药理学PPT课件 抗心律失常药

Outside
4 Na+
Na+
inside
K+,ClChannel currents
K+
Ca2+
Pump Exchanger
影响0期去极化因素
膜反应性：指膜电位水平与0相除极速度和幅度的 关系，是决定传导速度的重要因素
- 静息膜电位愈负，传导愈快 药物影响：有些药物与钠通道结合，使通道失活，
0相除极速度减慢、幅度减小，传导减慢。 - 如Ⅰ类抗心律失常药，药物解离后通道复活，药物
改变传导性 - 增加膜反应性：加快传导，取消单向传导阻滞，
终止折返激动（Ib类） - 降低膜反应性：单向传导阻滞变为双向传导阻滞，
终止折返激动 （Ia类） - 减慢房室结传导，消除房室结折返所致的室上性
心动过速（ Ⅱ 、Ⅳ 类）
第四节 常用抗心律失常药
抗心律失常药的分类
Ⅰ 类—Na+ 通道阻滞药： Ⅰa类 : 适度阻滞Na+通道，奎尼丁 Ⅰb类 : 轻度阻滞Na+通道，利多卡因 Ⅰc类 : 明显阻滞Na+通道，普罗帕酮
1
+20
2
0
-20 0
3
-40
ARP
-60
ERP
-80
RRP
绝对不应期(ARP)：0相— -55mV，复极化初始阶段， 心肌细胞对任何刺激都不 引起反应
有效不应期(ERP)： 0相— -60mV,膜电位复极至-60mV 时，强刺激可使膜局部去 极化，但不能传播为全面 去极化的AP。
相对不应期(RRP)：过了有 效不应期（-60mv — -80 mV)，强刺激可产生动作电 位。此期内，期前激动所 引起的收缩称过早搏动。
K+
Ca2+
Pump Exchanger
舒张期自动除极：自发除极, 没有外来刺激，电位逐 渐上升，达到阈电位—除极
- 快反应自律细胞：如蒲氏纤维、心房传导组织、房 室束等自动除极是因为起博电流If，Na+内流超过K+ 外流，膜电位↑→自动除极
- 慢反应自律细胞：窦房结、房室结（结区除外）自 动除极是因为If和钙通道开放，Ca2+内流加速，膜 电位逐渐↑→自动除极
Ca2+
Pump Exchanger
4相（4期）静息期，由Na+-k+ 泵使心肌恢复到极化状态，
非自律细胞维持在静息水平；自律细胞则发生舒张期自动 除极
+30mv 0mV
12
0 100ms 3
-90mV
Na+ Ca2+
Outside
4 Na+
Na+
inside
K+,ClChannel currents
抗心律失常药
(Antiarrhythmic drugs )
正常心律：窦性心律 频率：60~100次/分 规则：每2个心动周期间隔时间均相等 心律失常： 过快、过慢或不规则
心律失常--心脏频率/节律异常
快速型：>100次/分 心房纤颤、心房扑 动、房性心动过速、室性心动过速、早 搏（室性期前收缩）等
0 100ms 3
-90mV
Na+ Ca2+
Outside
4 Na+
Na+
inside
K+,ClChannel currents
K+
Ca2+
Pump Exchanger
3相（3期）快速复极末期，由k+ （ Ikr、 Iks、 Ikur、Ik1）外流
所致。膜电位复极到静息电位水平。历时100-150ms
（一）、兴奋性（excitability）
概念：是指心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力。 包括静息电位去极化到阈电位水平以及有关离子通 道的激活两个环节
影响因素：静息膜电位的大小及阈电位水平 - 静息膜电位绝对值减小，阈电位水平下降均能提高
心肌兴奋性。其中阈电位水平是最重要的 - 药物影响
不应期（refractory period）与兴奋性
快反应细胞
慢反应细胞
心房肌、心室肌、蒲氏纤维 窦房结、房室结
膜电位 大（-80~ -95 mV）
阈电位 -60~-75mV
传导 快 (0.4~4.0 m/s)
0相 快Na+内流 除极快
1相
K+瞬时外流
2相
Ca2+内流 、 K+ 外流
3相
K+外流
4相 Na+内流 K+外流
小（ -50~ -70 mV） -40~-60mV 慢 (0.02~0.05 m/s) 慢Ca2+内流 除极慢 无 无 K+外流
早后除极（EAD)
发生在完全复极之前的2相或3相中； 主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引
