乳腺癌内分泌治疗原则
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来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，来曲唑的活性比第一代（AG）强150-250倍，选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能。临床使用对肾上腺皮质类固醇物质分泌无抑制作用。具有耐受性好，药理作用强的特点。来曲唑的用法：每次2.5mg、口服、每日一次。
另外，还需要注意： 1、正在接受LH-RH（促黄体生成素释放激素）激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。 2、 辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。
3、因子宫疾病切除了子宫的患者，虽无月经表现，但卵巢功能可以是正常的，是否真正绝经务必进行卵巢功能检测后才能判断。 4、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑有效地卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次监测 FSH/或雌二醇水平已确认患者处于绝经后状态。
适应症：可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。使用方法：推荐剂量为每月给药一次，一次250毫克，臀部缓慢肌注。
六、孕激素类 孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小。
七、芳香化酶抑制剂 （1）作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少进而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。
芳香化酶抑制剂分为三代：第一代 氨鲁米特（AG）第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 又名兰他隆，已不用第三代 来曲唑Letrozole（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑Anostraxole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦Exemestane（甾体类） 尤尼坦 可怡
治疗方案 例数 CR+PR TTP CBR
来曲唑 453 30% 9.4月 49%TAM 454 20% 6.0月 38%
此外，就1年及2年生存率,来曲唑优于TAM（P≤0.02），5年的资料显示：一直服用来曲唑患者,生存且肿瘤未进展人数几乎是服用TAM的两倍（P＝0.011）。 服用来曲唑更容易保持治疗前的功能状况。（KPS≮20）的中位时间为4.6年，服用TAM则为3.5年。
1、 作用机理： 下丘脑分泌促黄体生成激素释放激素（LHRH）调控垂体分泌促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），两者合称促性腺激素。LH能促使男性睾丸合成和分泌雄性素；LH和FSH的双重作用可促进女性卵巢合成和分泌雌激素 。
戈舍瑞林及亮丙瑞林是人工合成的促黄体生成素释放素，故称LHRH类似物（LHRHa ）。它们对垂体具有双相作用，开始时促进分泌，从而血浆中LH、FSH和性激素升高。久之，可导致垂体中LHRH受体减少，相当于阻止垂体的LH分泌，从而在男性阻断雄激素的合成和分泌，达到与睾丸切除相当的效果；在女性则阻断雌激素的合成与分泌，从而达到相当卵巢切除的效果，因此，称为药物去势。
激素在乳腺癌的发生过程中有十分重要的作用。雌酮及雌二醇对乳腺癌的发病有直接的关系，雌三醇及孕酮被认为有保护作用，催乳素在乳癌发展过程中有促进作用。
2.雌激素受体（ER） 雌激素通过相应的受体介导对靶细胞进行作用，某些乳腺癌细胞的生长仍受雌激素的调节，这些细胞称激素依赖内分泌的治疗都是从判断月经状态开始。无论是从2008年直到2016年的NCCN乳腺指南,还是中国版的乳腺癌诊治指南和规范,关于绝经的定义和判断标准始终如一:
1、双侧卵巢切除术后；2、年龄60岁以上；3、年龄＜60岁，没有接受化疗和三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗，停经1年以上，同时血FSH（卵泡刺激素）及E2水平符合绝经后的范围； 4、年龄＜60岁，正在服用三苯氧胺、托瑞米芬的停经患者，血FSH（卵泡刺激素）及E2水平符合绝经后的范围；
