瓣状内切核酸酶1与肿瘤

ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１１，３１（１）
文章编号： １０００－１３３６（２０１１）01－0036-05
瓣状内切核酸酶１与肿瘤
马进举２ 陈　彬１ 卞士柱２
１
第三军医大学生物化学与分子生物学教研室，重庆　４０００３８；
２
第三军医大学学员旅１队，重庆　４０００３８
摘要：瓣状内切核酸酶１（ｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　１，　ＦＥＮ１）是一种结构特异性核酸酶，由一个核心结构域和一条尾链组成。

ＦＥＮ１在ＤＮＡ修复过程中冈崎片段成熟时ＲＮＡ引物的切除，长片段碱基切除修复中瓣状结构的切除等过程中发挥着重要作用。

ＦＥＮ１与不同的蛋白质相互作用，在不同的ＤＮＡ复制和修复途径中发挥着重要作用。

ＦＥＮ１在肿瘤中有着异常的表达，这表明它可能是一种潜在的肿瘤标记物。

关键词：瓣状内切核酸酶１；ＤＮＡ修复；肿瘤中图分类号：Ｑ７１
收稿日期：２０１０－０７－０６
国家自然科学基金（３０９７２９３３）；重庆市自然科学基金（ＣＳＴＣ．２００９ＡＣ５１７３）和第三军医大学归国人员启动基金（２００９）资助
作者简介：马进举（１９８６－），男，本科生，Ｅ－ｍａｉｌ：ＪｉｎｊｕＭａ＠１２６．ｃｏｍ；卞士柱（１９８７－），男，本科生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｂｉａｎｓｈｉｚｈｕ＠１６３．ｃｏｍ；陈彬（１９６８－），男，博士，教授，硕士生导师，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｂｉｎｃｈｅｎ＠ｔｏｍ．ｃｏｍ
基因组稳定性的维持，以及ＤＮＡ的复制和修复，都需要一系列的核酸内切酶和外切酶的参与，瓣状内切核酸酶１（ｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　１，　ＦＥＮ１）就是其中之一，最早由Ｌｙａｍｉｃｈｅｖ等［１］　发现。

ＦＥＮ１位于Ｅ．ｃｏｌｉ　ＤＮＡ聚合酶Ｉ和Ｔａｑ　酶Ｎ端的５’核酸酶，具有外切酶和内切酶活性，能切下单链或双链核酸分叉处的５’单链ＤＮＡ或ＲＮＡ。

后来，研究人员分别克隆了鼠和人的５’核酸内切酶，命名为ＦＥＮ１［２，３］。

本文对ＦＥＮ１基因结构和功能作综述。

１．　ＦＥＮ１的基因和蛋白质结构１．１　ＦＥＮ１的基因结构
人ＦＥＮ１基因被定位在染色体１１ｑ１２。

人和鼠ＦＥＮ１基因编码的氨基酸残基有９５．３％的同源性，核苷酸有９７．６％同源性。

在大肠杆菌中高表达产生的人、鼠ＦＥＮ１蛋白均为５０　ｋＤａ，具有相同核酸酶活性。

对鼠的ＦＥＮ１基因的结构和转录启动子的活性研究发现，ＦＥＮ１基因由一个内含子和两个外显子组成，
外显子１位于＋１￣＋２５６，外显子２位于＋２８４７￣＋４８０５。

ｍＦＥＮ１（鼠ＦＥＮ１）基因的转录起始位点上游２７４　ｂｐ区域有一个ＣｐＧ岛，但缺乏典型的ＴＡＴＡ盒，提示ＣｐＧ岛的甲基化参与了对ＦＥＮ１基因表达的调节。

在ｍＦＥＮ１转录起始位点上游约５９４　ｂｐ的区域，还包含了Ｅｔｓ结合位点和Ｅ盒等多个顺式作用元件，其中Ｅ－盒增加了ｍＦＥＮ１的转录活性（图１）　［４］。

对人ＦＥＮ１基因启动子进行的进一步的定位分析结果表明，ｈＦＥＮ１（人ＦＥＮ１）基因启动子的活性区域主要位于－４５８／＋２７８片断，该区域是驱动ｍＦＥＮ１表达的最小启动子。

