去泛素化酶usp33的研究进展
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２ ＵＳＰ３３的生物学功能
２．１ ＵＳＰ３３与 ＳｌｉｔＲｏｂｏ信号通路 Ｓｌｉｔ／Ｒｏｂｏ信号传导首 先被确定为“轴 突 导 向 ”线 索，其 在 防 止 连 合 轴 突 重 新 穿 过 中线和调节感觉轴突伸长和分支中起关键作用 。 ［９－１０］ Ｙｕａ ｓａＫａｗａｄａ等［１１］研究发现 ＵＳＰ３３和 Ｒｏｂｏ１蛋白之间相互作 用，并且沉默 Ｒｏｂｏ１能增强敲低后 ＵＳＰ３３的致癌作用。在乳 腺癌细胞中，ＵＳＰ３３将 Ｓｌｉｔ诱导的 Ｒｏｂｏ１从细胞内室重新分 布到质膜，而不影响 Ｒｏｂｏ１蛋白的总水平；Ｗｅｎ等［１２］研究表 明在肺癌细胞中，ＵＳＰ３３通过阻止 ＵＰＳ降解，与 Ｒｏｂｏ１相互 作用并稳定其蛋白的总水平。同时，ＵＳＰ３３的降低可使 Ｓｌｉｔ 信号传导失活从而抑制肺癌细胞迁移。Ｌｕ等［１３］通过 Ｗｅｓｔ ｅｒｎｂｌｏｔ分析得出，在肺癌细胞中 ＵＳＰ３３过表达可使 Ｓｌｉｔ２和 Ｒｏｂｏ１的表达水平上调。综上研究表明，在不同的 肿 瘤 中 ＵＳＰ３３可能通过不同的机制介导 Ｓｌｉｔ信号传导。 ２．２ ＵＳＰ３３与 ＴＧＦβ信 号 通 路 上 皮 细 胞 －间 质 转 化 （ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）是 指 上 皮 细 胞 通 过 特定程序转化为间质细胞表型的生物学过程，与肿瘤的浸润 转移密 切 相 关。ＥＭＴ发 生 涉 及 众 多 信 号 通 路 及 相 关 基 因［１４］，其中 ＴＧＦβ／Ｓｍａｄ信号通路是 ＥＭＴ中重要的调节因 子［１５］。ＰＰＭ１Ａ可以通过去磷酸化 Ｓｍａｄ终止 ＴＧＦβ信号传 导［１６］。Ｌｕ等［１３］研究显示，ＵＳＰ３３作为 ｍｉＲ３５９１５ｐ的下游 靶点，可以使 ＰＰＭ１Ａ去泛素化。ＵＳＰ３３或 ＰＰＭ１Ａ的异位表 达部分消除 ｍｉＲ３５９１５ｐ对 ＥＭＴ和 ＴＧＦβ活化的影响。研 究表明 ｍｉＲ３５９１５ｐ／ＵＳＰ３３／ＰＰＭ１Ａ通过 ＴＧＦβ信－特 异 性 蛋 白 酶 ３３（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅｓ ３３，ＵＳＰ３３）是 去 泛 素 化 酶 （ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓ，ＤＵＢ） 家族的重要成员，主要通过对底物蛋白的去泛素化阻止蛋白 酶体降解，进而调节细胞内多种生命活动。同时，ＵＳＰ３３在 不同肿瘤中的特异性可为肿瘤的预防、治疗及预后提供新方 向。该文现就 ＵＳＰ３３在信号通路、自噬、中心体扩增、肿瘤 发生、发展中的研究进展进行回顾和综述。 关键词：肿瘤；ＵＳＰ３３；去泛素化酶；文献综述 中图分类号：Ｒ７３０２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－７３９９（２０１９）１０－１２０７－０３ ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０１９．１０．０１６
临床与实验病理学杂志 ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ ２０１９Ｏｃｔ；３５（１０）
·１２０７·
网络出版时间：２０１９－１０－１６１０：３５ 网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０１９１０１６．１０３４．０１６．ｈｔｍｌ