的治疗将在治疗10年后显示出生存的改善，乳腺癌特异死亡风险降低了25%，总死亡风险降低了16%，TAM的不良反应并无明显增加。因此，新的乳腺癌指南认为 ，特定人群，TAM可以延长到10年。
EBCTCG（早期乳腺癌协作研究组）1998年发表了55组共37000例随机试验分析结果： (1)ER阳性乳腺癌术后口服TAM 5年，5年复发率减少47%，死亡率减少26%。
三、抗雌激素药 此类药物包括三苯氧胺（Tamoxifen，TAM他莫昔芬）；托瑞米芬（Toremifen，Tor，法乐通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前认为后面几种新药均不优于三苯氧胺。
他莫昔芬作用机理：与患者体内的雌二醇竞争乳腺癌细胞的雌激素受体，起到“第三者插足”的作用，TAM-ER复合物可进入细胞核内，抑制肿瘤细胞生长。
（3）对腋结阴性，受体阳性患者TAM 治疗5年可使10年生存率提高5.6%，10年复发率降低14.9%。（4）对腋结阳性、受体阳性的患者TAM治疗5年，可使10年生存率提高10.9%，10年复发率降低15.2%。另一研究发现TAM可使对侧乳腺癌发生危险降低47%。
五、雌激素受体毁灭剂 氟维司群作用机理：为竞争性的雌激素受体拮抗剂,其亲和力与雌二醇相似,可以阻断雌激素的营养作用,而本身没有任何部分机动作用,其作用机制与下调雌激素受体蛋白有关。
八、药物去势 卵巢切除（称去势）对绝经期前，激素受体阳性的高危及复发病例能提高生存率，但手术对患者心理和生理有较明显的影响，而选择药物去势影响较小，且是可逆的。 常用的药物有戈舍瑞林（Goserelin诺雷德：Zoladex）3.6mg H q4w及亮丙瑞林（抑那通Enatone）3.75mg H q4w。
二、乳腺癌的综合治疗原则 Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌一般先行手术治疗，术后根据病人的①月经状况②肿瘤大小③淋巴结转移数目④受体情况⑤HER-2情况等。决定是否作辅助治疗。
Ⅲ期乳腺癌及炎性乳腺癌先作术前化疗，以后做根治性手术或乳腺单纯切除加腋结清扫术、术后化疗、放疗以及根据受体情况作内分泌治疗。 Ⅳ期乳腺癌以化疗和内分泌治疗为主，必要时行姑息性手术或放疗。
总结：来曲唑不仅作为二线治疗要优于甲地孕酮与氨鲁米特，而且作为一线治疗和术前给药也优于三苯氧胺。
（5）阿那曲唑与TAM的比较： ATAC试验比较单用阿那曲唑，单用TAM与同两药合用三种方案在乳腺癌术后辅助治疗的结果。共9366例绝经后受体阳性或不明患者入组，33个月随访结果显示阿那曲唑较TAM在预防复发转移中有明显的优势（P=0.0129）。同时对侧乳腺癌的发生率也明显降低（P＝0.0068）。
乳腺癌内分泌治疗原则
在乳腺癌的治疗中，内分泌治疗是大家关注的热点之一，肿瘤科医生的任务是进行包括内分泌治疗在内的规范化的治疗，使更多的乳腺癌患者治愈，并使某些复发的患者改善生活质量，长期带瘤生存。
一、乳腺癌与激素及受体的关系
1.乳腺属于性器官，受多种内分泌激素的作用，如雌激素、孕激素、催乳素、生长激素、皮质激素等。激素作用于相应的受体调节乳腺的生长、发育、泌乳等功能。
TAM是抗雌激素药，但是也具有一些雌激素样作用。因而可以产生两方面的副作用：主要类似更年期的症状，也可发生雌激素样表现如白带增多，子宫内膜增厚，甚至子宫内膜癌等。所以每半年至1年行1次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度。
TAM剂量为10mg/次，2次/日，口服。剂量增加并不提高OS（总生存期）及DFS（无病生存期），相反增加毒性。TAM最佳治疗期为5年。 ATLAS及ATTOM研究对比了TAM给药5年和给药10年的结果，发现长期
(2）辅助化疗后应用5年TAM与单化疗或单TAM相比可进一步降低复发率与死亡率。其中50岁以下组化疗＋TAM组与单化疗相比复发和死亡危险分别减少40%和39%，与单TAM相比复发与死亡危险分别减少25%和21%。其中50岁以上组化疗后加TAM与单化疗相比复发和死亡危险分别减少54%和49%。与单TAM相比复发与死亡危险分别减少19%和11%。
内分泌治疗的适应征： 美国国立癌症研究所和Gallen乳癌国际会议（2001）均建议对ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者，不论其年龄、月经状况、肿瘤大小和区域淋巴结是否转移，术后都应该接受辅助性内分泌治疗。但对于年龄小于35岁，肿瘤直径小于1cm且分化好，腋结阴性的乳腺癌患者可以不用辅助内分泌治疗。
第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和（或）PR阿阳性患者推荐。
（3）芳香化酶抑制剂与孕激素的比较：多中心随机临床试验表明芳香化酶抑制剂对MBC疗效优于甲地孕酮。