因此，可以推测在人体中这个同源的片段也
图１　ｍＦＥＮ１基因的组织结构［４］
ｍＦＥＮ１基因的示意图（上）和ＣｐＧ岛的位置（下）。

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是ＦＥＮ１基因的最小启动子［５］。

Ｅｍｏｔｏ等［４］还对ｍＦＥＮ１的转录产物进行了研究，发现ｍＦＥＮ１基因的两个外显子中，第一个外显子是非编码的，第二个外显子包括了蛋白质的编码序列。

第一个非编码的外显子通过两个不同的剪接供区，和第二个外显子相互连接，从而产生了三种ｍＦＥＮ１的转录产物（图２）［４］。

１．２ ＦＥＮ１蛋白的蛋白质结构
人体ＦＥＮ１的蛋白质空间结构是由核心结构域（残基为１￣３３２）和Ｃ端尾部（残基为３３３￣３８０）构成的（图３）。

Ｃ端尾部的Ｎ端一部分（残基约为３３３￣３５９）是可见的，而Ｃ端一部分（约２０个残基）在稠密的图形上是分辨不开的。

在可见的Ｃ端尾部区域形成了两个β链和一个螺旋状的构象。

这种βA－αA－βB的模体是与增殖细胞核抗原（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌ　ｎｕｃｌｅａｒ　ａｎｔｉｇｅｎ，　ＰＣＮＡ）相互作用的主要界面。

事实上，βA链和侧面的αA 螺旋是由保守的短ＰＣＮＡ结合模体ＱＸＸＬＸＸＦＦ组成的［６－１０］。

人体ＦＥＮ１蛋白的核心结构域被皱褶成一个α/β结构，并且有一条由７链β片层β1－β7－β6－β5－β2－β3－β4和两条螺旋带组成的深沟。

其中一条螺旋带由α0和α5－α1１单环组成，另一条由α1－α4和α1２，α1３组成。

这两条螺旋带分别在β片层的两边［６－１０］。

人体ＦＥＮ１的活性位点在中心裂缝处，其作用可能是与金属离子相结合。

它是由两簇保守的酸性残基组成的：４个残基（Ａｓｐ３４，　Ａｓｐ８６，　Ｇｌｕ１５８　和　Ｇｌｕ１６０）形成了第一个金属离子结合位点Ｍ１；３个残基（Ａｓｐ１７９，Ａｓｐ１８１　和Ａｓｐ２３３）形成了第二个金属离子结合位点Ｍ２。

在所有已知的ＦＥＮ１家族酶中，这些酸性残基都是一样的。

被结合的金属离子是Ｍｇ２＋，Ｍ１已知是在ＤＮＡ的磷酸二酯键形成的催化作用上起着重要作用，而Ｍ２则可能参与和ＤＮＡ的结合［６］。

２．　ＦＥＮ１与蛋白质的相互作用及其功能
２．１　ＦＥＮ１的基本功能
ＦＥＮ１为一种结构特异性的核酸酶，主要参与了ＤＮＡ复制时冈崎片断成熟过程中ＲＮＡ引物的切除，长片断碱基切除修复，ＤＮＡ二级结构的分解，ＤＮＡ复制叉的维持和促进细胞凋亡诱导的ＤＮＡ片段生成等过程中。

