【系统综述】成人的不典型畸胎样横纹肌样肿瘤

【系统综述】成⼈的不典型畸胎样横纹肌样肿瘤
《Frontiers in Oncology 》杂志2018 年11
⽉ 2⽇在线发表[8:567.]加拿⼤ University of Alberta Hospital的Vivien Chan, Alessandro Marro, Max Findlay,等撰写的系统综述《成
⼈的不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤系统综
述。

A Systematic Review of Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor in Adults 》（doi: 10.3389/fonc.2018.00567. ）。

背景:成⼈的不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤
是⼀种相对罕见的恶性肿瘤。

其特征是横纹
肌细胞的存在和肿瘤细胞中INI1或BRG1蛋
⽩的丢失。

⽅法:采⽤MEDLINE对“不典型性畸胎横纹
肌样肿瘤”和“成⼈”进⾏系统综述。

系统综
述补充了参考⽂献中的相关⽂章。

如果病理
证实为INI1或BRG1丢失，则纳⼊病例。

我
们纳⼊了我们医院的⼀个病例。

使⽤描述性
统计和对数秩检验对数据集进⾏分析。

结果:本研究共纳⼊29篇⽂献中的50例病
例。

诊断时平均年龄为36.7岁。

最常见的部
位是鞍区和⼤脑半球(不涉及深部灰质)。

在
这50例中，据报告有14例显⽰有播散证据。

平均总⽣存期为20个⽉。

辅助治疗组间⽣存
率差异有统计学意义(p ≦0.0001)。

结论:成⼈中枢神经系统不典型畸胎样横纹肌样肿瘤是⼀种罕见的肿瘤，⼤多数患者预后不良。

治疗和临床病程变化很⼤，尚不清楚哪些因素影响预后。

简介
基本原理
中枢神经系统不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(AT/ RT)是⼀种⾼度恶性的肿瘤。

虽然这肿瘤通常影响3岁以下的⼉童,在成⼈中有被描述。

临床表现取决于患者的年龄、肿瘤的位置和⼤⼩。

在成⼈患者中，最常见的位置是⼤脑半球和鞍区。

最典型的组织学特征是存在横纹肌样细胞；然⽽,单凭这个不⾜以诊断AT/ RT。

2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类以INI1蛋⽩质(SMARCB1基因),或罕见的是,BRG1蛋⽩质(SMARCA4基因)的改变来定义AT/ RT。

病例报告和病例研究系列报告总体预后不良,平均20个⽉的⽣存期。

然⽽,有AT/ RT成年患者从诊断起⽣存超过17年。

⽬前,成⼈AT/ RT的管理是基于⼉科⽂献的数据外推。

对成⼈AT/ RT患者的最优化管理所知甚少。

考虑到成年⼈=中AT/ RT病例数量有限。

并分散在多个病例报告和病例系列中，在这个病⼈⼈群中，仍不清楚病⼈和肿瘤的特点、整体预后，切除术的影响程度和辅助治疗。

此外，其他先前发表的系统综述和荟萃分析包括了没有INI1或BRG1改变的肿瘤，从⽽导致对可能包含⾮分⼦定义为AT/RT的肿瘤的异质性⼈群的分析。

⽬标
本研究旨在系统综述分析成⼈AT/RT患者的患者及肿瘤特征、预后以及治疗对预后的影响。

本研究的⽬的旨在报告通过INI1或BRG1改变证实的所有成⼈AT/RT病例的系统综述⽂献的结果。

这是⾸次系统综述仅包括INI1或BRG1改变的AT/RT确诊病例。

⽅法
研究设计
我们根据系统综述和荟萃分析指南的⾸选报告项⽬(PRISMA)报告这⼀系统综述。

因⼦
参与者,⼲预措施,⽐较
⽐较因⼦
我们纳⼊了所有经免疫组化和/或分⼦研
究证实的SMARCB1/INI1 或SMARCA4/BRG1改变的成⼈AT/RT病例。

