奥曲肽在消化道肿瘤中的应用

1. Schindel DT, Grosfeld JT. J Pediatric Surg, 1997; 32 (7) : 995 -998
抑制肝切除术后肝内肿瘤的转移
Davoies N, Yates J, Kynaston H, et al. J Gestroen terol Hepatol, 1997 12 (1) : 47~53
（一）结直肠癌肝转移
Eifert JK, Gorges R, Bockisch A, et al. Langenbecks Arch Chir. 1997 ; 382 (6) : 332~336
1
最近，有人[9]运 用 I I I I n - DT PA - 奥 曲肽对生长抑素受 体（SSTR）阳性 结肠癌患者的肝脏 进行核素显像。
单击此处添加小标题 IGF-1对多种肿瘤细胞有促增殖作用，奥曲肽一方面直接抑 制肝细胞分泌IGF-1，另一方面可诱导胰岛素样生长因子结 合蛋白-1（IGFBP-1）表达增加， IGFBP-1与IGF-1结合 后使IGF-1失活[17]。
间接作用-抑制肿瘤血管生成
肿瘤血管周围有大量的SSTR表达。奥曲肽与SSTR 结合产生缩血管效应，引起肿瘤血液循环障碍[18]。
单击添加副标题
奥曲肽在消化道肿 瘤中的应用
单击此处添加文本具体内容，简明扼要地阐述你的观点
前言
生长抑素（SS）是一种环多肽 类激素，广泛存在于人体的内 分泌及外分泌系统中。
奥曲肽比天然的生长抑素 （SS-14和SS-28）血浆半衰 期长，作用更强大。
SS对多种非内分泌肿瘤细胞具 有抗有丝分裂作用。
实验证实，多种肿瘤可受奥曲肽诱导而 发生凋亡。
目前认为诱导肿瘤细胞凋亡与肿瘤细胞 表面存在特异性的SSTR3有关[19]。
奥曲肽通过这些机制间接地抑制肝胆系 肿瘤的生长。
[19]Sharma K, Patel YC, Srikant C . Mol Endocrinol, 1996; 12 (10) :1688~1696
间接作用-减少门脉血流，提高免疫力[20]
Davoies N, Yates J, Kynaston H, et al. J Gestroen terol Hepatol, 1997 12 (1) : 47~53
1
对于肝转移瘤，减 少门脉血流，一方 面可减少肿瘤细胞 从门静脉向肝脏转 移的机会，另一方 面减少肝转移瘤门 静脉血供，抑制转 移瘤的生长；
前言
SS受体不仅存在于具有内分泌功能的恶性肿瘤中，还存在于 多种腺癌组织中，如肝癌、胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、 大肠癌、肺癌和卵巢癌等。
大量研究表明，奥曲肽不仅能抑制大多数具有神经内分泌功 能肿瘤的增殖，对普通的实体瘤亦存在抑制作用。
01
生长抑素的作用机制
单击此处添加正文，文字是您思想的提炼， 请尽量言简意赅的阐述观点。
• Davies等[8]也发现奥曲肽不仅能抑制结直肠癌 细胞发生肝转移，对肝转移瘤的生长亦明显抑 制。
[7]Liu Y, Wang YH, Tang Y, et al. Chin J Exp Surg, 1997; 14 (3) : 130~131
[8]Davies N, Kynaston H, Yates J, et al. Br J Surg, 1995 ; 82 (6): 840~843
1. Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, et al. Gut, 1998; 42 (3) 442~447
03
二、肝转移癌
单击此处添加正文，文字是您思想的提炼， 请尽量言简意赅的阐述观点。
（一）结直肠癌肝转移
• Liu等[7]给小鼠脾脏注射结直肠癌细胞，处理组 给予奥曲肽50ug/kg，皮下注射，对照给给予 生理盐水，以观察奥曲肽对肝转移癌发生、发 展的影响。三周后，对照组肝转移III级以上者 达80%，处理组仅30%，而且处理组小鼠的生 存期几乎延长了一倍，体重也明显增加。