在以上过程中，会形成许多类似皮瓣的瓣状结构，而ＦＥＮ１主要识别这种结构，并通过其活性将其切除，以维持ＤＮＡ的稳定性。

在ＦＥＮ１发挥功能的过程中，可与不同的蛋白质相结合，从而影响其参与不同的ＤＮＡ复制和修复途径。

２．２　与蛋白质相互作用
迄今为止，已发现至少有２０多种蛋白质与ＦＥＮ１之间存在着相互作用。

可根据这些蛋白质在协助ＦＥＮ１发挥作用的功能不同，将这些蛋白质进行分类。

将在ＤＮＡ复制过程中，帮助ＦＥＮ１切除ＲＮＡ引物的蛋白质可分为第一类，例如在冈崎片断成熟过程中瓣状结构的切除时，ＦＥＮ１就需要与ＰＣＮＡ，复制蛋白Ａ等相互作用；第二大类主要包括与ＦＥＮ１相互作用并参与ＤＮＡ修复的蛋白质，例如在长片段碱基切除修复过程中，ＦＥＮ１就需要与聚合酶猓珹ＰＥ－１和ＰＣＮＡ等相互作用，此外，ＷＲＮ螺旋酶也参与该过程，并能增加ＦＥＮ１的活性；与ＦＥＮ１相互作用的
图３　ＦＥＮ１蛋白的空间结构［６］
图２　ｍＦＥＮ１不同剪切形成三中转录产物［４］
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另一类ＤＮＡ修复蛋白，Ｒａｄ９－Ｒａｄ１－Ｈｕｓ１复合物，可以在ＤＮＡ损伤处蓄积，它们与ＦＥＮ１的相互作用也可以增加ＦＥＮ１的活性［１１］。

在对不同类型的五种蛋白质ＰＣＮＡ，ＷＲＮ，ＡＰＥ－１，ＥｎｄｏＧ，Ｒａｄ９－Ｒａｄ１－Ｈｕｓ１与ＦＥＮ１相互作用区域的鉴定中，发现ＦＥＮ１与这五种蛋白质相互作用所使用的氨基酸大致相似，如果突变其中某几个残基，只会影响ＦＥＮ１与其中一种蛋白质的相互作用，因此，一种特定的ＦＥＮ１相互作用蛋白质的某些十分重要的氨基酸可能在该蛋白质参与的特定ＤＮＡ代谢中发挥了重要作用［１１］。

２．３　几种重要的相互作用蛋白质
ＰＣＮＡ是报道的比较早的与ＦＥＮ１相互作用的蛋白质之一。

在体外实验中，被人们所熟知的“DＮＡ滑动夹”PＣＮＡ可以显著增强ＦＥＮ１的活性。

这种作用是由于ＦＥＮ１与ＰＣＮＡ的直接相互作用而产生的。

ＦＥＮ１与ＰＣＮＡ之间的相互作用是ＦＥＮ１在细胞中发挥作用的先决条件。

对ＦＥＮ１与ＰＣＮＡ相互作用形成的复合物进行结构研究时发现，它们相互作用的主要界面包括ＦＥＮ１的Ｃ端末，即βA－αA－βB模体，该模体参与了和ＰＣＮＡ的疏水性相互作用。

此外，ＦＥＮ１的核心结构域也参与了与ＦＥＮ１相互作用界面的形成［６］。

人体氧化碱基特异性ＤＮＡ糖基化酶——内切核酸酶ＶＩＩＩ样内切酶１［ｎｅｉ（ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　ＶＩＩＩ）－ｌｉｋｅ　１，ＮＥＩＬ１）与ＦＥＮ１之间也存在着相互作用，从人细胞裂解物分离出来的ＮＥＩＬ１免疫复合物中，会发现ＦＥＮ１。

这两种蛋白质共同存在于细胞核中，ＦＥＮ１可以显著增强ＮＥＩＬ１的活性；而ＮＥＩＬ１分子Ｃ　端附近的不规则区域对其与ＦＥＮ１结合有着重要作用［１２］。

人体ＲＥＣＱＬ５是ＲＥＣＱ螺旋酶家族的一员，在基因组稳定性的维持上发挥了作用［１３］。

这个家族的其他三位成员ＢＬＭ，ＷＲＮ和ＲＥＣＱＬ４与癌症的高发相关。

而ＷＲＮ与ＦＥＮ１之间存在着相互作用早已报道［１４］。

对ＲＥＣＱＬ５的异构体ＲＥＣＱＬ５β与ＦＥＮ１相互作用的研究发现，ＲＥＣＱＬ５β可以快速增加ＦＥＮ１切除ＤＮＡ瓣状结构的速率，它与ＦＥＮ１存在物理相互作用，并且共同存在于细胞核中，对ＤＮＡ的损伤作出反应。