(4)来曲唑与TAM的比较： P025多中心临床试验，比较来曲唑与TAM作为一线药物治疗绝经后乳腺癌，结果来曲唑明显优于TAM。
6、 P53基因： 正常的P53基因称野生型基因，是一种抑癌基因，半寿期6-20分，较难检测到。能检测到的是变异型基因，具致癌作用，半寿期1-7小时。乳腺癌标本的P53阳性说明P53已发生质变，是不利因素。
7、 PS2基因蛋白： 与ER、PR存在密切正相关，PS2阳性显示肿瘤存在雌激素调节系统，有利于内分泌治疗。
3、 孕激素受体PRPR是雌激素及其受体结合生成的产物，PR阳性说明ER有活力。
5、 HER-2（旧称CerbB-Ⅱ） 这是一种原癌基因，是表皮生长因子家族中的一个成员。HER-2阳性（过度表达，指免疫组化法测定的“++”中的半数及“+++”的全部），提示乳腺癌细胞易于增殖，对于TAM，MTX耐药，而对ADM、PTX敏感。
内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退，这就是乳腺癌内分泌治疗的理论根据。
1974年美国Bethede国际会议报告1） 事先未测受体 内分泌治疗有效率30%2） ER阳性 内分泌治疗有效率55-60%3） ER阴性 内分泌治疗有效率5-8% 说明内分泌治疗疗效与ER密切相关。
孕激素有以下特点：（1） 主要用于复发及转移性乳腺癌的解救治疗，对TAM失败时改用孕激素仍有效。对软组织和骨转移效果较好。受体阳性时OR（客观缓解率）为50%，受体阴性时OR为20-30%（即受体阴性者也可试用）。（2）与化疗合用可提高疗效，减轻不良反应。（3）可增进食欲，改善全身情况，改善恶病质。（4）副作用：肥胖（20-50%），血压升高（20-50%）。阴道流血，水钠潴留，柯兴氏证，血栓性疾病、心衰等。
（6）来曲唑与阿那曲唑的比较： Carston比较来曲唑与阿那曲唑治疗TAM失败的绝经妇女MBC，713例患者入组。来曲唑的CR+PR（OR客观缓解）、CBR（疾病缓解率）均高于阿那曲唑，但TTF、TTP和总生存率并无差异。
应该注意：芳香化酶抑制剂不适用于绝经前病人（如要用于绝经前病人也有办法，下述），因为绝经前病人的卵巢会分泌雌激素，芳香化酶抑制剂只能阻断卵巢外肾上腺等分泌的雄激素合成雌激素，而对雌激素本身并无作用。对绝经前激素受体阳性的病人用TAM、LHRH类似物是合适的 。
8、 nm23基因 为癌转移抑制基因，nm23阳性是有利因素。9、 CD44V6 为变异型细胞粘合分子，CD44V6阳性是不利因素。
10、PCNA 为增殖细胞核抗原，PCNA可能是不良因素。 总之ER、PR、PS2、nm23阳性是有利因素。HER-2，P53、CD44V6阳性是不利因素。
另外，还需要注意： 1、正在接受LH-RH（促黄体生成素释放激素）激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。 2、 辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。
3、因子宫疾病切除了子宫的患者，虽无月经表现，但卵巢功能可以是正常的，是否真正绝经务必进行卵巢功能检测后才能判断。 4、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑有效地卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次监测 FSH/或雌二醇水平已确认患者处于绝经后状态。
适应症：可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。使用方法：推荐剂量为每月给药一次，一次250毫克，臀部缓慢肌注。
六、孕激素类 孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小。
七、芳香化酶抑制剂 （1）作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少进而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。
芳香化酶抑制剂分为三代：第一代 氨鲁米特（AG）第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 又名兰他隆，已不用第三代 来曲唑Letrozole（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑Anostraxole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦Exemestane（甾体类） 尤尼坦 可怡
治疗方案 例数 CR+PR TTP CBR
