一种克霉唑含片及其制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811393809.X
(22)申请日 2018.11.21
(71)申请人 南京泽恒医药技术开发有限公司
地址 210046 江苏省南京市栖霞区纬地路9
号D6栋907室
(72)发明人 单鹏程　朱亚芳　徐成　
(51)Int.Cl.
A61K 9/22(2006.01)
A61K 31/4174(2006.01)
A61P 1/02(2006.01)
A61P 31/10(2006.01)
(54)发明名称
一种克霉唑含片及其制备方法
(57)摘要
用于治疗口腔真菌感染的含片。

本发明提供
了一种克霉唑含片及其制备方法，由克霉唑和粘
合剂山嵛酸甘油酯组成。

本发明通过采用山嵛酸
甘油酯为粘合剂，有效的提高抑菌效果，得到一
种口中滞留时间长、口感佳、临床效果佳的克霉
唑含片。

权利要求书1页 说明书4页CN 109316456 A 2019.02.12
C N 109316456
A
1.一种克霉唑含片及其制备方法，其特征在于所述的克霉唑含片由克霉唑和粘合剂山嵛酸甘油酯组成。

2.根据权利要求1所述的克霉唑含片，克霉唑重量百分比为0.5-12%，山嵛酸甘油酯重量百分比为3-10%。

3.根据权利要求2所述的一种克霉唑含片，克霉唑重量百分比1.0-10.0%，山嵛酸甘油酯重量百分比5%-8%。

4.根据权利要求1所述的克霉唑含片，其特征在于可加入药学上可接受的填充剂、崩解剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的克霉唑含片，其特征在于填充剂为水溶性的葡萄糖，重量比为88%。

6.一种克霉唑含片的制备工艺，其特征在于：克霉唑粉碎过80目筛，葡萄糖粉碎过80目筛；处方量的原料与黏合剂山嵛酸甘油酯、填充剂和崩解剂等量递加混匀；一定量的润湿剂加入混匀好的物料，制软材，50℃±5℃温度条件下干燥，过20-24目筛整粒；加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

权　利　要　求　书1/1页CN 109316456 A
一种克霉唑含片及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药剂学领域，具体涉及用药于口腔内，经口腔黏膜吸收作用于局部或起全身作用的口含片。

背景技术
[0002]口腔念珠菌病(oropharyngeal candidiasis, OPC)是念珠菌属引起的口腔黏膜急性、亚急性或慢性的真菌感染性疾病。

其临床症状包括弥漫性红斑和白色凝乳状斑片或表现为颊粘膜，咽喉，舌，和牙表面离散性病变的斑块。

随着皮质激素、广谱抗生素和其他免疫抑制剂在临床上的广泛使用，加之获得性免疫缺陷综合征的出现以及器官移植的发展，发生菌群失调或免疫力降低，而使内脏、皮肤、黏膜被真菌感染者日益增多，口腔黏膜念珠菌病的发生率也相应增高。

[0003]毗咯环类抗真菌药物：毗咯环类药物包括咪唑类和三唑类抗真菌药物，其作用都与抑制真菌体内麦角固醇的合成有关，进而破坏真菌细胞膜的完整性，达到抗真菌的作用。

[0004]克霉唑属毗咯类抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，对念珠菌属有较好的抑制作用。

[0005]克霉唑口服有胃肠道反应、肝功能异常及粒细胞减少等副作用，故临床一般不采用。

含片可以局部给药，使药物由黏膜吸收，避免药物的肝脏首过效应，提高生物利用度，延长作用时间；此外与一般片剂相比，含片还具有吸收快、作用迅速、不良反应少、患者依从性好、必要时可移除等优点。

[0006]现有技术以已公开的市售品处方组成，基本为水溶性辅料葡萄糖和葡萄糖结合剂，口中溶化时间5-10min，要达到较好的抑菌效果需保持口中滞留时间10min以上，本发明人提供一种口中滞留时间长、口感佳、临床效果佳的克霉唑含片。

[0007]说明书
本发明提供了一种克霉唑含片及其制备方法，采用了一种缓释骨架材料-山嵛酸甘油酯作为粘合剂，且为水溶性填充剂，延长了药物在口腔病变部位的滞留时间，提高局部生物利用度，缩短治疗周期。

[0008]本发明采用的技术方案是制成一种克霉唑含片，由克霉唑和粘合剂山嵛酸甘油酯组成。

[0009]现有技术聚维酮K30具有很强的吸湿性，即使在很低的湿度下，引湿性也较大，对产品稳定性（有关物质和溶出速率）有影响；并且本品制备工艺为湿法制粒，聚维酮以溶液方式参与制粒使得本品在放置过程崩解时限显著延长，不利于药效的提高。

样品信息处方1处方2
粘合剂聚维酮K30山嵛酸甘油酯
0天崩解时限3-5min5-6min
加速6月崩解时限18-20min6-7min
0天杂质I/%0.020.01
加速6月杂质I/%0.100.02
[0010]山嵛酸甘油酯对氧稳定，耐高温，不易吸湿，且为脂溶性物质，对于在口腔黏膜的吸收有促进和协同作用，提高局部利用度。