我们医院的⼀个成⼈ATRT病例被包括在合并分析中。

协议
综述协议
系统综述
系统
我们开发了⼀个关于预先指定的⽬标，合格标准，感兴趣的数据，搜索策略和分析计划的协议。

策略
检索
检索策略
我们使⽤MEDLINE进⾏系统综述。

限制在只⽤英⽂写的⽂章的结果中。

出版⽇期没有限制；我们回顾了2018年8⽉之前发表的所有⽂章。

检索词包括“不典型畸胎样横纹肌样肿瘤（Atypicalteratoid rhabdoid tumor）”和“成⼈（adult）”。

引⽤相关⽂章作为系统综述的补充。

数据来源，研究部分，和数据提取
重复发表的⽂章被去除。

对标题和摘要进⾏审查，以确定潜在的合格的⽂章。

获得了所有可能符合条件的⽂章，并对其可⾏性进⾏了评价。

数据从符合条件的⽂章中提取。

数据分析
我们收集了患者的⼈⼝统计学、肿瘤特征、⽣存和治疗⽅⾯的数据。

我们的分析包括⼀例来⾃我们医院的病例。

资料分析采⽤描述性统计。

Log-rank检验⽤于评估接受⼤体全切除术、次全切除术和活检的患者预后的差异。

Log-rank检验⽤于评估接受放疗、放化疗以及未接受辅助治疗患者的预后差异。

Kaplan-Meier曲线⽤于估计⽣存功能。

结果
研究选择和特征
从MEDLINE搜索中总共找到了152个结果(图1)。

在152个结果中，有24篇⽂章被认为
与本研究相关。

在这24篇⽂章中，有⼀篇⽂章因为该病例之前在本研究的另⼀篇⽂章中报道过，⽽有8篇⽂章因为没有或没有证实SMARCB1/INI1 或SMARCA4/BRG1缺失⽽被去除。

系统综述由24篇相关⽂章中引⽤的参考⽂献补充。

从所引⽂献中，鉴定出35篇相关⽂献。

在35例中，有11例因未发现或未证实SMARCB1/INI1 或SMARCA4/BRG1缺失⽽被去除。

共有39篇⽂献被确认与本研究相关，15篇来⾃MEDLINE搜索，24篇来⾃被引参考⽂献。

图1 PRISMA流程图。

结果
综合结果
综合
从我们的系统综述中，我们发现本研究纳⼊的39篇⽂献中有50名被诊断为AT/RT的成年患者(表1)。

补充表1将包括合并分析中包括的所有患者。

50例患者平均年龄36.69岁(SD=15.19)，年龄范围从18 到59岁。

39例患者中，⼥性34例(68%)，男性15例(30%)，1例(2%)未确诊。

体征和症状与肿瘤的位置有关。

最常见的症状是头痛(n=20,40%)，其次是颅神经功能障碍和视⼒障碍(n=14,28%)。

术前出现症状的平均时间为5.27个⽉
(SD=12.72)。

范围为0-60个⽉。

表1系统综述患者及肿瘤特点。

只有3例(6%)在脊髓，其余47例(94%)在颅内。

最常见的颅内位置是鞍区(n=23,46%)，其次是⼤脑半球(n=16,32%)。

其他被报道的位置有松果体区(n= 3,6%)、桥⼩脑⾓(n=3,6%)、⼩脑(n= 1,2%)，从我们的病例报告,是在丘脑。

在整个疾病过程中，14例(28%)患者经历了疾病的播散。

2例(4%)患者2(4%)患者被报告在诊断时有播散的证据。

6例(12%)患者的肿瘤是⼀种包括AT/RT和另⼀种原发性中枢神经系统肿瘤成分的复合瘤（composite tumor）。

50例中，12例(24%)为⼤体全切除术，21例(42%)为次全切除术或部分切除术，1例(2%)为活检术。

17例的⼿术切除范围未见报道。

在辅助治疗⽅⾯，28例(56%)接受了放疗和化疗的联合治疗，8例(16%)只接受了放疗，1例(2%)只接受了化疗，2例(4%)接受了⽴体放射外科治疗，4例(8%)没有接受辅助治疗。