去泛素化酶 ＵＳＰ３３的研究进展
人类基因组编码约 １００种 ＤＵＢ，基于其序列和催化结构 域被分为 ６个亚家族，包括泛素 －特异性蛋白酶（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ＵＳＰ）、泛 素 羧 基 末 端 水 解 酶 （ｕｂｉｑｕｉｔｉｎＣ ｔｅｒｍｉｎａｌｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ，ＵＣＨ）、ＭＪＤ、ＯＴＵ、ＭＩＮＤＹ以及 ＪＡＭＭ，前 ５个 ＤＵＢ家 族 是 半 胱 氨 酸 肽 酶，而 ＪＡＭＭ 是 锌 金 属 肽 酶［５－６］。ＤＵＢ的活性可影响细胞稳态、蛋白质稳定性和多种 信号传导。同 时，ＤＵＢ的 功 能 障 碍 或 放 松 管 制 能 导 致 一 系 列疾病，甚至是恶性转化［７］。因催化底物不同，ＤＵＢ对影响 肿瘤发展的蛋白质具有不同的调节作用，因而被认为是肿瘤 激活因子或肿瘤抑制因子。ＤＵＢ中的 ＵＳＰ３３属于 ＵＳＰ家族
接受日期：２０１９－０６－０８ 基金项目：黑 龙 江 省 省 属 高 等 学 校 基 本 科 研 项 目 （２０１８ＫＹＹＷＦ
０１３５） 作者单位：１ 牡丹江医学院附属红旗医院病理诊断中心，牡丹江
１５７０１１ ２黑龙江省肿瘤疾病防治重点实验室，牡丹江 １５７０１１ 作者简介：潘新宇，女，硕士研究生。Ｅｍａｉｌ：ｋｙｐａｎｘｉｎｙｕ＠１６３．ｃｏｍ 于建渤，男，硕士生导师，通讯作者。Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｎｂｏｙｕ２００１ ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ
泛 素 －蛋 白 酶 体 系 统 （ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍ， ＵＰＳ）是调控蛋白 质 降 解 的 主 要 途 径，也 是 调 节 哺 乳 动 物 细 胞进程的关键机制［１］。泛素分子在 ＡＴＰ的参与下通过泛素 激活酶（Ｅ１）、泛素结合酶（Ｅ２）和泛素连接酶（Ｅ３）的酶促级 联反应，与靶蛋白的赖氨酸残基结合进行蛋白酶体降解，而 去泛素化 酶 （ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓ，ＤＵＢ）因 其 与 底 物 的 机制不同和相互作用模式，可通过切割泛素链或从修饰的底 物中去除泛素 来 调 节 泛 素 信 号 传 导，从 而 逆 转 靶 蛋 白 的 降 解 。 ［２－４］
成员，在多种信号转导、自噬、神经元、中心体扩增以及肿瘤 发生、发展中具有重要作用。本文旨对近年 ＵＳＰ３３在国内 外的最新研究进展进行综述。
１ ＵＳＰ３３基因
ＵＳＰ３３／ＶＤＵ１最初被认为是希佩尔·林道综合征（ＶＨＬ 综合征）肿瘤抑制因子蛋白相互作用的 ＤＵＢ［８］，在脂肪、脑、 甲状腺等其他 ２４种组织中普遍表达，其还通过去泛素化 ２ 型碘甲状腺原氨酸脱碘酶来调节甲状腺激素的活化。人类 ＵＳＰ３３基因定位于 １ｐ３１１，由 ２７个外显子组成，位于 １号染 色体上，可编码两种蛋白亚型：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型含有 ９４２ 个氨基酸，Ⅱ型含有 ９１１个氨基酸，估测相对分子质量分别 为 １０７×１０５ 和 １０３×１０５。ＵＳＰ３３主要定位于细胞质中， 可影响多种蛋 白 质 的 去 泛 素 化，从 而 调 控 细 胞 内 的 生 物 进 程。
