药物对肾的毒性作用2013

5、其他
肾性尿崩症 肾性尿崩症肾小管部分或全部产生 肾性尿崩症 肾小管部分或全部产生耐 耐抗利尿 激素的作用，导致尿浓缩功能减退。表现有 激素的作用 ，导致尿浓缩功能减退。表现有 多尿、口干、多饮等临床症状。常见的药物 有两性菌素B、顺铂 顺铂等。 等。
药源性狼疮性肾炎可因药物引起，如普鲁卡因酰 药源性狼疮性肾炎可因药物引起，如普鲁卡因酰 胺、肼苯哒嗪、他巴唑、苯妥英钠等。 抗利尿激素过多综合征是由药物引起抗利尿激素 抗利尿激素过多综合征 是由药物引起抗利尿激素 增多，致远端小管水重吸收过多引起水肿、低钠 血症等表现，可由苯妥英钠、巴比妥、环磷酰胺、 长春新碱和某些麻醉药等引起。 药源性溶血性尿毒症综合征由肾微动脉和肾小球 药源性溶血性尿毒症综合征 由肾微动脉和肾小球 中微血管血栓形成所致，临床表现为溶血性贫血、 血小板减少和急性肾衰。常见的药物有环孢素、 丝裂霉素、口服避孕药、奎宁和儿童使用甲硝唑 等。
1、肾小管的损害
• 许多抗生素能在近曲小管分泌 ，并引起近曲小管功 能的改变。 • 如链霉素、新霉素、卡那霉素、先锋霉素Ⅱ、两性 霉素B和四环素
近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位。 近端小管 是药物致肾损伤的最常见损伤部位。
①近端小管的上皮可以漏过化学物质使其进入近 端肾小管上皮细胞。 ②肾小管对有机阴离子和阳离子、多肽、低分子 量蛋白和GSH结合物转运主要在近端小管进行， 容易造成毒物在此累积和产生毒性。 ③细胞色素P450酶和半胱氨酸结合物β-裂解酶集 中存在于近端小管，在肾单位其他部位的活 性很低，需要P450和β-裂解酶介导进行生物 活化的肾脏毒性大多数损伤近端小管。
引起肾脏毒性的常见药物
（一）抗生素类 （二）非甾体类抗炎药 （三）环孢素 （四）顺铂 （五）造影剂 （六）血管紧张素转换酶抑制剂 （七）利尿药和脱水药 （八）生物制剂 （九）中药 （十）其他
氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷带有很强的正电荷的氨基团 氨基糖苷带有很强的 正电荷的氨基团（ （NH2+）， 与肾组织亲和力极高，经肾小球滤过后，先同 肾小管上皮细胞刷状缘带负电荷的磷脂相结合， 然后通过细胞膜及溶酶体的吞饮作用使药物大量 积聚在肾皮质和髓质，尤其是在皮质近曲小管 积聚在肾皮质和髓质，尤其是 在皮质近曲小管 上皮细胞的溶酶体内，进而使溶酶体膜破裂，释 放出蛋白水解酶造成其他亚细胞单位的损伤，直 至肾小管上皮细胞坏死。 至肾小管上皮细胞坏死 。
变态反应性损伤也是肾小球损伤的重要机制。 变态反应性损伤也是肾小球损伤的重要机制。 被阻滞在肾小球的滤过部位抗原抗体复合物 → 吸引多形核白细胞 →释放细胞因子 肾病综合征：典型表现为大量蛋白尿、低白蛋 白血症、水肿伴或不伴有高脂血症
上皮细胞下
基膜内
系膜区
内皮细胞下
免疫复合物沉积部位 (模式图)
相关药物： 磺胺、催吐药硫酸铜、造影剂、二甲麦角胺新碱、阿昔 洛韦、甲氨喋呤及马利兰、阿昔洛韦
肾小管管腔阻塞
• A、结石:噻嗪类利尿药可引起尿酸结石 • 乙二醇转变为草酸钙，可堵塞肾小管， • B、结晶：白血病和恶性肿瘤化疗时，引起尿酸浓 度增高，形成结晶。 • C、磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它们溶解 度低，排泄时容易在肾小管中析出结晶 • D、直接损伤：右旋糖酐 • E、钙化性肾功能不全：乙酰唑胺、维生素D和A • F、堵塞：砷化氢