因此，根据上述发现和文献中关于ＷＲＮ、ＢＬＭ、ＲＥＣＱＬ４激活ＦＥＮ１活性的报道，可以推测ＲＥＣＱ螺旋酶激活ＦＥＮ１活性可能是这一类酶的普遍特征［１３］。

在染色体中，端粒的稳定性对于维持基因组的稳定有着重要的作用，而端粒的稳定又是通过端粒的特殊蛋白质和ＤＮＡ复制与修复蛋白之间的协调来维持的，ＦＥＮ１就是这样的一种ＤＮＡ复制与修复蛋白质。

在实验室中，通过研究ＤＮＡ复制时，ＦＥＮ１在后随链中的作用，以及在停止的复制叉的重新启动中，ＦＥＮ１所发挥的功能，已确定ＦＥＮ１可以使端粒高效率的复制而确保其稳定性［１５］。

端粒发挥作用需要端粒酶的参与。

根据报道，在哺乳动物细胞中，ＦＥＮ１可以与端粒酶相互作用，通过端粒上的ＤＮＡ，ＦＥＮ１与端粒酶可以形成复合物，而且ＦＥＮ１还可以调节端粒酶的活性［１６］。

３．　ＦＥＮ１与肿瘤的关系
正是由于ＦＥＮ１在ＤＮＡ复制和修复中的重要性，因此一旦编码ＦＥＮ１的基因有所缺陷，会导致ＦＥＮ１在体内含量的不正常增多或减少，或发生功能性变异，从而引起基因组的不稳定，导致肿瘤或癌症的发生。

３．１　ＦＥＮ１的表达异常
通过研究ＦＥＮ１在胃肠道肿瘤发生过程中的作用，利用基因敲出的方法在小鼠中引进了一种无功能的ＦＥＮ１变异基因，发现ＦＥＮ１纯合子突变的小鼠无法获得，暗示ＦＥＮ１表达的缺失会导致胚胎的坏死；而大多数ＦＥＮ１杂合子的小鼠显示正常。

然而当ＦＥＮ１基因变异与腺瘤性结肠息肉基因（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓｐｏｌｙｐｏｓｉｓ　ｃｏｌｉ　ｇｅｎｅ，Ａｐｃ）的变异结合在一起时，这种杂合子的小鼠则会增加患腺癌的可能性，其生存率会降低。

在这些小鼠的肿瘤中发现了微卫星ＤＮＡ的不稳定性，然而由于在肿瘤中ＦＥＮ１基因的一个拷贝仍然是完整的，因此，ＦＥＮ１的单拷贝导致的功能不足可能是加速肿瘤发生的原因［１７］。

不仅ＦＥＮ１的不足会引起肿瘤的发生，其在核酸或蛋白质水平高表达也会对肿瘤的发生产生影响。

在转移性前列腺癌细胞，胃癌细胞，神经母细胞瘤，胰腺癌，肺癌细胞株中均可见其表达的上调［５］。

通过研究ＦＥＮ１在前列腺癌中的表达情况，并比较原发性前列腺癌、前列腺上皮内肿瘤、良性前列腺增生和正常前列腺上皮内ＦＥＮ１的表达情况，发现ＦＥＮ１的平均表达水平在前列腺癌中为３６．７％，远高于正常水平１３．２％，而在良性前列腺增生中为４．５％，前列腺上皮内肿瘤为１５．４％，这说明ＦＥＮ１在前列腺癌中过高表达，而且其表达增高的程度与细胞的去分化有
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关。

其结果暗示ＦＥＮ１可能会作为前列腺癌的一种诊断标志［１８］　。

乳腺癌是当今妇女的一大杀手，根据资料表明大部分乳腺癌的发生和雌激素及雌激素受体的异常有关。

早先就有人在实验中鉴定ＦＥＮ１可以直接与α－雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　α，ＥＲα）相互作用，并且增强ＥＲα与雌激素应答元件（ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｒｅ－ｓｐｏｎｓｅ　ｅｌｅｍｅｎｔ，　ＥＲＥ）的相互作用。