• 结直肠癌SSTR的阳性率约为40%，胃肠胰内分泌 肿瘤亦存在大量的SSTR，其肝转移瘤仍是SSTR阳 性[16]。
[15]Schaer JC , Waser B, Mengod G, et al. J Nucl Med, 1997 ; 70 (5) : 530~537
[16]Kurtaran A, Raderer M, Muller C, et al. J Nucl Med, 1997 ; 38 (6) : 880~888
442~447
临床试验-生活质量、结节灶
一．这项试验[6]还观察到病人的生活质量亦得到明显改善，85.7%的病人食欲增强，42.8%的病人体重明 显增加，53.8%的病人感到症状减轻。 二．5例患者，6~12个月后经B超复查，3cm以下的癌结节均消失，对照组癌结节数目却明显增加。 三．这项试验初步说明盲法，有待于 进行多中心、大规模的临床试验，以得出正确结论。
间接作用-抑制肿瘤细胞增殖
Ren SG, Ezzat S, Melmed S, et al. Endocrinology, 1992; 131 (5) 2379~2381
单击此处添加小标题 奥曲肽具有拮抗促肿瘤生长的激素或细胞因子的作用，间接 抑制肿瘤细胞增殖。包括表皮生长因子（EGF）、肝细胞生 长因子（HGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胃泌素、 胆囊收缩素（CCK）、雌激素（E2）、胰岛素等。
抑制肝切除术后肝内肿瘤的生长
一．肝切除此之后可促进残肝内癌生长，而奥曲肽能抑制这种生长。 二．Schindel等[3]对部分性肝切除大鼠的肝内及皮下移植肝癌细胞显示，同未行部分性肝切除的 大鼠移植型肝细胞瘤相比，肝切除大鼠移植瘤平均体积增加了6倍，重量增加了近3倍； 三．对于移植瘤大鼠若在肝切除此之后再给予奥曲肽（50ug/kg）腹腔注射，每天1次，15天后， 处理组肝细胞癌比对照组的体积明显明显减少,重量显著减轻。
单击此处添加小标题
抑制NNM对SD大鼠的诱癌作用
单击此处添加小标题
抑制肝切除术后肝内肿瘤的生长
单击此处添加小标题
抑制肝切除术后肝内肿瘤的转移
抑制NNM对SD大鼠的诱癌作用[2]
一．Nakaizumi A, Uehara H, Baba M, et al. Carcinogensis, 1993;14(12):2061-2604
[14]Pollak M, Schally AV. Prac Soc Exp Biol Med, 1998; 217 (2) : 143~152
直接作用-信息传导
细胞内Ca++变化：SSTR通过抑制胞外Ca++内流，降低胞内Ca++ 浓度，而对肿瘤细胞的增殖发生抑制作用。
SS抑制基因转录，Todisco 等发现，SS通过对早期反应 基因如c-fos、c-jun的调节 而抑制基因表达。
2
结果发现肝内的转 移灶同传统的B超、 CT相比，虽然阳 性率低一些，但对 结肠癌发生肝转移 者，在诊断方面将 又是一新的举措。
（二）胃肠胰神经内分泌肿瘤的肝转移
胃肠胰神经内分泌肿瘤如类癌、胃泌素瘤、胰島素瘤、VIP瘤等一般生长缓慢，具有明显 的临床症状，其远处转移多局限于肝脏。 不论是体内还是体外，也不论是动物实验还是临床试验，都发现奥曲肽对这类肿瘤发生 的肝转移具有明显的抑制作用，其中以类癌的效果最为明显，不仅对肝转移瘤本身有抑 制作用，而且能明显控制肿瘤过度分泌激素引起的相关症状[10]。 Di Bar tolomeo M, Bajetla E, Buzzoni R, et al. Cancer. 1996; 77 (2) :
○ N-nitrosomor pholine（NNM）是一种强烈的诱癌剂，通常给 雄性SD大鼠饮用含NNM的水，大鼠可产生肝细胞癌。
○ 若在进行诱癌试验的同时经皮下注射生长抑素（200ug/kg），隔 天一次，可明显抑制NNM对雄性SD大鼠的诱癌作用，16周后同对 照组相比，处理组中肝癌结节的数量、大小均明显减少，组间有显 著性差异。
[1] Ren SG, Ezzat S, Melmed S, et al.
