离子通道与心律失常1

心肌细胞AP大致可分为两类
参数
快反应AP
慢反应AP
产生细胞
心房肌、心室肌、房室束、窦房结、房室结 左右束支、浦肯野细胞
0期去极电流 去极最大速率
INa 200 ~700 V/s
ICa-L 1~15 V/s
超射
+20 ~ +40 mV
0 ~ +20 mV
阈电位
-60 ~ -75 mV
-40 ~ -60 mV
根据电压依赖性和对TTX的敏感性不同分为： 快（瞬时）钠通道：参与AP 0期去极化。 慢（持久）钠通道：参与AP 2期平台的形成。
心肌电压门控钙通道有两种亚型：
L-型 (long-lasting)：广泛存在于所有心肌细胞膜。 激活电压高、电流较大、持续时间长，可被DHPs和 Mn2+阻滞。直接参与窦房结、房室结0期去极化，心 房和心室肌的收缩，维持心房肌、心室肌2期平台。
根据离子通道离子选择性的不同分类：
三. 心肌电生理特性的相关离子通道
(一)钠通道 (sodium channels) 存在于快反应心 肌细胞膜，开放时选择性允许Na+内流。其特征是： （1）电压依赖性 去极化达到一定水平时被激活，通 道开放产生内向钠电流（INa），当达到最大效应后， 失活关闭。 （2）激活和失活速度快 前者1ms, 后者10ms内完成。
0 mV
-85 mV (-80 ~ -90)
Threshold potential
300 ms
Stim.
Differential APs in the Heart
• The cardiac APs are different in SA node and AV node from other specified conduction tissue in morphology and duration.
0 -110 -90 -70 -50 -30mV
-10
-20
-30
I-V relationship of IK1 in dog ventricular myocytes
(4) 起搏通道(pacemaker channels) 其电流为If， 由K+和Na+共同携带。 If为超极化激活的时间依赖性 内向整流电流，是窦房结、房室结和希浦系统的起搏 电流 之一。 Adr激活If而Ach抑制If。
二．心肌细胞的跨膜电位
细胞膜内外存在着电位差称为跨膜电位。 1.静息电位 （resting potential, RP） 指静息状态下 细胞膜内外的电位差。自律细胞用最大舒张电位 （maximum diastolic potential, MDP）来代表RP。
窦房结细胞：-50 ~ -65 mV 心房肌细胞：-80 ~ -90 mV 房室结细胞：-60 ~ -70 mV 浦肯野纤维：-90 ~ -95 mV 心室肌细胞：-80 ~ -90 mV
2K+ 3Na+ ATP
Ca2+
3Na+

IK1
A– Cl–
K+
120 4
-47 -94
Na+ 145
+67
Ca2+ 1.8 mM
+130
静息时K+电导 >>Na+ 电导，RP接近于EK。
2.动作电位（action potential, AP）
心肌细胞兴奋时产生的可以扩播的电位变化，包括 去极化和复极化两个过程。
• Atrial AP is shorter than ventricular AP in morphology and duration.
• Waves of electrocardiogram reflect the electrical activity of different part in the heart.
细胞除极到较正电位时外向电流趋于零，称之为 内向整流（即外向K+电流幅度不随除极膜电位增大而 增大，反而随膜电位增加而减小）。
Voltage-Dependent IK1
Control
10
Ba2+ 2 mM
-40
3 nA
-110 mV 100 ms
From Li et al: Am J Physiol 2002; 283:H1031-41
T-型(transient type)：存在于窦房结、房室结， 激活电压低，电流微弱 (tiny) 而短暂(transient) ，可 被Ni2+和miberfradil阻滞。参与窦房结舒张去极化的 后2/3部分。
2. 受体调控钙通道 存在于细胞器，是细胞内 贮存钙释放进入胞浆的途径 。
(1) Ryanodine受体钙释放通道 经ICa-L 通道内流 的Ca2+可触发心肌肌浆网上的RyR2释放贮存钙，引起 心肌收缩。
传导速度
0.5 ~ 4.0 m/s
0.02~ 0.05 m/s
兴奋性恢复时间 3期复极后10 ~ 50 ms
3期复极后100ms以上
4期去极电流 If
Ik, ICa, If
Five phases of ventricular AP
0期:除极期，快钠通道激活，Na内流使膜电位由负转为正。 1期:快速复极初期，钠通道失活和瞬时外向钾通道激活，K+
该通道对缺血心肌有保护作用，其特异性开放剂 有克罗卡林、吡那地尔等；阻滞剂有格列本脲等。
(四) 氯通道 (chloride channels) 是一组功能和结 构不同的选择性阴离子通道，允许Cl-、Br-、I-等通过。
1. Ca2+激活的氯通道 (calcium-activated chloride channel, CaCC) 其电流为ICl-Ca，又称瞬时外向Cl-电流。 该通道的激活依赖于细胞内Ca2+浓度的增加。心肌 CaCC在膜电位-30mV开放，使细胞外Cl-进入细胞内， 形成外向电流（ Ito2），参与复极1期。
(2) 延迟整流钾通道 (delayed rectifier K+
channels) 其电流为IK。在去极化时激活而产生外 向电流，与膜的复极化有关，在决定APD中起重要
作用。
心肌IK有3种成分： 慢激活延迟整流钾电流（IKs） 激活时间>3s，可
被Chromol 293B特异性阻滞。 Iks在心脏不同部位都 有表达，但在不同的心室肌细胞其密度不同。 Iks与 IKr为心肌细胞AP复极3期的主要离子流。克隆的基 因KvLQT1及minK共同表达产生的电流具有IKs的特 性。