他们还通过染色质免疫沉淀和ＲＮＡ干扰的测定，显示在ＭＣＦ－７乳腺癌细胞中，内源性表达的ＦＥＮ１与天然的ｐＳ２基因相联系，而且会影响雌激素相应基因的表达［１９］。

Ｓｉｎｇｈ等［５］用基因表达谱阵列方法，对２４１对癌组织和相应的正常组织中ＦＥＮ１的表达进行检测，并且通过实时定量ＰＣＲ和免疫组化证明它们之间的ＦＥＮ１表达有差异，癌组织中ＦＥＮ１的表达要高于相应的正常组织（前列腺癌除外）。

其中他们对５０例乳腺组织进行检测，４７例（９４％）癌组织中ＦＥＮ１的表达要高于相应的正常组织。

他们还对乳腺癌不同阶段ＦＥＮ１的表达进行检测：在２１个样本中，包括腺体增生，纤维脂肪组织，纤维腺瘤样增生，腺体导管增生和囊肿性增生中，几乎没有ＦＥＮ１的免疫组化着色；在１１个样本中，包括顿管乳腺病，纤维腺瘤样增生与乳腺增生，硬化腺病，乳头状瘤或乳头状瘤的导管增生中，ＦＥＮ１表达为阳性；在乳腺浸润性导管癌中，ＦＥＮ１表达的增加与相应疾病的阶段一致，并在最坏的浸润性导管癌三期达到最高；浸润性小叶癌中ＦＥＮ１的表达要远高于骨髓癌或胃黏液腺癌。

这些发现都暗示ＦＥＮ１表达的数量直接与乳腺肿瘤的高阶段分期有关［５］。

３．２　ＦＥＮ１的功能性变异
Ｙａｎｇ等［２０］研究了ＦＥＮ１基因功能性变异与ＤＮＡ的损伤和肺癌危险性之间的关系。

他们对３０个ＤＮＡ样本进行测序来鉴定变异型，并且通过一系列的生化实验检测变异型的功能，从中他们鉴定出了两个单核苷酸多态性：一个位于启动子区域ｃ．－６９Ｇ＞Ａ（ｒｓ１７４５３８：　Ｇ＞Ａ），另一个位于３’-非编码区ｃ．４１５０Ｇ＞Ｔ（ｒｓ４２４６２１５：　Ｇ＞Ｔ），并且这个单核苷酸多态性与ＦＥＮ１表达的降低有关。

他们从３０３个焦炉工人和２９７个对照工人中，通过彗星实验检测出ＤＮＡ损伤的水平，在焦炉工人中－６９ＧＧ或ＧＡ携带者与－６９ＡＡ携带者相比，前者ＤＮＡ损伤水平显著性增高；从１８４０个肺癌病人和１９５８个对照病人中，抽取病例组成两个独立的对照小组，检测ＦＥＮ１与肺癌危险性的关联：他们发现与－６９ＡＡ或４１５０ＴＴ携带者相比，－６９ＧＧ或４１５０ＧＧ携带者会显著增加肺癌发生的危险性。

因此，他们认为ＦＥＮ１在癌症生成中十分重要，并且ＦＥＮ１基因的多态性与肺癌的易感性有关。

４．　结语
ＦＥＮ１作为一种结构特异性的核酸酶，参与了众多的生命过程，对其结构与功能的研究一直是ＤＮＡ复制和损伤修复研究领域的关注热点。

虽然已有的研究加深了人们对这一重要调节分子功能的认识，但目前，对人体ＦＥＮ１的基因的结构特点及其调节机制还不十分清楚，对ＦＥＮ１与众多蛋白质之间的相互作用机制及其生物学意义还需进一步深入的研究。