以不同用量山嵛酸甘油酯内加制粒，评价对口中溶化时间和唾液药物浓度的影响，表明在3-10%范围内可满足口中溶化时间﹥10min的要求，且唾液药物浓度达到要求，更优选5-8%的范围。

详细评价结果见下表：
处方1处方2处方3处方4处方5处方6
山嵛酸甘油酯用量%23581012
口中溶化时间/min71115182540结合药物浓度曲线，评价结果如下表：
所述的克霉唑含片可加入药学上可接受的填充剂、崩解剂和润滑剂；
所述的填充剂选自葡萄糖、甘露醇和山梨醇，优选葡萄糖，用量为88%；
所述的崩解剂选自交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠，用量为0.5%-2%；
克霉唑0.5%-12%；黏合剂5%-8%；填充剂88%；润滑剂0.1%-2%；崩解剂0.5%-2%。

[0011]本发明所述黏合剂为山嵛酸甘油酯；其用量为5%-8%；
本发明所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
本发明所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种；
本发明含一种克霉唑含片及其制备方法，具体步骤如下：
①克霉唑粉碎过80目筛，葡萄糖粉碎过80目筛；
②处方量的原料与黏合剂山嵛酸甘油酯、填充剂和崩解剂等量递加混匀；
③一定量的润湿剂加入混匀好的物料，制软材，50℃±5℃温度条件下干燥，过20-24目筛整粒；
④加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

[0012]本发明口含片的效果主要体现在以下方面：（1）延长了药物在病变部位的滞留时间，使得制剂与黏膜充分接触，维持较高的药物唾液浓度；（2）给药局部化，提高局部生物利用度，减少全身毒副作用；（3）用药方便，去除容易，服药周期缩短。

具体实施方式
[0013]实施例1
克霉唑 0.5%
山嵛酸甘油酯8.5%
葡萄糖 88%
交联羧甲基纤维素钠 2%
硬脂酸镁 1%
制备工艺：克霉唑原料和葡萄糖粉碎过80目筛备用；称取处方量克霉唑、山嵛酸甘油酯、葡萄糖和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；加入适量的无水乙醇溶液，湿法制粒，50℃下干燥30min后，24目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

压片：DP30A单冲压片机压片，硬度为10-15kg。

[0014]实施例2
克霉唑6%
山嵛酸甘油酯3%
葡萄糖 88%
交联羧甲基纤维素钠 2%
硬脂酸镁 1%
制备工艺：克霉唑原料和葡萄糖粉碎过80目筛备用；称取处方量克霉唑、山嵛酸甘油酯、葡萄糖和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；加入适量的无水乙醇溶液，湿法制粒，50℃下干燥30min后，24目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

压片：DP30A单冲压片机压片，硬度为10-15kg。

[0015]实施例3
克霉唑 1%
山嵛酸甘油酯 8%
葡萄糖 88%
交联羧甲基纤维素钠 2%
硬脂酸镁 1%
制备工艺：克霉唑原料和葡萄糖粉碎过80目筛备用；称取处方量克霉唑、山嵛酸甘油酯、葡萄糖和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；加入适量的无水乙醇溶液，湿法制粒，50℃下干燥30min后，24目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

压片：DP30A单冲压片机压片，硬度为10-15kg。

[0016]实施例4
克霉唑 1%
山嵛酸甘油酯5%
葡萄糖 88%
交联羧甲基纤维素钠 2%
硬脂酸镁 1%
制备工艺：克霉唑原料和葡萄糖粉碎过80目筛备用；称取处方量克霉唑、山嵛酸甘油酯、葡萄糖和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；加入适量的无水乙醇溶液，湿法制粒，50℃下干燥30min后，24目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

压片：DP30A单冲压片机压片，硬度为10-15kg。

[0017]实施例5
克霉唑 1%
山嵛酸甘油酯 5%
葡萄糖 88%
交联羧甲基纤维素钠 0.5%
硬脂酸镁 1%
制备工艺：克霉唑原料和葡萄糖粉碎过80目筛备用；称取处方量克霉唑、山嵛酸甘油酯、葡萄糖和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；加入适量的无水乙醇溶液，湿法制粒，50℃下干燥30min后，24目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

压片：DP30A单冲压片机压片，硬度为10-15kg。

[0018]实施例6：
克霉唑 1%
山嵛酸甘油酯 8%
葡萄糖 88%
交联羧甲基纤维素钠 0.5%
硬脂酸镁 1%
制备工艺：克霉唑原料和葡萄糖粉碎过80目筛备用；称取处方量克霉唑、山嵛酸甘油酯、葡萄糖和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；加入适量的无水乙醇溶液，湿法制粒，50℃下干燥30min后，24目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

压片：DP30A单冲压片机压片，硬度为10-15kg。

[0019]根据以上试验结果发现，唾液中药物浓度达到平台时间为15min-20min，本发明提供的一种克霉唑含片及其制备方法能够显著延长口中滞留时间，提高唾液中药物浓度，提高局部生物利用度，从而缩短用药周期。