来曲唑 453 30% 9.4月 49%TAM 454 20% 6.0月 38%
此外，就1年及2年生存率,来曲唑优于TAM（P≤0.02），5年的资料显示：一直服用来曲唑患者,生存且肿瘤未进展人数几乎是服用TAM的两倍（P＝0.011）。 服用来曲唑更容易保持治疗前的功能状况。（KPS≮20）的中位时间为4.6年，服用TAM则为3.5年。
1、 作用机理： 下丘脑分泌促黄体生成激素释放激素（LHRH）调控垂体分泌促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），两者合称促性腺激素。LH能促使男性睾丸合成和分泌雄性素；LH和FSH的双重作用可促进女性卵巢合成和分泌雌激素 。
戈舍瑞林及亮丙瑞林是人工合成的促黄体生成素释放素，故称LHRH类似物（LHRHa ）。它们对垂体具有双相作用，开始时促进分泌，从而血浆中LH、FSH和性激素升高。久之，可导致垂体中LHRH受体减少，相当于阻止垂体的LH分泌，从而在男性阻断雄激素的合成和分泌，达到与睾丸切除相当的效果；在女性则阻断雌激素的合成与分泌，从而达到相当卵巢切除的效果，因此，称为药物去势。
激素在乳腺癌的发生过程中有十分重要的作用。雌酮及雌二醇对乳腺癌的发病有直接的关系，雌三醇及孕酮被认为有保护作用，催乳素在乳癌发展过程中有促进作用。
2.雌激素受体（ER） 雌激素通过相应的受体介导对靶细胞进行作用，某些乳腺癌细胞的生长仍受雌激素的调节，这些细胞称激素依赖内分泌的治疗都是从判断月经状态开始。无论是从2008年直到2016年的NCCN乳腺指南,还是中国版的乳腺癌诊治指南和规范,关于绝经的定义和判断标准始终如一:
1、双侧卵巢切除术后；2、年龄60岁以上；3、年龄＜60岁，没有接受化疗和三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗，停经1年以上，同时血FSH（卵泡刺激素）及E2水平符合绝经后的范围； 4、年龄＜60岁，正在服用三苯氧胺、托瑞米芬的停经患者，血FSH（卵泡刺激素）及E2水平符合绝经后的范围；
的治疗将在治疗10年后显示出生存的改善，乳腺癌特异死亡风险降低了25%，总死亡风险降低了16%，TAM的不良反应并无明显增加。因此，新的乳腺癌指南认为 ，特定人群，TAM可以延长到10年。
EBCTCG（早期乳腺癌协作研究组）1998年发表了55组共37000例随机试验分析结果： (1)ER阳性乳腺癌术后口服TAM 5年，5年复发率减少47%，死亡率减少26%。
三、抗雌激素药 此类药物包括三苯氧胺（Tamoxifen，TAM他莫昔芬）；托瑞米芬（Toremifen，Tor，法乐通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前认为后面几种新药均不优于三苯氧胺。
他莫昔芬作用机理：与患者体内的雌二醇竞争乳腺癌细胞的雌激素受体，起到“第三者插足”的作用，TAM-ER复合物可进入细胞核内，抑制肿瘤细胞生长。
（3）对腋结阴性，受体阳性患者TAM 治疗5年可使10年生存率提高5.6%，10年复发率降低14.9%。（4）对腋结阳性、受体阳性的患者TAM治疗5年，可使10年生存率提高10.9%，10年复发率降低15.2%。另一研究发现TAM可使对侧乳腺癌发生危险降低47%。
五、雌激素受体毁灭剂 氟维司群作用机理：为竞争性的雌激素受体拮抗剂,其亲和力与雌二醇相似,可以阻断雌激素的营养作用,而本身没有任何部分机动作用,其作用机制与下调雌激素受体蛋白有关。
八、药物去势 卵巢切除（称去势）对绝经期前，激素受体阳性的高危及复发病例能提高生存率，但手术对患者心理和生理有较明显的影响，而选择药物去势影响较小，且是可逆的。 常用的药物有戈舍瑞林（Goserelin诺雷德：Zoladex）3.6mg H q4w及亮丙瑞林（抑那通Enatone）3.75mg H q4w。
二、乳腺癌的综合治疗原则 Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌一般先行手术治疗，术后根据病人的①月经状况②肿瘤大小③淋巴结转移数目④受体情况⑤HER-2情况等。决定是否作辅助治疗。
Ⅲ期乳腺癌及炎性乳腺癌先作术前化疗，以后做根治性手术或乳腺单纯切除加腋结清扫术、术后化疗、放疗以及根据受体情况作内分泌治疗。 Ⅳ期乳腺癌以化疗和内分泌治疗为主，必要时行姑息性手术或放疗。
总结：来曲唑不仅作为二线治疗要优于甲地孕酮与氨鲁米特，而且作为一线治疗和术前给药也优于三苯氧胺。
（5）阿那曲唑与TAM的比较： ATAC试验比较单用阿那曲唑，单用TAM与同两药合用三种方案在乳腺癌术后辅助治疗的结果。共9366例绝经后受体阳性或不明患者入组，33个月随访结果显示阿那曲唑较TAM在预防复发转移中有明显的优势（P=0.0129）。同时对侧乳腺癌的发生率也明显降低（P＝0.0068）。