对于ＦＥＮ１与肿瘤关系的研究表明它很有可能作为一种肿瘤的标记物用于肿瘤的早期诊断。

因此，对于ＦＥＮ１如何参与肿瘤的形成，特别是与肿瘤中的某些标志基因产物之间的相互作用关系值得人们深入研究。

参　考　文　献
［１］Ｌｙａｍｉｃｈｅｖ　Ｖ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅｏｌｙｔｉｃ　ｃｌｅａｖａｇｅｏｆ　ｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄｓ　ｂｙ　ｅｕｂａｃｔｅｒｉａｌ　ＤＮＡ　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，　２６０：　７７８－７８３
［２］Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ　ＪＪ　ｅｔ　ａｌ．　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｄｏｍａｉｎｓ　ｗｉｔｈｉｎ　ＦＥＮ－１　ａｎｄＲＡＤ２　ｄｅｆｉｎｅ　ａ　ｆａｍｉｌｙ　ｏｆ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｅｘｃｉｓｉｏｎ　ｒｅｐａｉｒ．　Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，　１９９４，８：　１３４４－１３５５
［３］Ｈｉｒａｏｋａ　ＬＲ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ＦＥＮ－１，　ａ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ，　ａｎｄ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ　ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅｇｅｎｅ　（ＦＥＮ１）　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ａｎｄ　ｈｕｍａｎ．　Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，　１９９５，　２５：　２２０－２２５
［４］Ｅｍｏｔｏ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ　ｍｏｕｓｅ　ｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　１　ｇｅｎｅ：　Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ　ｓｐｌｉｃｉｎｇ　ａｎｄｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ．　Ｇｅｎｅ，　２００５，　３５７：　４７－５４
［５］Ｓｉｎｇｈ　Ｐ　ｅｔ　ａｌ．　Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｆｌａｐｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　１　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｃａｎｃｅｒｓ．　Ｍｏｌ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，　２００８，　６：　１７１０－１７１７
［６］Ｓａｋｕｒａｉ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｆｌａｐｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　１　ｔｏ　ＰＣＮＡ．　ＥＭＢＯ　Ｊ，　２００５，　２４：　６８３－６９３［７］Ｄｏｒé ＡＳ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ａｎ　ａｒｃｈａｅａｌ　ＰＣＮＡ１－ＰＣＮＡ２－ＦＥＮ１ｃｏｍｐｌｅｘ：　ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ　ＰＣＮＡ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ａｎｄ　ｃｌｉｅｎｔ　ｅｎｚｙｍｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ，　２００６，　３４：　４５１５－４５２６
［８］Ｄｅｖｏｓ　ＪＭ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｒｙｓｔａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ　Ｔ４　５＇ｎｕｃｌｅａｓｅ　ｉｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｗｉｔｈ　ａ　ｂｒａｎｃｈｅｄ　ＤＮＡ　ｒｅｖｅａｌｓ　ｈｏｗ　ｆｌａｐｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ－１　ｆａｍｉｌｙ　ｎｕｃｌｅａｓｅｓ　ｂｉｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ．　Ｊ　ＢｉｏｌＣｈｅｍ，　２００７，　２８２：　３１７１３－３１７２４
ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１１，３１（１）
［９］Ｓａｋｕｒａｉ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｄｏｍａｉｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ１　ｉｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｗｉｔｈ　ａ　ｎｉｃｋｅｄ　ＤＮＡ　ｐｒｏｄｕｃｔ：　ｕｓｅ　ｏｆ　ａ　ＤＰＣＳ　ｋｉｔｆｏｒ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．　ＡｃｔａＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ　Ｓｅｃｔ　Ｆ　Ｓｔｒｕｃｔ　Ｂｉｏｌ　Ｃｒｙｓｔ　Ｃｏｍｍｕｎ，　２００８，　６４：　３９－４３
［１０］Ｌａｒｓｅｎ　Ｅ　ｅｔ　ａｌ．　Ｅａｒｌｙ－ｏｎｓｅｔ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ａｎｄ　ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｔｗｏ　ｄｏｍａｉｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｆｅｎ１　ｍｉｃｅ　ｍｕｔａｎｔｓ．　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，　２００８，　６８：　４５７１－４５７９
［１１］Ｇｕｏ　Ｚ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ｍａｐｐｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃ－ｔｅｒｍｉｎｕｓ　ｏｆ　ｆｌａｐｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ－１　ｒｅｖｅａｌｓ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｓｉｔｅｓ　ｆｏｒ　ｆｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｔｈａｔ　ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ＤＮＡ　ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｐａｉｒｐａｔｈｗａｙｓ．　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，　２００８，　３７７：　６７９－６９０