36例接受放射治疗的患者中，9例接受了颅脑脊髓照射。

29例接受化疗的患者中，6例接受了⾼剂量化疗。

28例接受化疗和放疗的患者中，有5例同时接受了颅脑脊髓照射和⼤剂量化疗。

在接受辅助治疗的患者中，有2例死亡可归因于治疗的并发症和副作⽤。

50例患者中，31例(62%)死于（uccumbed
to）疾病，平均死亡时间为20.34个⽉(SD=35.44)。

范围为0到168个⽉。

17例(34%)⽣存，平均随访42.53 (SD=48.41)个⽉，中位随访28个⽉(范围4 -204个⽉)。

范围为4⾄204个⽉。

17例患者中，11例在随访中⽆复发迹象，随访时间从4个⽉到54个⽉。

50例患者中，有24例有复发时间。

平均复发时间为12.4个⽉(SD=16.97)，中位复发时间为5.5个⽉。

在12例全切除术患者中，有5例(42%)在术后3个⽉⾄14年死亡。

在21例次全切除术的患者中，12例(57%)在术后⾄2.5年的时间内死亡。

1例接受活检的患者在确诊后2.1年死亡。

⽐较⾏⼤体全切除术、次全切除术和活检术的患者，log-rank检验差异⽆统计学意义(卡⽅=3.12,p=0.21)。

Kaplan-Meier曲线如图2所⽰。

图2 Kaplan-Meier曲线显⽰切除术范围。

图3分别接受放疗和化疗、只接受放疗和不接受辅助治疗的Kaplan-Meier曲线。

28例接受放疗和化疗联合治疗的患者
中，15例在随访中⽣存，时间从6个⽉到17年不等。

28例中的其余13例患者的死亡时间为确诊后3个⽉⾄3年。

在仅接受放射治疗、化疗、⽴体定向放射外科治疗和辅助治疗组的随访中，没有患者存活。

8例接受放射治
疗的患者在确诊后2周⾄14年死亡。

1例接受化疗的患者在诊断后10年死亡。

两位接受⽴体定向放射外科治疗的患者分别在诊断后23个⽉和27个⽉死亡。

在没有接受辅助治疗的4例患者中，死亡时间从术后⽴即到术后3个⽉不等。

⽐较接受放疗和化疗、仅接受放疗和未接受辅助治疗的患者，⽣存率有显著差异(卡⽅=20.38,p≦0.0001)。

与单纯接受放疗的患者(卡⽅=11.42,p=0.0007)和未接受辅助治疗的患者(卡⽅=25.71,p≦0.0001)相⽐，接受放疗和化疗的患者⽣存率显著提⾼。

图3所⽰的Kaplan-Meiercurve之间⽆显著差
异。

偏倚的风险
本系统综述包括病例报告和病例研究系列。

偏倚风险不能被评估使⽤Cochrane Collaboration’的评估偏倚风险的⼯具。

讨论
主要调查结果
根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分
类，我们只纳⼊了确诊INI1突变的病例。

⼤约20% -25%的病例出现INI1纯合性缺失(homozygous deletions)。

⼤多数是由于染⾊体22、22q11.2缺失或获得性拷贝数中性丢失杂合性(acquired copy number neutral lossheterozygosity)导致⼀个等位基因发⽣
突变，另⼀个等位基因丢失（mutation in one allele with a second allele lost due to monosomy）。