２．１ ＵＳＰ３３与 ＳｌｉｔＲｏｂｏ信号通路 Ｓｌｉｔ／Ｒｏｂｏ信号传导首 先被确定为“轴 突 导 向 ”线 索，其 在 防 止 连 合 轴 突 重 新 穿 过 中线和调节感觉轴突伸长和分支中起关键作用 。 ［９－１０］ Ｙｕａ ｓａＫａｗａｄａ等［１１］研究发现 ＵＳＰ３３和 Ｒｏｂｏ１蛋白之间相互作 用，并且沉默 Ｒｏｂｏ１能增强敲低后 ＵＳＰ３３的致癌作用。在乳 腺癌细胞中，ＵＳＰ３３将 Ｓｌｉｔ诱导的 Ｒｏｂｏ１从细胞内室重新分 布到质膜，而不影响 Ｒｏｂｏ１蛋白的总水平；Ｗｅｎ等［１２］研究表 明在肺癌细胞中，ＵＳＰ３３通过阻止 ＵＰＳ降解，与 Ｒｏｂｏ１相互 作用并稳定其蛋白的总水平。同时，ＵＳＰ３３的降低可使 Ｓｌｉｔ 信号传导失活从而抑制肺癌细胞迁移。Ｌｕ等［１３］通过 Ｗｅｓｔ ｅｒｎｂｌｏｔ分析得出，在肺癌细胞中 ＵＳＰ３３过表达可使 Ｓｌｉｔ２和 Ｒｏｂｏ１的表达水平上调。综上研究表明，在不同的 肿 瘤 中 ＵＳＰ３３可能通过不同的机制介导 Ｓｌｉｔ信号传导。 ２．２ ＵＳＰ３３与 ＴＧＦβ信 号 通 路 上 皮 细 胞 －间 质 转 化 （ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）是 指 上 皮 细 胞 通 过 特定程序转化为间质细胞表型的生物学过程，与肿瘤的浸润 转移密 切 相 关。ＥＭＴ发 生 涉 及 众 多 信 号 通 路 及 相 关 基 因［１４］，其中 ＴＧＦβ／Ｓｍａｄ信号通路是 ＥＭＴ中重要的调节因 子［１５］。ＰＰＭ１Ａ可以通过去磷酸化 Ｓｍａｄ终止 ＴＧＦβ信号传 导［１６］。Ｌｕ等［１３］研究显示，ＵＳＰ３３作为 ｍｉＲ３５９１５ｐ的下游 靶点，可以使 ＰＰＭ１Ａ去泛素化。ＵＳＰ３３或 ＰＰＭ１Ａ的异位表 达部分消除 ｍｉＲ３５９１５ｐ对 ＥＭＴ和 ＴＧＦβ活化的影响。研 究表明 ｍｉＲ３５９１５ｐ／ＵＳＰ３３／ＰＰＭ１Ａ通过 ＴＧＦβ信－特 异 性 蛋 白 酶 ３３（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅｓ ３３，ＵＳＰ３３）是 去 泛 素 化 酶 （ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓ，ＤＵＢ） 家族的重要成员，主要通过对底物蛋白的去泛素化阻止蛋白 酶体降解，进而调节细胞内多种生命活动。同时，ＵＳＰ３３在 不同肿瘤中的特异性可为肿瘤的预防、治疗及预后提供新方 向。该文现就 ＵＳＰ３３在信号通路、自噬、中心体扩增、肿瘤 发生、发展中的研究进展进行回顾和综述。 关键词：肿瘤；ＵＳＰ３３；去泛素化酶；文献综述 中图分类号：Ｒ７３０２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－７３９９（２０１９）１０－１２０７－０３ ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０１９．１０．０１６
临床与实验病理学杂志 ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ ２０１９Ｏｃｔ；３５（１０）
·１２０７·
网络出版时间：２０１９－１０－１６１０：３５ 网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０１９１０１６．１０３４．０１６．ｈｔｍｌ
去泛素化酶 ＵＳＰ３３的研究进展