［１２］Ｈｅｇｄｅ　ＭＬ　ｅｔ　ａｌ．　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎｈｕｍａｎ　ｏｘｉｄｉｚｅｄ　ｂａｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ＤＮＡ　ｇｌｙｃｏｓｙｌａｓｅ　ＮＥＩＬ１　ａｎｄｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　１．　Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　２００８，　２８３：　２７０２８－２７０３７［１３］Ｓｐｅｉｎａ　Ｅ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｕｍａｎ　ＲＥＣＱＬ５ｂｅｔａ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ　ｆｌａｐｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　１．　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ，　２０１０，　３８：　２９０４－２９１６［１４］Ｓｈａｒｍａ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｓｉｔｅ　ｏｆ　Ｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ－１
ｗｉｔｈ　ＷＲＮ　ｈｅｌｉｃａｓｅ　ｓｕｇｇｅｓｔｓ　ａ　ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＷＲＮ　ａｎｄ　ＰＣＮＡ．Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ，　２００５，　３３：　６７６９－６７８１
［１５］Ｓａｈａｒｉａ　Ａ　ｅｔ　ａｌ．　Ｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　１　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ　ｔｏ　ｔｅｌｏｍｅｒｅｓｔａｂｉｌｉｔｙ．　Ｃｕｒｒ　Ｂｉｏｌ，　２００８，　１８：　４９６－５００
［１６］Ｓａｍｐａｔｈｉ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｕｍａｎ　ｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　Ｉ　ｉｓ　ｉｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｗｉｔｈｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ａｎｄ　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｅｌｏｍｅｒｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ．　Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　２００９，　２８４：　３６８２－３６９０
［１７］Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｏｆ　Ｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ（Ｆｅｎ１）　ｌｅａｄｓ　ｔｏ　ｒａｐｉｄ　ｔｕｍｏｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　ＳｃｉＵＳＡ，　２００２，　９９：　９９２４－９９２９
［１８］Ｌａｍ　ＪＳ　ｅｔ　ａｌ．　Ｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ　１　ｉｓ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａ　ｈｉｇｈ　Ｇｌｅａｓｏｎ　ｓｃｏｒｅ．　ＢＪＵ　Ｉｎｔ，２００６，　９８：　４４５－４５１
［１９］Ｓｃｈｕｌｔｚ－Ｎｏｒｔｏｎ　ＪＲ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅｐａｉｒｐｒｏｔｅｉｎ　ｆｌａｐ　ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ－１　ｍｏｄｕｌａｔｅｓ　ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．　Ｍｏｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，　２００７，　２１：　１５６９－１５８０［２０］Ｙａｎｇ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ＦＥＮ１　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ａｒｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ　ＤＮＡ　ｄａｍａｇｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｉｓｋ．　Ｈｕｍ　Ｍｕｔａｔ，２００９，　３０：　１３２０－１３２８
The relationship between FEN1 and tumor
MA Jinju2, CHEN Bin1, BIAN Shizhu2
1Department of Biochemistry and Molecular Biology, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China;
2Squadron 1 of Cadet Brigade, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China
Abstract Flap endonuclease-1 (FEN1) is a structure-specific nuclease, which consists of the nuclease core domain and the C-terminal tail. FEN1 plays a crucial role in the removal of RNA primers during Okazaki fragment maturation in DNA repair process and the efficient removal of 5-flaps during long-patch base excision repair. In the different DNA replication and repair pathways, FEN1 has an important role through interaction with different proteins. It has been found to be abnormally expressed in various tumors, suggesting that it may be a potential tumor marker.
Key words FEN1; DNA repair; tumor。