报道的突变热点是外显⼦5和9。

我们的审查没有发现任何证实的BRG1改变的病例。

Ostrom等⼈报告成⼈最常见的部位是⼤脑半球，其次是鞍区。

相⽐之下，我们对已发表病例的回顾发现，最常见的位置是鞍区(46%)，其次是⼤脑半球(32%)。

鉴于其独特的临床病理和遗传特征，以前曾有⼈认为鞍区AT/RT是⼀个不同的亚群。

据报道，鞍区AT/ RT⼏乎只在⼥性中发现，⽽在⼉科⼈群中没有发现。

我们的研究发现23例鞍区AT/RT病例中有21例发⽣在⼥性患者，这表明，虽然不太常见，但也可以发⽣在男性患者⾝上。

相⽐之下，在我们的研究中，⾮鞍区AT/RT的男⼥⽐例⼤约是均等的(46%⼥性，54%男性)。

鞍区AT / RT也似乎相⽐其他部位的AT/RT有更⾼的双等位基因的（biallelic）INI1改变的患病率。

然⽽,在最近的⼀项研究中,认为鞍区AT/ RT不形成⾃⼰的分⼦亚群,但可以聚集成ATRT-MYC亚群,最近描述的三个分⼦亚组。

然⽽，与其他ATRT-MYC亚组肿瘤相⽐，在鞍区位置AT/RT似乎有⼀个不同的突变谱。

同时伴有其他中枢神经系统肿瘤，如多形性黄⾊星形细胞瘤(PXA)、胶质瘤、室管膜瘤和泌乳素
瘤的AT/RT患者也被描述过。

Nobusawa等报道了⼀例与室管膜瘤和AT/RT组织学特征相符的双相性表现的肿瘤。

C11 ORF95-RELA融合是幕上室管膜瘤的遗传标志物，在室管膜瘤和AT/RT成分中均有存在。

然⽽，只有AT/RT成分的INI1核表达缺失。

同样，Chacko等报道了⼀种具有AT/RT和PXA 特征的复合性肿瘤。

多形性黄⾊星形细胞瘤(PXA)成分是GFAP阳性。

在AT/RT组中可以看到INI1的丢失，但在PXA成分中保留。

假设在原始肿瘤细胞的⼀个亚群中存在克隆后失活（postclonal inactivation ），导致了⼀种具有AT/RT特征的复合肿瘤和另⼀种中枢神经系统肿瘤。

