正性肌力药物研究进展

左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性
当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合，而 当舒张期Ca2+浓度下降时，药物从cTnC上解离下来， 即所谓“选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此其在增加 心肌收缩力的同时不影响舒张功能
舒张期胞浆内Ca2+浓度从 降低至
左西孟旦：Ca2+增敏作用
正性肌力药物临床应用新进展
心衰为各种心脏病的严重和终末阶段，发病 率、死亡率高，己成为21世纪最重要的心血管 病症之一。
心力衰竭是心脏病治疗最后的战场。 ——Eugene Braunwald
心力衰竭患病率
• 全球已有超过2600万心力衰竭患者，并且患者数量在持续增加
• 《中国心血管病报告2013》指出， 我国心力衰Байду номын сангаас现患人数450万
正性肌力药的适应症及其评估
I级推荐：心源性休克的患者暂时经静脉给予正性肌力药 维持体循环灌注和保护终末器官的功能，以便过渡到接 受明确的治疗（例如：冠脉血运重建，机械循环支持和 心脏移植），或为纠正诱发心脏的病因赢得时间。
IIa级推荐：心衰进展期的患者经指南导向的药物治疗和 装置治疗仍然无改善，拟行机械循环支持和心脏移植，持续给予正性肌力药， 作为过渡治疗。
心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段。
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
近年来发表的重要心衰指南
欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012、 2016 美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出 ACCF/AHA心衰治疗指南2013 、2016 欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流 行病学急诊治疗学会联合制定的急性心衰院前和院内早 期管理共识2015 中华医学会公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
2013ACCF/AHA美国心力衰竭管理指南
正性肌力药物的作用靶点
β激动剂 地高辛
PDE抑制剂
Stevenson LW, et al. Circulation. 2003, 108: 492-497
理想的正性肌力药
正性肌力
血管扩张作用
心肌保护作用
降低死亡率 改善预后
【商品名】悦文 【药品名称】左西孟旦注射液 【英文名】Levosimandan Injection 【适应症】急性失代偿心力衰竭 【规格】5ml：12.5mg 【有效期】24个月 2010年：齐鲁制药中国首家上市
3. 顾东风, 等. 中华心血管病杂志.2003 .31(1):3-6. 4. 孙小强, 等. 中国实用内科杂志. 2009.29(11):1000-2 5. Lloyd-Jones DM et al. Circulation 2002; 106:3068–72
心力衰竭的定义
心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血 能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动 耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。
2013ACCF/AHA美国心力衰竭管理指南
正性肌力药的适应症及其评估
IIb级推荐：严重收缩性心衰患者存在低血压和低心排量，为了维持 体循环灌注，保护终末器官功能，短期持续静脉注射正性肌力药也 是合理的。
IIb级推荐：顽固性心衰患者尽管接受优化的指南导向的药物治疗和 装置治疗，病情仍进展，无法接受机械循环支持或心脏移植，长期 持续静脉注射正性肌力药可以考虑作为替代疗法。
• 我国2003年全国心衰患病率调查显示，我国慢性心衰患病率为0.9%
• 我国2009年较大规模的地区性(辽宁省农村地区)慢性心衰患病率调查显示，
我国慢性心衰患病率已达到1.61%
全球数据显示，在40岁以上
的人群中，每5个人就有1个人
在其后半生会患心衰
1. Ambrosy AP, et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:1123–33. 2. 《中国心血管病报告2013》
肌球蛋白
肌动蛋白
肌动蛋白作用位点暴露，与肌 球蛋白头部接触，形成横桥， 同 时 Ca2+ 激 活 肌 球 蛋 白 头 部 ATP酶，水解ATP功能
左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结 合，加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增 加心肌收缩力
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
诱发恶性心律失常
正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白 调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（ Tnc：与钙离子结合； TnI： 抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用)
肌钙蛋白 肌动蛋白 原肌球蛋白
横桥 肌球蛋白
肌钙蛋白
钙增敏剂临床应用及进展
与传统正性肌力药物有何不同
传统正性肌力药物存在的问题
洋地黄类
抑制Na+-k+-ATP酶
安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能
多巴胺 多巴酚丁胺
激活腺苷环化酶
磷酸二酯酶抑制剂
抑制磷酸二酯酶
急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药
易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加
急性心衰处理流程
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学 会和流行病学急诊治疗学会联合制定 《急性心衰院前和院内早期管理共识》
2015年5月21日《欧洲心脏杂志》
新指南建议优化现有药物治疗方案包括 利尿剂、血管舒张药和强心药
利尿剂：当病人入院的时候，医生应首先判断病人是否存在容量负 荷，并以此调整利尿剂的剂量及联用其他种类的利尿剂 血管舒张药和硝酸盐类药：血管紧张药并未在全世界范围内广泛地 使用，仅20-25%的急性心衰病人在急诊时使用了血管舒张药或者硝 酸盐类药，该比例有待进一步提高。新指南推荐，患有急性心衰且 血压高于110mm Hg的病人均存在用药指征 强心药：在过去的几年里，儿茶酚胺类药（肾上腺素、多巴酚丁胺 和去甲肾上腺素）的不良影响已经陆续在文献中有报道。仅在出现 明显的心输出量下降征象时，才推荐考虑这些药物。除此之外，不 推荐此类升高死亡率的药物常规治疗
• 增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常