概念 一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其 特征为GFR突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物 毒性最常见的反应。 机制 图6-1所示
急性肾损伤
血管效应 超滤系数 肾血流量
滤过压
肾小管效应 梗阻 回漏
肾小球滤过率 图6-1 急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制
（二）毒性刺激的适应性
（adaptation following toxic insult） 肾单位对肾毒性刺激的反应机制： 图6-2
β-内酰胺类抗生素 代表性的药物是第一代头孢菌素，如头孢唑 啉、头孢噻吩等，可引起肾小管坏死 啉、头孢噻吩等，可 引起肾小管坏死。 。 机制为近曲小管有机离子转运体将药物分泌入 肾小管，达到较高浓度产生毒性所致。 其他β-内酰胺抗生素包括青霉素也能引起 内酰胺抗生素包括青霉素也能引起过敏 过敏 性间质性肾炎。 性间质性肾炎 。
急性间质性肾炎 临床上出现腰痛和肾功能减退的表现、直至肾 功能衰竭。同时伴有全身过敏反应，主要是药 物热、药疹和嗜酸细胞增多。 常见的药物是抗生素及非甾体抗炎类药物，以 β内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素引起者最为常见。其它如青 引起者最为常见。其它如青 霉胺、利福平、卡托普利、别嘌呤醇、甲氰咪 胍、喹诺酮类等也可引起急性间质性肾炎。
意义：
不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾 浓缩能力。
临床常用指标：
1）血尿素氮（BUN）；
2）血肌酐
（2）肾血流量（renal plasma flow, RPF）
正常值：650ml/min。
测定方法：
碘锐特
对氨基马尿酸
（3）排泄比（excretion ratio） 排泄速率＝ 肾内药物的血浆清除速率（ml/min）/正常 人GFR（ml/min）
3、间质性肾炎
较为少见；
病理特征：
弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润； 患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿； 停药后，1-3个月内改善。
急性损伤通常为肾间质的变态反应性炎症 急性损伤通常为 肾间质的变态反应性炎症， ， 表现为间质高度水肿、伴有嗜酸性粒细胞、淋 巴细胞及单核细胞浸润，肾小管基底膜呈线性 样变，组织化学检查表现为IgG和C3沉积。常 由于青霉素 由于 青霉素及 及头孢菌素类 头孢菌素类药物的过敏反应所致。 药物的过敏反应所致。 可引起过敏的药物在使用的过程中均可伴发 急性间质性肾炎。 急性间质性肾炎 。
常见的药物有环孢素丝裂霉素口服避孕药奎宁和儿童使用甲硝唑丝裂霉素口服避孕药奎宁和儿童使用甲硝唑引起肾脏毒性的常见药物引起肾脏毒性的常见药物一抗生素类一抗生素类二非甾体类抗炎药二非甾体类抗炎药三环孢素三环孢素五造影剂五造影剂六血管紧张素转换酶抑制剂六血管紧张素转换酶抑制剂七利尿药和脱水药七利尿药和脱水药八生物制剂八生物制剂九中药九中药十其他十其他氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷带有很强的氨基糖苷带有很强的正电荷的氨基团正电荷的氨基团nhnh22与肾组织亲和力极高经肾小球滤过后先同与肾组织亲和力极高经肾小球滤过后先同肾小管上皮细胞刷状缘带负电荷的磷脂相结合肾小管上皮细胞刷状缘带负电荷的磷脂相结合然后通过细胞膜及溶酶体的吞饮作用使药物大量然后通过细胞膜及溶酶体的吞饮作用使药物大量积聚在肾皮质和髓质尤其是积聚在肾皮质和髓质尤其是在皮质近曲小管上皮细胞的溶酶体内进而使溶酶体膜破裂释上皮细胞的溶酶体内进而使溶酶体膜破裂释放出蛋白水解酶造成其他亚细胞单位的损伤直放出蛋白水解酶造成其他亚细胞单位的损伤直至肾小管上皮细胞坏死至肾小管上皮细胞坏死