起 最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快,振幅
小
迟后除极（DAD)
发生在完全复极的4相中（舒张早期）； 细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致；强心苷
中毒、心肌缺血、细胞外高钙等易引起 最大舒张电位水平较低（负值大), 除极振幅较大
后除极：一个动作电位中继0相除极后发生的除极。 特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈震 荡性波动，引起触发活动
触发活动：由后除极所导致的异常冲动的发放， 由前一个冲动所触发
根据后除极发生时间的不同分为 - 早后除极（early afterdepolarization, EAD） - 迟后除极（delayed afterdepolarization, DAD）
心
心房肌细胞
肌 细 胞
按电生
快反应 细胞
心室肌细胞 房室束细胞 浦肯野细胞
快反应非自律细胞 快反应自律细胞
理特性
慢反应 窦房结细胞
细胞
房室结细胞
慢反应自律细胞
二、心肌细胞膜电位
（一）、静息电位 （resting membrane
potential ，RMP） 细胞在静息时，膜电位呈 外正内负的极化状态，所测得的电位差为静息 膜电位。
适当延长ERP是抗心律失常药作用的重要机制之 一
（二）、自律性（automaticity）
概念：是指细胞在没有外界刺激的条件下自动 地产生节律性兴奋的特性
4相自动除极速率决定自律性 窦房结---70~80次/min；房室交界---40~60次/min；
心室传导系统---15~40次/min。
Ⅱ 类—β 受体阻断药，普萘洛尔 Ⅲ 类—延长动作电位时程药，胺碘酮 Ⅳ 类—钙拮抗药，维拉帕米
I类---钠通道阻滞药
(Sodium channel blocking drugs)
APD
SNP
超常期(SNP)：AP结束即刻 的一段时程，阈下刺激也 可产生AP。表明心肌的兴 奋性高于正常。
ERP和APD的关系
APD延长，ERP延长；但ERP延长的程度大于 APD；即ERP /APD ↑------- ERP绝对延长
APD缩短，ERP缩短，但ERP缩短的程度小于 APD；即ERP /APD ↑ ------- ERP相对延长
（一）降低自律性
降低自律组织异常自 发冲动的四种方式
（二）减少后除极及触发活动
减少早后除极
- 促进或加速复极— 缩短ERP - 抑制早后除极内向离子流-- Ca2+内流 - 提高阈电位水平 - 增加最大舒张电位
减少迟后除极
- 减少细胞长ERP（绝对或相对延长ERP） - 邻近细胞ERP趋向均一
缓慢型：<60次/分 窦性心动过缓、完全 性或不完全性房室传导阻滞—治疗药物 有阿托品、异丙肾上腺素
主要内容
心脏的电生理学基础 心律失常发生机制 抗心律失常药的作用机制 常用抗心律失常药
第一节 心脏的电生理学基础
一、心肌细胞的分类
按生理 功能分
工作细胞：心房肌、心室肌细胞
特殊传导系统：窦房结、房间束与结间束、 房室交界、房室束和浦肯耶纤维细胞
（三）折返（reentry）形成
概念：指一次冲动下传后，又可顺着另一环形 通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引 发快速型心律失常的重要机制之一
单次折返→期前收缩（早搏）；连续折返→心 动过速，扑动或颤动
病理机制：存在环行通路（解剖性、功能性）
环形通路
解剖性
- 窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉 构成环路。可形成心房颤动（Af） 及心房扑动（AF）；
Na+内流 K+外流 、Ca 2+内流
心肌细胞动作电位与心电图
P波： 心房去极化。 P-R间期：兴奋由心房传至心室的时间 QRS波(0-1相）：左右心室去极化过程。 S-T段（2相）：心室处于完全兴奋状态。 T波（3相）：心室复极化过程。 Q-T间期(APD)：心室兴奋到完全复极至RP的时间
三、心肌细胞的电生理特性
