸机等；卧床应定义为每天下床活动时间多少。

其次应增加入院时是否并存感染、感染前护理级别、感染前神志状态、是否存在以下疾病（糖尿病、肥胖、低血清白蛋白、粒细胞减少或功能低下、尿毒症、甲亢、恶性肿瘤等慢性消耗性疾病）、入院第一次和感染前最近一次实验室检查结果（WBC、Hb、血白蛋白、血球蛋白）等。

⑶在调查摘录病历资料过程中应由经专门培训的调查员摘录同一对病例与对照的暴露资料，并有专人核对，以保证资料完整准确，减少信息偏倚。

⑷统计分析时，分析指标应采用医院感染发生率和相对危险度（OR或RR）及其95%CI；并在单因素分析的基础上，应采用条件logistic多元回归模型进行混杂与交互作用
分析，以控制混杂偏倚。

同时，对多元回归模型筛选出的危险因素采用趋势2 分析探讨其生物学等级效应关系。

⑸“脑血管病患者医院感染发生率高”的结论应在研究了本院其他病种病人医院感染率并广泛阅读文献的基础上才能得出。

这方面最好在文章的讨论部分能有所体现。

实习二诊断试验研究的分析与评价参考答案
答：本文是通过诊断试验研究探讨2,3-二磷酸甘油酸测定在冠心病诊断中的意义，以及在脑血康治疗疗效判定中的作用。

从临床流行病学角度分析本文有以下几个方面优点。

⑴研究对象来自中国中医药研究院西苑医院，因此，其来源明确。

⑵2,3-二磷酸甘油酸属客观计量指标。

⑶2,3-二磷酸甘油酸含量测定采用规范公司产品（Sigma公司），并明确按产品说明书操作。

本文属于诊断实验研究，但研究目的在探讨2,3-二磷酸甘油酸测定在冠心病诊断中的意义的基础上，又探讨2,3-二磷酸甘油酸在脑血康治疗疗效判定中的作用，虽两者有相关性，却是两个目的，而且对应的研究设计方案是不同的，因此在方法的选择上是不恰当的。

具体分析，其存在以下重要缺陷。

⑴没有明确的标准诊断方法，即“金标准”。

⑵未明确说明病例组即冠心病病人的病程长短、疾病类型、病情轻重、是否合并或并发其他疾病、是否治疗过等。

⑶每组样本含量都少于30例，样本量偏小。

⑷未明确定义正常值。

⑸未使用真实性（灵敏度、特异度、误诊率和漏诊率等）评价指标、似然比等指标正确评价诊断试验结果。

⑹未对试验的可靠性进行评价，也详细说明实验条件。

⑺未计算出2,3-二磷酸甘油酸测定在冠心病诊断中的贡献率。

⑻未说明所用试剂的规格、批号，未说明是否由同一人于同一时间段采样、在相同条件下盲法测定，以及注意事项。

⑼作者在讨论中未对2,3-二磷酸甘油酸的效用与适用性进行分析。

为更好地实现作者的研究目的，确保其研究结论的真实性、可靠性并有临床意义，建议从以下几个方面加以改进意见。

⑴进一步明确研究目的，集中力量研究2,3-二磷酸甘油酸测定在冠心病诊断中的意义，而在脑血康治疗疗效判定中的作用应另立题研究。

⑵以临床综合诊断或冠脉造影作为冠心病的标准诊断方法，即“金标准”。

⑶明确医院的性质与等级，详细说明病例组即冠心病病人的病程长短、疾病类型、病情轻重、是否合并或并发其他疾病、是否治疗过等；对照组最好选择易与冠心病混淆的疾病如心肌病病人，并要求是与病例组同步的连续样本。

⑷应根据样本含量估计公式正确计算所需样本量，若按灵敏度、特异度均80%，允许误差0.10,α=0.05,则每组至少应有62例。

⑸根据2,3-二磷酸甘油酸测定值的分布类型（从结果数据看，该资料属于正态分布），以健康组2,3-二磷酸甘油酸含量的均数加2个标准差作为正常值。

⑹计算灵敏度、特异度、误诊率和漏诊率及正确诊断指数等指标评价真实性，并计算阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比和阴性似然比，绘制ROC曲线，从而正确评价诊断试验结果。

