JAK-STAT信号通路.ppt

4.JAK-STAT信号通路与药物靶点
❖ 近年来，人们开始尝试使用一些特异性分子药物来治疗癌 症。相对于化疗而言，这种新方法能够很好地区分正常细 胞和肿瘤细胞，因而能更特异地杀死肿瘤细胞，而不损伤 正常细胞。
❖ c-src基因是第一个被发现的原癌基因，它的产物是一
个60 kDa的磷酸化蛋白。随后不久，另外2个实验室也 证明了Src蛋白是一种激酶。在目前已知的50多种癌基 因中，大部分都是蛋白激酶。在细胞的正常生长和增殖 中，癌基因被一些信号通路抑制。但当癌基因发生突变 或者被异常激活后，细胞的异常增殖将会导致肿瘤发生。 针对细胞信号通路中的关键蛋白作为药物靶点，我们可 以设计出相应的药物用于癌症治疗。
JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及 Tyk2,它们在结构上有7个同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是 “假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域 。
1.3转录因子STAT (signal transducer and activator of
3、JAK-STAT信号通路与疾病
激酶JAK对整个信号通路激活起着关键 作用。曾有一份针对白血病患者的统计结 果显示，222例急性骨髓系白血病患者中 有4例出现JAK V617F突变，116例慢性 骨髓系白血病患者中有9例出现JAK V617F突变。此外，JAK蛋白的其它突变 形式也与很多白血病类型紧密相关。
❖ 酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases, RTKs） 是最早一批被发现与肿瘤发生相关的激酶。通过与生长 因子配体相结合，酪氨酸激酶通过形成同源二聚体或异 源二聚体来激活它们胞内的激酶结构域，随后激活下游 的信号通路级联反应，刺激细胞增殖和生长。针对RTKs 作为药物靶点，可以设计出用于治疗癌症的药物，这些 药物包括针对RTK配体或者受体本身的抗体，或是针对 RTKs激酶胞内结构域的小分子化学抑制剂。血管内皮生 长因子受体（VEGFR）家族是目前研究最多的酪氨酸激 酶。
氨基端 结构域
螺旋 结构域
DNA 结合 结构域
连接区
SH3 SH2
转录 激活区
Tyr Ser
2、 JAK-STAT信号通路
配体与受体结合导致受体二聚化； 二聚化受体激活JAK； JAK将STAT磷酸化；
STAT形成二聚体，暴露出入核信号； STAT进入核内，调节基因表达。
❖ 注意：
一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号 转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活 多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却 具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL12却特异性激活STAT4.
❖ 根据蛋白激酶的结构特点，我们可以设计出抑制激酶活性 的药物靶点。蛋白激酶通常具有一个ATP结合活性位点， 这个位点通常也是设计小分子抑制剂的靶位点。很多激酶 抑制剂就是通过与细胞质中的ATP竞争这个ATP结合位点， 以达到抑制激酶活性的效果。大多数激酶的ATP结合位点 非常保守，筛选出的这类小分子抑制剂往往具有广泛的激 K-STAT信号通路是近年来发现的一条由细 胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增 殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的 生物学过程。
❖ JAK-STAT信号通路中的组分 ❖ JAK-STAT信号转导途径 ❖ JAK-STAT信号通路与疾病 ❖ JAK-STAT信号通路和药物靶点
❖ 酪氨酸激酶相关受体 ❖ 酪氨酸激酶JKA ❖ 转录因子STAT
1.1酪氨酸激酶相关受体 （tyrosine kinase associated receptor）
❖ 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路 来传导信号，这包括白介素2 （血小板衍生因子） 以及IFN（干扰素）等等。
❖ 类风湿性关节炎是临床常见的自身免疫性疾 病，其病理过程的发生、发展都与细胞因子 的信号转到密切相关，而JAK-STAT信号通路 是介导细胞因子信号转导的重要途径，其负 反馈调节的重要家族：SOCS、PLAS、PTP 与类风湿性关节炎高度相关。
❖ 糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病 常见并发症,糖尿病肾病的发病机制非常复杂,是多种 因素综合作用的结果,而这些因素又能够引起肾脏细 胞内信号转导通路发生变化。Janus kinas(eJAK)/ signal transducer and activators of transcription(STAT)介导信号途径是一条重要的信 号通道。1997年以来,相继被发现的细胞因子信号 负调控因子(suppressors of cytokine sigmaling, SOCS)家族,通过参与负调控多种细胞因子介导的信 号通路,最终影响细胞的生长、增殖、凋亡等基本生 物学行为。
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❖ Ⅰ型 胞外部分含有4个保守的半胱氨酸和一个位 于C端的WSXWS单元。
Ⅱ型 胞外部分N端、C端各有数对半胱氨酸。
细胞因子受体的结构和功能研究结果表明受体之间无 明显的同源性，只在胞浆近膜区有一段同源区，该区 域是其与JAK激酶结合的功能区段。这段同源区通常 包括两个在各种细胞因子受体中都高度保守的结构， 其中一个是富含脯氨酸的“box1”,另一个是在受体靠 近细胞膜处的“box2”,它们是决定细胞因子受体与 JAK激酶之间相互偶联的最重要结构。
❖ 受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。 在发生同源受体二聚化时，只有JAK2被激活； 相反，由不同亚基组成的异源受体二聚化，却 可以激活多种JAK。一旦被激活，JAK便磷酸化 受体的亚基以及其他底物。
1.2 酪氨酸激酶JAK(Janus kinase）
JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，只有催化结构域 而没有SH2。JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体， 又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。
❖ 对p38 MAPK的研究结果证明，如果选择靠 近ATP结合位点的氨基酸残基作为药物靶点， 就能够实现很高的特异性，同时也具有抑制 ATP结合的效果。即使是针对同源性非常高 的激酶，通过这种策略筛选得到的抑制剂也 具有很好的特异性。随着越来越多激酶晶体 结构的获得，这种具有高度特异性的小分子 抑制剂也被广泛开发利用到癌症治疗中。
transcription)
STAT被称为“信号转导子和转录激活子”，它在信号转导 和转录激活上发挥了关键性的作用 。目前已发现STAT家族有 6个成员，即STAT1-STAT6。它的同源类似物在其他低等生物 中也被鉴定出来，这些STAT可能和个体发育过程中的信号相 关。
哺乳动物的Stat1 6分子分别含734 851个氨基酸不等， 他们在结构上都有共同的特征，即所有的STAT蛋白分子都是 由7个不同的功能结构域所组成：