长期（>3年）服用NSAIDS（如对乙酰氨基酚） 引起；不可逆；

机制：
对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化
酶系氧化为有毒代谢物（乙酰对苯醌）所致。
4、肾乳头损伤和肾肿瘤
解热镇痛消炎药可引起肾脏乳头坏死，其最先作 用环节是髓质部的间质细胞，然后是髓质部毛细
血管、髓袢和集合管的退行性病变。
各种物质经肾排泄的方式
试剂
肾小球 滤出
全部
肾小管 吸收 肾小管排泌 不 不
全部
评价
GFR的理想试 剂
菊粉 肌酐
葡萄糖 对氨马尿酸 碘锐特
不 很少
不
全部
全部
基本代表GFR 肾小管最大吸 收率测定
肾血流量测定 试剂
全部
大部分（肾 小管周围的 毛细血管）
二、肾脏病理反应
（一）急性肾功能衰竭（ acute renal failure，ARF）
对肾单位的损伤
未受损细胞 代偿性 增生 细胞 适应 细胞 增殖 上皮重新生成 分化
肾单位结构和功能恢复
受损细胞 细胞 修复
细胞死亡 细胞 适应
肾单位对肾毒性刺激的反应
细胞适应反应： 金属硫蛋白 热休克蛋白
后果： 短期代偿—— 肾功能恢复 长期代偿—— 慢性肾功能衰竭
（三）慢性肾功能衰竭
（chronic renal failure, CRF）
张素Ⅱ等的收缩血管作用得以发挥，从而导致 张素Ⅱ 肾血流量减少和缺血。停药后通常可逆转。另
长期大量应用非那西丁与肾盂的移行细胞癌有关。
5、梗阻性肾脏损害
由尿液流动障碍 尿液流动障碍而引起肾功能障碍甚至肾实质发生损 而引起肾功能障碍甚至肾实质发生损 害的一种肾损害类型。本病病变常为单侧性，但不少 情况也可以是双侧性。尿路梗阻通常是造成梗阻性肾 病的重要原因，但如果该梗阻并未影响到肾实质时一 般并不称为梗阻性肾病，而称为阻塞性尿路病。
两性霉素B 两性霉素B也可与肾小管上皮细胞膜上的类固 醇结合并形成水性孔道，影响肾单位的功能完 整性。目前认为肾血流动力学改变是两性霉素 B引起慢性肾衰的重要原因。
非甾体类抗炎药 当给予大剂量NSAIDS时，几小时内就会出现 时，几小时内就会出现急 急 性肾衰竭，可能机制是 性肾衰竭 ，可能机制是NSAIDS抑制了有舒血管 性PG的产生，血循环中的儿茶酚胺和血管紧
长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀 等，可导致慢性间质性肾炎一镇痛剂肾炎，或称镇痛剂肾病（analgesic nephropathy）
*机制尚未阐明，可能与髓袢或乳头部慢性缺血激发肾血管收缩有关；也可能 为细胞内反应性介质形成，继而激发氧化应激机制或与关键性细胞大分子共 价结合。
一、评价肾脏损伤的功能性测定
非特异性指标：
尿量、渗透性、pH值 尿液成分（包括电解质、尿糖、尿蛋白）
功能性指标：
（1）肾小球滤过率（glomerular filtration
ratio, GFR）

概念： 单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。 正常值：125ml/min
测定方法：菊粉、肌酐
2、肾小球肾炎与肾病综合征：
肾小球损伤 多柔比星可使肾小球 多柔比星 可使肾小球滤过膜 滤过膜带负电荷的部位 带负电荷的部位 减少以及足细胞从肾小球基底膜上脱落下来， 改变肾小球滤过膜的电荷选择性和滤过孔大 小，从而增加了肾小球对带阴离子的蛋白质 的通透性。 两性霉素B通过引起 通过引起肾脏血管 肾脏血管收缩，最终降低 收缩，最终降低 肾小球过滤率。