⑺详细说明实验条件，并通过方差分析计算个体内相关系数评价试验的可靠性。

⑻以包含2,3-二磷酸甘油酸的临床综合诊断为金标准，以未包含2,3-二磷酸甘油酸的临床综合诊断为待评价实验，计算出2,3-二磷酸甘油酸在冠心病诊断中的贡献率。

⑼说明所用试剂的规格、批号，并说明是否由同一人于同一时间段采样、在相同条件下盲法测定，以及注意事项。

⑽作者在讨论中应围绕成本-效益、成本-效果和成本-效用等指标对2,3-二磷酸甘油酸的效用与适用性进行分析。

同时，通过查阅文献资料讨论还有哪些疾病或因素会影响2,3-二磷酸甘油酸的含量，并评估其对2,3-二磷酸甘油酸测定在冠心病诊断中意义的影响。

实习三临床疗效分析与评价参考答案
答：本文是采用临床试验对比爱必肤粘合剂与传统方法对腹腔镜手术切口的作用。

从临床流行病学角度分析本文有以下几个方面优点。

⑴研究对象来源明确，两组在年龄、性别、切口方式及切口长度等可能影响疗效的因素有较详细的描述，因此有一定的可比性。

⑵样本含量从病例数（分别为53例和39例）尤其是从切口数（分别为185和140）而言已经较多，因此，有较好的代表性。

⑶详细描述了处理因素——粘合剂的产家、化学成分及其粘合剂使用方法。

⑷采用主（切口疼痛、美观效果）客观（切口愈合时间、切口感染率和切口疝）相结合的指标评价疗效。

⑸切口愈合情况的随访率达到100%（见表1），无失访病例。

⑹对临床试验结果进行了统计学显著性检验。

本文研究目的是对比爱必肤粘合剂与传统方法对腹腔镜手术切口的作用，在方法上存在以下重要缺陷。

⑴未详细介绍这些病人的基础病，虽切口明确为腹腔镜手术切口，但没有病例的纳入与排除标准；基础病可影响切口的愈合，如糖尿病、低蛋白血症等疾病将不利于切口愈
合。

此外，腹腔镜手术的时间、类型或部位、是否存在感染倾向等亦未予以介绍。

两组病人年龄跨度均较大，粘合剂组男性病例是女性病例的1.5倍，明显较多。

⑵疗效评定指标中切口感染与美观效果未给出详细的判定标准。

(越是主观指标越要有判定标准)
⑶未采用盲法。

⑷未介绍病例的具体分组方法，以及两组是否同步进行，可以认为作者未随机分组。

⑸未描述其他治疗是否影响切口愈合效果。

⑹未介绍是否存在不良反应，如皮肤过敏反应等。

⑺仅给出P值，未注明所用统计方法、统计量的具体数值，切口愈合时间以时间跨度表达、切口疼痛用例数表达均欠合适。

⑻未详细介绍该粘合剂的适应症、禁忌证、是否经济安全、易为病人接受等。

为更好地实现作者的研究目的，确保其研究结论的真实性、可靠性并有临床意义，建议从以下几个方面加以改进意见。

⑴详细介绍这些病人的基础病及病例的纳入与排除标准；尽量缩小年龄跨度、减少基础病种类，以保证粘合剂组与传统组在年龄性别构成、基础病，及腹腔镜手术的时间、类型或部位、是否存在感染倾向等影响切口愈合的预后因素均衡可比。