乳腺癌内分泌治疗原则
在乳腺癌的治疗中，内分泌治疗是大家关注的热点之一，肿瘤科医生的任务是进行包括内分泌治疗在内的规范化的治疗，使更多的乳腺癌患者治愈，并使某些复发的患者改善生活质量，长期带瘤生存。
一、乳腺癌与激素及受体的关系
1.乳腺属于性器官，受多种内分泌激素的作用，如雌激素、孕激素、催乳素、生长激素、皮质激素等。激素作用于相应的受体调节乳腺的生长、发育、泌乳等功能。
TAM是抗雌激素药，但是也具有一些雌激素样作用。因而可以产生两方面的副作用：主要类似更年期的症状，也可发生雌激素样表现如白带增多，子宫内膜增厚，甚至子宫内膜癌等。所以每半年至1年行1次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度。
TAM剂量为10mg/次，2次/日，口服。剂量增加并不提高OS（总生存期）及DFS（无病生存期），相反增加毒性。TAM最佳治疗期为5年。 ATLAS及ATTOM研究对比了TAM给药5年和给药10年的结果，发现长期
(2）辅助化疗后应用5年TAM与单化疗或单TAM相比可进一步降低复发率与死亡率。其中50岁以下组化疗＋TAM组与单化疗相比复发和死亡危险分别减少40%和39%，与单TAM相比复发与死亡危险分别减少25%和21%。其中50岁以上组化疗后加TAM与单化疗相比复发和死亡危险分别减少54%和49%。与单TAM相比复发与死亡危险分别减少19%和11%。
内分泌治疗的适应征： 美国国立癌症研究所和Gallen乳癌国际会议（2001）均建议对ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者，不论其年龄、月经状况、肿瘤大小和区域淋巴结是否转移，术后都应该接受辅助性内分泌治疗。但对于年龄小于35岁，肿瘤直径小于1cm且分化好，腋结阴性的乳腺癌患者可以不用辅助内分泌治疗。
第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和（或）PR阿阳性患者推荐。
（3）芳香化酶抑制剂与孕激素的比较：多中心随机临床试验表明芳香化酶抑制剂对MBC疗效优于甲地孕酮。
(4)来曲唑与TAM的比较： P025多中心临床试验，比较来曲唑与TAM作为一线药物治疗绝经后乳腺癌，结果来曲唑明显优于TAM。
6、 P53基因： 正常的P53基因称野生型基因，是一种抑癌基因，半寿期6-20分，较难检测到。能检测到的是变异型基因，具致癌作用，半寿期1-7小时。乳腺癌标本的P53阳性说明P53已发生质变，是不利因素。
7、 PS2基因蛋白： 与ER、PR存在密切正相关，PS2阳性显示肿瘤存在雌激素调节系统，有利于内分泌治疗。
3、 孕激素受体PRPR是雌激素及其受体结合生成的产物，PR阳性说明ER有活力。
5、 HER-2（旧称CerbB-Ⅱ） 这是一种原癌基因，是表皮生长因子家族中的一个成员。HER-2阳性（过度表达，指免疫组化法测定的“++”中的半数及“+++”的全部），提示乳腺癌细胞易于增殖，对于TAM，MTX耐药，而对ADM、PTX敏感。
内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退，这就是乳腺癌内分泌治疗的理论根据。
1974年美国Bethede国际会议报告1） 事先未测受体 内分泌治疗有效率30%2） ER阳性 内分泌治疗有效率55-60%3） ER阴性 内分泌治疗有效率5-8% 说明内分泌治疗疗效与ER密切相关。
孕激素有以下特点：（1） 主要用于复发及转移性乳腺癌的解救治疗，对TAM失败时改用孕激素仍有效。对软组织和骨转移效果较好。受体阳性时OR（客观缓解率）为50%，受体阴性时OR为20-30%（即受体阴性者也可试用）。（2）与化疗合用可提高疗效，减轻不良反应。（3）可增进食欲，改善全身情况，改善恶病质。（4）副作用：肥胖（20-50%），血压升高（20-50%）。阴道流血，水钠潴留，柯兴氏证，血栓性疾病、心衰等。
（6）来曲唑与阿那曲唑的比较： Carston比较来曲唑与阿那曲唑治疗TAM失败的绝经妇女MBC，713例患者入组。来曲唑的CR+PR（OR客观缓解）、CBR（疾病缓解率）均高于阿那曲唑，但TTF、TTP和总生存率并无差异。
应该注意：芳香化酶抑制剂不适用于绝经前病人（如要用于绝经前病人也有办法，下述），因为绝经前病人的卵巢会分泌雌激素，芳香化酶抑制剂只能阻断卵巢外肾上腺等分泌的雄激素合成雌激素，而对雌激素本身并无作用。对绝经前激素受体阳性的病人用TAM、LHRH类似物是合适的 。
8、 nm23基因 为癌转移抑制基因，nm23阳性是有利因素。9、 CD44V6 为变异型细胞粘合分子，CD44V6阳性是不利因素。
10、PCNA 为增殖细胞核抗原，PCNA可能是不良因素。 总之ER、PR、PS2、nm23阳性是有利因素。HER-2，P53、CD44V6阳性是不利因素。