慢性间质性肾炎 慢性损伤表现为 慢性损伤 表现为肾间质纤维化 肾间质纤维化，肾小管 ，肾小管 萎缩和局灶性单核及淋巴细胞浸润，严重 者可伴有局灶性或完全性肾小球硬化。常 见药物为非甾体类抗炎药 见药物为 非甾体类抗炎药、 、环孢素 环孢素、 、甲氨 喋呤等。 喋呤 等。 药物引起的慢性间质性肾炎的临床症状不 典型，往往通过实验检查才发现慢性肾功 能衰竭。其肾脏病理变化主要表现为慢性 间质性损伤。由非甾体类抗炎药 间质性损伤。由 非甾体类抗炎药和 和顺铂 顺铂引 引 起的最为常见。
病理特征：
近曲小管坏死， 伴有血尿素氮和血清肌酐增高， 肾小球滤过率和肾血流量降低， 水、钠和钾分级排泄增加， 尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；
肾小管和集合管损伤 远端小管和集合管也可以发生损伤，此 处ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ能受损主要表现为尿浓缩能力受破 坏和/或酸化功能缺陷。临床表现有多尿、 低比重尿及尿渗透压下降等。
第四章
药物对肾脏的毒性作用
教学目标
• 掌握：肾脏毒性药物及肾脏损伤的功能性 测定。 • 熟悉：肾脏病理反应。 • 了解：肾脏的形态结构和生理功能。
肾脏的生理功能
1）机体代谢产物的排泄； 2）细胞外液体积的调节； 3）电解质成分以及酸碱平衡的维持； 4）某些激素的合成和释放。
有效滤过压示意图
概念
其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。
机制
是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，
是一种继发性的病理生理损伤。
残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的增
加,导致对毛细血管机械性损伤。 原因： 1）对内皮细胞剪切力的增加； 2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变； 3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使
二、肾脏对药物毒性的易感性
肾脏容易受到药物损伤的原因： 1. 药物代谢方面
2. 血液供应方面
3. 解剖结构及物质成分构成方面 4. 生理功能方面
（二）肾脏的作用特点
• 1、肾脏的血流十分丰富，肾脏每分钟的血 流量占心输出量的1／4，流经肾小球的血 浆约有1／3被滤过。 • • 2、经肾小球滤过的药物，因肾小管对盐和 水的重吸收，在肾小管管腔中被浓缩。
• 3、肾小管经常会暴露于较高浓度的药物中。
• 4、肾脏通过近端和远端小管分泌氢离子作用 维持正常酸碱平衡和纠正代谢性酸中度，从 而导致肾单位中尿的pH发生改变。。 • 5、肾脏对药物也具有一定的生物转化能力， 虽然生物转化的能力和容量低于肝脏，但有 些药物在肾脏的转化，具有毒理学意义。 • 6、药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可 造成间接的损害。如去甲肾上腺素 • 7、肾组织结构内皮细胞数及表面积大，易致 免疫复合物沉积。
肾小球系膜增厚。
一、药物对肾脏毒性作用的类型
（一）按损伤部位分类 1. 肾小球损伤 2.肾小管和集合管损伤 3.肾乳头损伤 4.肾间质损伤 5.肾血管损伤
一、药物对肾脏毒性作用的类型
（一）按临床表现分类 1.急性肾功能衰竭 2.慢性肾功能衰竭 3.急性间质性肾炎 4.慢性间质性肾炎 5.梗阻性肾病 6.肾性尿崩症 7.其他