与通道从结合到解离这段时间设为τ，τ的长短不等， 最长的为Ⅰc类，最短的为Ⅰb类
1相（1期）快速复极初期，复极的机制是钠通道的失活和
Ito的激活，K+短暂外流、Cl-内流，膜电位迅速恢复到010mV左右。历时10ms
+30mv 0mV
12
0 100ms 3
-90mV
Na+ Ca2+
Outside
动作电位时程（action potential duration, APD)：从
0期去极化到3期复极化完毕的这段时间,心室肌为200-300ms
+30mv 0mV
12
0 100ms 3
-90mV
Na+ Ca2+
Outside
4 Na+
Na+
inside
K+,ClChannel currents
K+
- 房室结附近有异常的侧支返回心房如预激综合征 - 心室壁浦肯野纤维末稍穿入心内膜，再伸向外膜发出
二侧支形成三角形，若其中一支发生传导阻滞，可形 成三角形结构的环形折返
功能性:
- 心肌缺血致传导阻滞使相邻心肌ERP长短不一
折返形 成机制
折返产生条件：
存在环形通路 回路中各部位的不应期不一致 回路中有传导减慢的部位
（三）、传导性（conductivity）
传导性由0期去极化速度和幅度决定 (膜反应性决定其传导性)
抑制钠内流或钙内流都可抑制传导。
V/s
正
常
奎
300
尼
丁
-100
-75
-50 mV
第二节 心律失常的发生机制
冲动形成异常
- 自律性升高（窦性、异位心率） - 后除极和触发活动
冲动传导异常
- 传导障碍：减慢、阻滞 - 折返形成
2
1
单向 阻滞
2
1
正常冲动传导
单向阻滞和折返
单向阻滞的
消除（利多
卡因、苯妥
2
1因钠）
2
双向阻滞 （奎尼丁） 1
心律失常的治疗
药物治疗 电学治疗 - 电复律 - 导管射频消融术 - 埋植心复律除颤器 基因治疗
第三节 抗心律失常药的作用机制
降低自律性 减少后除极及触发活动 消除折返 - 延长不应期 - 改变传导性
Na+/Ca2+ exchanger
Ca2+
静息电位产生机制
（二）、动作电位 （Action Potential, AP） 心肌细
胞兴奋引起膜去极和复极过程
1、快反应动作电位---心室肌、心房肌和普肯耶细胞
+30mv 0mV
12
0 100ms 3
-90mV
Na+ Ca2+
Outside
inside
K+,ClChannel currents
4 Na+
Na+
K+ Ca2+
Pum Exchanger p
0相（0期）快速除极，钠通道开放，大量Na+内流，使膜
电位由负转正，达+30mv,最大上升速率（Vmax)表示兴 奋传导速度，历时1-2ms
+30mv 0mV
12
0 100ms 3
-90mV
Na+ Ca2+
1 ICa 2
INa-Ca
ITo 0 Ito1Ito2
IKr
IKs IK1 3
INa
IK1 4
浦肯野细胞动作电位时程中的主要参与电流
2、慢反应动作电位---窦房结、房室结
SA 结细胞膜电位 (mV)
0
0期 3期
-50mv
200 msec
L型Ca2+ 通道
K+ 通道 4期
If 和 T型Ca2+ 通道
- 心室、心房肌约为-80~-90mV - 窦房结细胞 -50~-60mV
+++++++
- 普肯耶细胞 -90~-95mV
--------
Na+
K+
+
Na Na +
2 K+ Na+/K+ ATPase
Na+
Cl-
3 Na+
KK++K+K+
K+
Na+Cl-
A- A- A-
3 Na+
Cl- ACl-
1Ca2+
4 Na+
Na+
inside
K+,ClChannel currents
K+
Ca2+
Pump Exchanger
2相（2期）平台期，缓慢复极期，形成的机制是内向电流
（Ca2+及少量Na+）与外向电流（k+ ，延迟整流Ik）平衡 的结果。膜电位呈等电位状态。历时100-150ms
+30mv 0mV
12
分子机制-基因缺陷 离子靶点假说
（一）自律性升高
正常自律机制改变 - 钙内流↑、儿茶酚胺释放、激动β受体和心肌缺血
等---自律性↑ - CCB、β-blocker，迷走神经兴奋---自律性↓ 异常自律机制形成 - 如工作肌细胞在缺血、缺氧条件下也会出现自律
性。
（二）后除极和触发活动（triggered activity）