(3) 内向整流钾通道 (inward rectifier K+ channels，Kir channel) 其电流为IK1。该通道对K+ 选择性很高，依赖于细胞外K+的存在，开放程度受膜 电位影响（超极化部分为明显的内向电流，去极化部分为弱 小的外向电流），可被Ba2+阻滞。IK1参与快反应细胞动 作电位的3相复极，但主要维持4相静息电位。
K+ channel pore structure from Doyle et al. (Science,
280:69-77, 1998)
二. 离子通道的分类
根据离子通道门控特性的不同分类：
(一) 非门控离子通道 通道没有门控，始终处于开 放状态，离子可随时进出细胞。
(二) 电压门控离子通道（voltage-gated ion channels） 通道的开启与关闭受膜电位的变化决定， 具有电压依赖性(voltage-dependent)，并与电位变化 的时间有关(time-dependent) 。
快激活延迟整流钾电流（IKr） 激活时间150ms， 可被Ⅲ类抗心律失常药阻滞，使APD延长。克隆的基 因HERG及minK或MirP-1共同表达出的电流认为是 IKr。
超快激活延迟整流钾电流（IKur） 激活快（仅50 ms），该电流在调控人心房复极中起重要作用，与房 性心律失常的发生有密切关系。克隆的Kv1.5通道与 人心房IKur 相同。
1 短暂外流使膜电位迅速下降。
2 Ca2+ K+
K+ 3
2期:平台期，是内向电流与外向电流平衡 的结果。内向电流有ICa-L，INa+/Ca2+ 及少量慢钠通道电流；外向电流有 IK，IK1。
0
3期:快速复极末期， 有IK，IK1和生电性
Na+泵电流。
Na+
K+
4 4期:恢复期，Na+-K+泵、Ca2+泵、Na+/Ca2+ 交换使细胞内外离子恢复到正常状态，
2. 配体门控钾离子通道
(1)乙酰胆碱激活的钾通道(acetylcholineactivated K+ channels)：其电流为IK(Ach) ，具内向整流 特性。该通道存在于窦房结、心房肌、房室结、浦肯 野纤维和心室肌细胞，Ach激活此通道增加舒张电位 而导致负性频率和负性传导作用。
（2）ATP敏感性钾通道 (ATP-sensitive K+ channels)：其电流为IK(ATP) ，具内向整流特性。 KATP的激活有赖于细胞内ATP的下降。
跨膜电位是由于离子发生跨越有电阻抗的细胞膜 的流动而形成的。
离子跨膜流动的机制： 1. 经离子通道易化的被动转运（主要形式）
动力：电-化学梯度；发生取决于膜对离子的电导。 2. 经离子泵的主动转运 3. 经离子交换的继发性主动转运
离子电流的方向是以正离子移动的方向来确定： 正离子由胞外流向胞内称为内向电流； 正离子由胞内流向胞外称为外向电流 （负离子由胞外流向胞内也称为外向电流）。
Components of Cell Membrane
Biophysical Structure
Gated Ion Channels Extracellular K+ (i.e. ground)
Intracellular
Na+ (negative voltage
with respect to ground)
在某些情况下，ICl-swell和ICl-cAMP于平台期激活， 其明显的外向电流使动作电位时程明显缩短。
第二节 心肌细胞的电活动
一．心肌细胞的分类
1.工作心肌：指心房肌、心室肌的细胞，具兴奋性、 传导性和收缩性，执行泵血功能。
2.特殊传导系统：包括窦房结、房室交界区（房室 结、房室束、左右束支）、浦肯野纤维，具自 律性、兴奋性、传导性，产生和传播兴奋，控 制心脏活动的节律。
Chemical gradients and currents across the resting potential
_ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ +++++++++++++++++++
Ei (mV)
A– Cl–
20
K+
150
Na+
10
Ca2+
0.0001 mM
(2) IP3受体通道 在心脏，IP3R1与药物和激素引 起的心肌收缩反应有关，也参与心脏节律的调节和细 胞间信号交流 。
(三) 钾通道 (potassium channels) 是广泛存在、 种类最多、作用最复杂的一类通道。
1. 电压门控钾离子通道
(1) 瞬时外向钾通道 (transient outward K+ channels) 其电流为IA或Ito1。 在去极化明显时激活， 产生外向电流无整流特性，参与动作电位1相复极过 程。特点是激活迅速、失活快，可被4-AP特异性阻 滞。Ito1通道分布于所有心肌细胞，但其密度在不同 部位有差别。
2. 肿胀激活的氯通道 (swelling-activated chloride channel, SaCC) 其电流为ICl-swell，具外向整流特性。 该通道激活使膜电位去极化，动作电位时程缩短。
3. 囊性纤维化跨膜电导调节体 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) 为电 压非依赖性阴离子通道，激活过程必须有cAMP参与， 故称cAMP调节的氯通道（cAMP-regulated chloride channels），其电流为ICl-cAMP。该通道激活使膜电位 轻微去极化，动作电位时程明显缩短，以拮抗由β1 受体激动刺激ICa-L有关的动作电位时程延长。
(三) 配体门控离子通道 (ligand-gated ion channels) 通道的门控行为受其相应配体的控制。激动剂与通道 蛋白结合后，导致通道开放，产生离子流。
(四) 机械门控离子通道 (mechanically-gated ion channels) 由机械牵拉激活的离子通道。
（五）其他门控离子通道 细胞容积敏感的钾通 道、钠激活的钾通道等。