由于⽂献资料的缺乏，尚不清楚并发中枢神经系统肿瘤的临床意义。

AT/RT通过蛛⽹膜下腔播散的倾向是众所周知的。

在我们的研究中，只有2例患者被报告在诊断时有播散的证据。

然⽽，这个值可能是低估了，因为⼤多数患者在诊断时没有接受完整的神经轴成像。

我们发现28%的患者在其疾病过程中有原始肿瘤部位外的播散。

这个数字与之前报告的值⼀致。

播散通常在中枢神经系统内;然⽽，有报道称肺有远处转移。

即使采⽤全切除术和辅助治疗，复发时仍有远处转移的病例。

在我们的合并分析中，在12例⼤体全切除术的病例中，我们发现4例有播散。

虽然播散通常与预后不
良有关，但总体结果似乎仍有很⼤的差异，尽管在诊断时存在播散，⼀些患者在全神经轴放疗和化疗后表现良好。

在我们的研究中，我们发现接受全神经轴放疗的患者和接受⾼剂量化疗的患者的结果不同。

在接受全神经轴放疗或⾼剂量化疗的⼤多数病例中，这些措施是在发现快速复发或新的转移病灶后采取的。

因此，很难得出整个神经轴对称放疗和⼤剂量化疗对病程的影响。

⼉科⼈群与成⼈⼈群在临床上既有相似之处，也有不同之处。

在⼉科⼈群中，男性发病率较⾼。

在⼀项全国性的回顾性研究
中，62%的⼉科报告病例发⽣在男性。

这与我们的研究形成对⽐，我们的研究报告32%的患者是男性。

在同⼀研究中，⼀半的病⼈的肿瘤位于幕下。

然⽽，在成⼈患者中，最常见的位置是鞍区和半球。

AT/RT在成⼈和⼉科⼈群中都有较差的预后。

在我们的研究中，我们报告平均⽣存20个⽉。

这与其他研究报告的结果⼀致。

这与报道的⼉童中位⽣存期13.5 - 16.8个⽉相类似。

在成⼈和⼉童⼈群中，预后可能是⾼度可变的。

在Hilden 等⼈对采⽤AT /RT的⼉科患者的研究中，33%的患者在随访时⽆疾病证据，随访时间为9.5- 96个⽉。

同样，在我们的研究中，22%的患者在最后的随访中没有疾病的证据，随访时间从4个⽉到60个⽉。

在这项
研究中，⼉童⼈群的中位复发时间与报道的成⼈相同。

在⼉科⼈群中，38%的患者在疾病过程中有转移性疾病。

这与这项研究中报告的28%的数据相当。

有趣的是，在⼉科和成⼈⼈群中，转移性疾病都不能作为预后。

成⼈患者AT/RT的放射影像学表现与⼉童患者的报告相类似。

Kanoto等对成⼈AT/RT 的⼀项研究发现，91%的⼈在CT上表现为⾼衰减的（yperattenuated），80%的患者在T1加权成像上表现为低信号，72%的⼈在T2加权成像上表现为⾼信号，100%有弥散受限（restricted diffusion），70%有不均匀强化，56%有囊肿/坏死，42%有出⾎，33%有钙化。

CT上⾼密度和MRI上弥散受限，提⽰⾼细胞密度。

ADC值及CT密度与淋巴
瘤、⽣殖细胞瘤及以前被称为原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor)相似。

从我们的分析来看，接受⼤体全切除术、次全切除和活组织检查的患者的⽣存率没有差异。

根据我们的分析，尚不清楚切除的程度是否影响⽣存率。

⽬前AT/RT的辅助治疗是从⼉科⽂献中外推出来的，这些⽂献显⽰辅助治疗效果差。

在我们的分析中，16例患者中有15例在随访中接受了化疗和放疗;尚不清楚其余患者是否接受了化疗或放疗。

在
仅接受放射治疗、化疗、⽴体放射外科(SRS)和辅助治疗组的随访中，没有患者存活。

在⽆辅助治疗组，死亡时间从术后到3个⽉不等。

考虑到仅接受化疗和仅接受放射外科治疗的患者⼈数较少，⽽仅接受放射治疗的患者死亡时间范围较⼤(2周⾄14年)，尚不清楚辅助治疗如何影响⽣存率。

在我们的分析中，我们发现接受化疗和放疗的患者⽣存率提⾼。

然⽽，与辅助治疗相关的⽣存率可能受到混杂因素的影响。

⼤多数患者接受了化疗和放疗，除⾮患者拒绝治疗、功能受损或因病情迅速进展⽽死亡。

因此，这种情况下的混杂因素可能是患者的健康和/或功能状况，即仅在其他⽅⾯健康的患者或功能受损较轻的患者同时接受了化疗和放疗，⽽其他患者可能仅接受了化疗、放疗、放射外科治疗或未接受辅助治疗。

局限性
本研究的局限性之⼀是由于研究⼈数少和混杂因素，得出可靠结论的能⼒有限。

从这项研究中很难得出切除术或辅助治疗的程度是否能带来真正的⽣存益处，或者是否存在混杂因素。

另⼀个限制是病例系列和病例报告中可⽤的数据量。

尽管⼤多数病例研究系列和病例报告包含⼤量特定资料，如病⼈因素,肿瘤特点,病理特点,治疗和预后,从⼀个病
例研究系列/报告到另⼀个的数据内容的不⼀致,妨碍了更严格的统计分析,如回归分析、和临床相关的分析,如⽆事件⽣存（event-free survival）的完成。

结论
成⼈畸胎样/横纹肌样肿瘤（AT/RT）是⼀种罕见的中枢神经系统恶性肿瘤，诊断基于INI1或BRG1的改变。

预后仍然很差，平均存活不到2年。

然⽽，仍有⼀部分患者在重复切除术侯和辅助治疗后有较长的存活时间。

虽然鞍区和⼤脑半球是成⼈AT/RT最常见的部位，我们的系统综述表明AT/RT也可以在不太为⼈所知的部位发⽣。

从我们的系统综述来看，切除的范围可能不是影响预后的重要因素，但辅助治疗可能对预后有影响。

然⽽，由于⼈⼝少和混杂因素，很难得出结论。

罕见恶性肿瘤的病例报告和系统综述仍然是肿瘤学研究的重要组成部分，因为它提供的信息可以揭⽰临床病理模式和影响预后的因素。