为保证两组的可比性，可考虑在拥有2个及2个以上切口的同一个病人身上以单纯随机方法将切口随机分成两组，分别采用粘合剂和传统方法粘合切口。

⑵给出切口感染与美观效果的详细判定标准。

⑶采用单盲法观察实验结果。

⑷采用区组随机方法进行病例分组，两组应同步进行。

⑸详细描述其他治疗是否影响切口愈合效果以及这种影响作用在两组间是否均衡可比。

⑹介绍是否存在不良反应，若无不良反应也应明确陈述。

⑺仅给出P值，未注明所，切口愈合时间应以时间的均数加减标准差或中位数表达、切口疼痛应用发生率表达，并根据实际情况选用合适的统计方法、计算统计量的具体数值。

⑻对粘合剂法进行成本-效益、成本-效果和成本-效用等指标的分析，细介绍该粘合剂的适应症、禁忌证、是否经济安全、易为病人接受等。

实习四预后评价
表 4.3 对照组病人的寿命表
随访时间期
内
死
亡
人
数
期
内
观
察
人
数
期
内
死
亡
概
率
期
内
生
存
概
率
累
积
生
存
概
率
(
i ) (
d
i
(
L
i
(
q
i
(
p
i
(
p
(
) ) ) )
i
+
1
)
)
0 0 2
1 0
.
1
.
1
.
1 2 2
1 0
.
9
5
2
.
9
4
8
.
9
4
8
2 2 1
9 0
.
1
5
3
.
8
9
4
7
.
8
9
5
3 1 1
7 0
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5
8
8
.
9
4
1
2
.
7
6
1
9
4 2 1
6 0
.
1
2
5
.
8
7
5
.
6
6
6
7
5 2 1
4 0
.
1
4
2
.
8
5
7
.
5
7
1
914
6 0 1
2 0
.
1
.
.
5
7
1
4
7 0 1
2 0
.
1
.
.
5
7
1
4
8 4 1
2 0
.
3
3
3
3
.
6
6
6
7
.
3
8
1
9 0 8 0
.
01
.
.
3
8
1
1
0 0 8 0
.
1
.
.
3
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1
1
1 2 8 0
.
2
5
.
7
5
.
2
8
5
7
1 2 6 000
2 .
3
3
3
3.
6
6
6
7
.
1
9
5
1
3 0
4 0
.
1
.
.
1
9
5
1
4 0 4 0
.
1
.
.
1
9
5
1
5 1 4 0
.
2
5
.
7
5
.
1
4
2
9
1
6 0 3 0
.
1
.
.
1
4
2
9
1
7 1 3 0
.
3
3
3
3
.
6
6
6
7
.
9
5
2
1
8 0 2 0
.
1
.
.
9
0 00
5
2
1
9 0 2 0
.
1
.
.
9
5
2
2
0 0 2 0
.
1
.
.
9
5
2
2
1 0
2 0
.
1
.
.
9
5
2
2
2 1 2 0
.
5
.
5
.
4
7
6
2
3 1 1 1
.
.
.
表 4.4 Log-rank检验计算表
随访时间(
i )
期内观察
人数
期内死亡
人数
1
E
（
i
i
i n
m
m
⨯
1
）
E
（
i
i
i n
m
m
⨯
）
实
验
组
（
m
1
）
对
照
组
（
m
）
合
计
（
m
）
实
验
组
（
n
1
）
对
照
组
（
n
）
合
计
（
n
）
0 2
1
2
1
4
2
0 0 0
.
.
1 2
1 2
1
4
2
0 2 2 1
.
1
.
2 2
1 1
9
4
0 2 2 1
.
.
3 2
1 1
7
3
8
0 1 1 0
.
.
4 2
1
1
6
3
7
0 2 2
1
.
.
5 2
1 1
4
3
5
0 2 2 1
.
.
6 2
1
1
2
3
3
3 0 3
1
.
1
.
7 1
8 1
2
3
1 0 1 0
.
.
8 1
7 1
2
2
9
0 4 4 2
.
1
.
9 1
7 8 2
5
0 0 0 0
.
.
1
0 1
7
8
2
5
1 0 1
.
.
1
1 1
6
8 2
4
0 2 2 1
.
.
1
2 1
6
6 2
2
0 2 2 1
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1
3 1
6
4
2
1 0 1
.
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1
4 1
5
4
1
9
0 0 0
.
.
1
5 1
5
4
1
9
0 1 1
.
.
1
6 1
5
3 1
8
1 0 1 0
.
.
1
7 1
4
3 1
7
0 1 1 0
.
.
1
8 1
4
2
1
6
0 0 0
.
.
1
9 1
4
2 1
6
0 0 0 0
.
.
2
0 1
4
2 1
6
0 0 0 0
.
.
2
1 1
4
2 1
6
0 0 0 0
.
.
整理于08年11月30日凌晨2点 10 / 2
2
14 2 16 1 1 2 1.0.23 13 1 14 1 1 2 1.0.合计
9(O 21O 209.99
.168870.9)5.08870.921(1130.20)5.01130.209()
5.0()5.0(22020121
12=--+--=--+--=E E O E E O o χ2107.08870.921
1130.2090011===E O E O RR ，这说明实验组病人死亡风险只是对照组病人的0.21倍，或者
说实验组病人较对照组病人减少死亡风险3.75倍（375%）[%1001%⨯-=RR
RR AR ]。