不依赖于胰島素及生长激素的刺激。
Endocrinology, 1992;
IGFBP-1可与胰島素样生长因子-1（ IGF-1 ）结合， 131 (5) 2379~2381
抑制IGF-1对肝癌细胞的促生长作用。
（二）动物 实验
PTPase的激活，酪氨酸激酶及磷酸 酶通过使酪氨酸磷酸化而传导信息， 酪氨酸激酶的活化刺激细胞生长及过 度表达，而PTPase则能抑制这种作 用。
直接作用-SSTR的表达
• 绝大多数受奥曲肽抑制的肿瘤细胞表面均存在一种 或几种SSTR，并且以SSTR2最常见[15]。
• 运用放射自显像技术对活检标本进行分析，发现原 发性肝癌及胆管癌均存在SSTR。
奥曲肽抑制血管生成。Patel等利用鸡绒毛膜 （CAM）血管模型，观察奥曲肽对血管生成的影响， 结果发现处理组与对照组之比为53%比14%，明显 抑制血管生成。
[18]Patel YC, Barrie R, Hill N, et al. Surgery, 1994; 16; 1148~1152
间接作用-诱导肿瘤细胞凋亡
1
移植瘤大鼠在肝切除 此之后再给予奥曲肽， 未发现有明显肝外转 移灶，而未给予奥曲 肽治疗的肝切除肝内 移植瘤大鼠的脾脏及 肺均发生转移。
2
Davoies等[4]研究 也得出类似结论，并 发现奥曲肽能增强肝 切除大鼠的网状内皮 系统的功能，提高大 鼠的免疫力。
（三）临床试验-生化指标、生存率
一项为期5年的随机对照临床试验，58例晚期肝癌患者分为二组，处理组皮下注射奥曲 肽250ug，Bid。评价奥曲肽对晚期不能切除的原发性肝癌者的疗效[5]，结果令人鼓舞。 结果能改变血液生化学指标，使AFP下降，白蛋白升高，显著延长病人的生存期，对照 组平均4个月，处理组长达13个月。 病人的累积生存率也得到提高，生存6个月与12个月者分别为37%对75%、13%对 56%。 Ko u ro u m a l i s E , S ko rd i l i s P, T h e r m o s K , e t a l . G u t , 1 9 9 8 ; 4 2 ( 3 )
2
增强肝脏的网状内 皮细胞的吞噬功能， 免疫力得到提高， 肿瘤生长也受到抑 制。
奥曲肽对消化系肿瘤的作用
原发性肝癌
肝转移癌
胆管癌
胃癌
结直肠癌
02
一、原发性肝癌
单击此处添加正文，文字是您思想的提炼， 请尽量言简意赅的阐述观点。
（一）体外试验
Ren等[1]发现，奥曲肽可诱导体外培养的肝癌细胞
（HPG2）分泌胰島素样生长因子结合蛋白-1 （IGFBP-1），呈时间效应与浓度效应关系，而且
直接作用-信息传导
SSTR与配基结合后被激活，通过五个信息传导途径发挥其 抗肿瘤作用[14]：
1、cAMP途径：所有的SSTR能与腺苷酸环化酶负性结合， 降低胞内cAMP浓度，一般认为cAMP升高会引发肿瘤细胞 的增殖。
2、磷酸蛋白磷酸酶途径：SSTR被激活后，可上调该酶的 活性，使酪氨酸激酶立即发生去磷酸化而失活。
生长抑素受体（SSTR）
1
目前发现人的SSTR属于G蛋白受体家族，是由5个相关基因 编码而成的5种受体亚型组成，即SSTR1~5。根据它们对配 基亲和力的不同，分为二大类，一类为SSTR1 和SSTR4， 另一类为SSTR2、 SSTR3和 SSTR5。后一类与奥曲肽的亲 和力比前一类强得多。
2
不同的受体介导发挥不同的作用，如SSTR2 介导抑制生长 激素的释放。和其它受体一样， SSTR亦存在上调与下调的 现象，不同的受体介导后作用机制亦不一样[13]。
Patel YC, Greenwood M, Panetta R, et al. Metabolism, 1996 ; 8 (Suppl 1) : 31~38
作用机制
到目前为止，奥曲肽抗肿瘤机制尚未 完全明了，总的来说主要途径有二：
一．通过与特异性生长抑素受体（SSTR）结 合，直接发挥作用；
二．通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子， 或者抑制肿瘤血管生成，或诱导肿瘤细胞 发生凋亡而发挥间接作用。