人类基因组编码约 １００种 ＤＵＢ，基于其序列和催化结构 域被分为 ６个亚家族，包括泛素 －特异性蛋白酶（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ＵＳＰ）、泛 素 羧 基 末 端 水 解 酶 （ｕｂｉｑｕｉｔｉｎＣ ｔｅｒｍｉｎａｌｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ，ＵＣＨ）、ＭＪＤ、ＯＴＵ、ＭＩＮＤＹ以及 ＪＡＭＭ，前 ５个 ＤＵＢ家 族 是 半 胱 氨 酸 肽 酶，而 ＪＡＭＭ 是 锌 金 属 肽 酶［５－６］。ＤＵＢ的活性可影响细胞稳态、蛋白质稳定性和多种 信号传导。同 时，ＤＵＢ的 功 能 障 碍 或 放 松 管 制 能 导 致 一 系 列疾病，甚至是恶性转化［７］。因催化底物不同，ＤＵＢ对影响 肿瘤发展的蛋白质具有不同的调节作用，因而被认为是肿瘤 激活因子或肿瘤抑制因子。ＤＵＢ中的 ＵＳＰ３３属于 ＵＳＰ家族
接受日期：２０１９－０６－０８ 基金项目：黑 龙 江 省 省 属 高 等 学 校 基 本 科 研 项 目 （２０１８ＫＹＹＷＦ
０１３５） 作者单位：１ 牡丹江医学院附属红旗医院病理诊断中心，牡丹江
１５７０１１ ２黑龙江省肿瘤疾病防治重点实验室，牡丹江 １５７０１１ 作者简介：潘新宇，女，硕士研究生。Ｅｍａｉｌ：ｋｙｐａｎｘｉｎｙｕ＠１６３．ｃｏｍ 于建渤，男，硕士生导师，通讯作者。Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｎｂｏｙｕ２００１ ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ
泛 素 －蛋 白 酶 体 系 统 （ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍ， ＵＰＳ）是调控蛋白 质 降 解 的 主 要 途 径，也 是 调 节 哺 乳 动 物 细 胞进程的关键机制［１］。泛素分子在 ＡＴＰ的参与下通过泛素 激活酶（Ｅ１）、泛素结合酶（Ｅ２）和泛素连接酶（Ｅ３）的酶促级 联反应，与靶蛋白的赖氨酸残基结合进行蛋白酶体降解，而 去泛素化 酶 （ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓ，ＤＵＢ）因 其 与 底 物 的 机制不同和相互作用模式，可通过切割泛素链或从修饰的底 物中去除泛素 来 调 节 泛 素 信 号 传 导，从 而 逆 转 靶 蛋 白 的 降 解 。 ［２－４］
成员，在多种信号转导、自噬、神经元、中心体扩增以及肿瘤 发生、发展中具有重要作用。本文旨对近年 ＵＳＰ３３在国内 外的最新研究进展进行综述。
１ ＵＳＰ３３基因
ＵＳＰ３３／ＶＤＵ１最初被认为是希佩尔·林道综合征（ＶＨＬ 综合征）肿瘤抑制因子蛋白相互作用的 ＤＵＢ［８］，在脂肪、脑、 甲状腺等其他 ２４种组织中普遍表达，其还通过去泛素化 ２ 型碘甲状腺原氨酸脱碘酶来调节甲状腺激素的活化。人类 ＵＳＰ３３基因定位于 １ｐ３１１，由 ２７个外显子组成，位于 １号染 色体上，可编码两种蛋白亚型：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型含有 ９４２ 个氨基酸，Ⅱ型含有 ９１１个氨基酸，估测相对分子质量分别 为 １０７×１０５ 和 １０３×１０５。ＵＳＰ３３主要定位于细胞质中， 可影响多种蛋 白 质 的 去 泛 素 化，从 而 调 控 细 胞 内 的 生 物 进 程。