因此，新药能够改善白血病病人的预后。

实例4 疾病预后分析与评价答案:
答：本文是采用前瞻性队列研究的方法探索早期胃癌的临床特点及影响其预后的因素。

从临床流行病学角度分析本文有以下几个方面优点：
⑴研究对象来源明确，诊断标准也明确，即手术病理证实；具体介绍了病例的年龄、性别、病史与临床表现、肿瘤部位、大小、病理类型（大体解剖分型、组织学分型）等。

⑵研究对象有明确的观察起始点，即早期胃癌。

⑶样本含量较大。

⑷随访时间长达15年。

⑸采用时点生存率评定预后，观察终点为死亡，客观明确，不易误诊或漏诊。

⑹提出内镜检查是改善早期胃癌预后的关键措施对临床实践有较大实用价值。

缺陷:本文研究目的是探讨早期胃癌的临床特点及影响其预后的因素，在方法上存在以下重要缺陷。

⑴没有明确的病例纳入与排除标准，仅在一家医院收集病例。

⑵预后因素除肿瘤部位、病理类型（大体解剖分型、组织学分型）外，未考虑其他重要因素，年龄跨度大，未报告年龄标准差。

⑶未交代明确的观察期（起始与终止日期）,以及随访时间间隔.
⑷以5年为随访期计算，失访率=（161-110[“术后满15年者1例，满10年以上者30例，；满5年以上者79例。

”]）÷161=31.68%，因此失访率高。

而作者未具体说明研究对象的特征。

⑸未采用盲法评定预后。

⑹仅对预后进行点估计，而且采用直接计算生存率误差大，因此，研究结果精度较低。

没计算预后结局概率的95%可信区间及RR 值及其可信区间.
⑺临床结果未明确介绍统计分析的具体方法，有关统计参数缺如。

⑻未用合适的统计学方法对其他预后因素的混杂作用进行校正。

⑼未开展健康相关生命质量评价。

改进:为更好地实现作者的研究目的，确保其研究结论的真实性、可靠性并有临床意义，
建议从以下几个方面加以改进意见。

⑴制订明确的病例纳入与排除标准。

明确告知医院的性质与等级，并尽可能在本地区多
家同类医院中选择病例，以减小集合偏倚。

⑵除肿瘤部位、病理类型（大体解剖分型、组织学分型）外，还应考虑病人的营养状况、
免疫功能、其他治疗措施、是否合并其他疾病等重要预后因素。

⑶明确交代观察的起始与终止日期，以及随访的时间间隔。

⑷详细说明研究对象的失访情况，计算失访率；比较失访病例与最终随访到的病例在人
口学特征、临床特征及重要预后因素等方面有无明显差别，并明确此差别对研究结果的影响程度。

⑸可考虑采用盲法评定预后观察终点，以减小测量偏倚、诊断怀疑偏倚和暴露怀疑偏倚。

同时，可以考虑将胃癌转移率作为中间观察指标(更要用盲法)。

⑹用寿命表法计算生存率及其95%可信区间、计算各预后因素的RR值及其95%CI，并应
用log-rank检验进行显著性检验，绘制生存曲线。

⑺采用多元回归（如COX回归模型）方法对其他预后因素的混杂作用进行调整与校正，
并分析交互作用。

⑻增加健康相关生命质量评价内容。

实习五偏倚的分析与控制
实例1
答：以人群监测资料、医院资料为基础的病例对照研究，新生儿期窒息导致肺炎的OR 值分别为3.72和8.61。

后者高估了新生儿期窒息与肺炎的联系强度，这是由入院率偏倚造成的。

监测资料反映了全县的真实情况，两次研究中对照组的新生儿期窒息暴露比例十分接近，分别为1.2%(25/2086)和1.0%(2/200)。

而医院病例中新生儿期窒息暴露比例8.0%(16/200)明显高于监测病例4.3%(90/2086)。

即曾有新生儿期窒息的肺炎患儿有较高的入院率(即在院内肺炎患者中比例就高)。

这就造成了对新生儿期窒息与肺炎的联系强度的高估。

（本题中回忆偏倚影响不大，因为新生儿到婴幼儿时间不长。

）
实例2
答：前5年与后5年高血压导致脑卒中的RR值分别为2.0、2.5。

这是由失访偏倚造成的。

高血压组、非高血压组失访率分别为10%和20%，这就造成高血压组中失访的脑卒中病人与失访的非脑卒中病人的比例与非高血压组的比例不同，后者失访的脑卒中病人比例高，从而导致RR值增大（高估）。

实例3
答：采用产妇回忆调查X线暴露史的灵敏度=24/37=64.9%，特异度=36/38=94.7%,因此其真实性不够强。

这是回忆偏倚造成，因为产妇回忆调查的漏查率高达35.1%，从而低估了暴露比例。

实例4
问题1
答：病例组母亲孕期使用庆大霉素史真实情况的推算方法：已知灵敏度为90%，特异度为70%，设病例组真正暴露人数为x,未暴露人数为(500-x),则x×90%+(500-x)(1-70%)=330,求得x=300,即病例组真正暴露人数为300人,未暴露人数
整理于08年11月30日凌晨2点11 /
200人；同理求得对照组真正暴露人数为150人,未暴露人数350人。

因此，母亲孕期使用庆大霉素与幼儿先天性聋哑的真实关系如下。

表 4.5 母亲孕期使用庆大霉素与幼儿先天性聋哑关系的病例对照研究
母亲孕期使用庆大霉
素史病
例
对
照
合
计
有3
1
5
4
5
无2
3
5
5
4
5
合计5
5
1
OR=3.50 =2χ90.82
问题2
答：因此，回顾性调查是高估了母亲孕期使用庆大霉素与先天性聋哑的关联程度，即OR值由3.50升高至5.82，高估了66.3%。

这是因为收集病例组母亲孕期使用庆大霉素史的调查方法灵敏度为90%，远大于收集对照组母亲孕期使用庆大霉素史的调查方法灵敏度为60%，从而夸大了病例组母亲孕期使用庆大霉素史的暴露比例，才造成了联系强度的高估。

实例5
问题1
答：饮酒与食管癌存在关联。

该联系可能受其他因素干扰。

问题2
答：饮酒与食管癌表面上的联系可能与吸烟有关。

应按吸烟与否分层后再分析饮酒与食管癌的关系。

问题3
答：吸烟者、不吸烟者中饮酒与食管癌的OR值分别为3.70与10.30，与粗ＯＲ＝6.11相差甚多。

于是怀疑吸烟是混杂因子。

问题4
答：要确定吸烟是混杂因子还必须符合两个条件。

①在不饮酒的人中，吸烟与食管癌有联系，即吸烟必须是食管癌的一个危险因子；②在无食管癌的人（对照中），吸烟与饮酒有联系。

即吸烟与暴露有联系。

问题5
答：根据以上分析，在该研究中吸烟是食管癌的危险因素（OR=4.14），吸烟与饮酒也存在联系（OR=1.85），吸烟又不是饮酒导致食管癌病因链中的中间变量，因此可以确定吸烟是饮酒与食管癌关系研究中的混杂因子。

整理于08年11月30日凌晨2点12 /
整理于08年11月30日凌晨2点 13 / 问题6
答：采用Mantel-Haenszel 法分层分析计算调整OR 值。

表 4.10 病例对照研究分层资料整理表
暴露史第i 层 病例
对照
合计
有 i a i b i n 1 无 i
c
i
d
i n 0 合计
i m 1 i
m 0
i
T
11.655.5450
20
1905269191450138
102526
25765//<=⨯+⨯⨯+⨯==∑∑i i i i i i MH T c b T d a OR 可见，由于吸烟的混杂作用导致高估了对饮酒与食管癌联系强度。

显著性检验（Mantel-Haenszel 法）如下。

∑∑∑-=
)
()]([2
2
i i i a V a E a χ
72.117450
292
12252626078)(11∑∑=⨯+⨯==i i i i T n m a E 94.36)
1450(450158
292328122)1526(52626626044878)1()(2
220101=-⨯⨯⨯+-⨯⨯⨯=-=∑
∑i i i i i i i T T n n m m a V 因此，85.7694
.36)72.11710269()
()]([2
2
2
=-+=-=∑∑∑i
i i a V a E a χ，P<0.001。